vaikka maksafibroosiin johtavaa tulehdusta on tutkittu yksityiskohtaisesti, muut prosessit kuin tunnetut kanoniset tulehdusreitit voivat myötävaikuttaa maksan fibrogeneesiin, kuten intrasinusoidinen tromboosi kongestiivisen hepatopatian patogeneesissä. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset ovat paljastaneet uusia solunvälisen viestinnän reittejä, jotka ovat kemokiinien käsitteen ulkopuolella, ja kasvutekijöitä, kuten soluperäiset solunulkoiset rakkulat, jotka voivat lisäksi yhdistää vamman tulehdukseen alkoholihepatiitissa.
maksan sinusoidien rooli kongestiivisen maksataudin patogeneesissä
krooninen maksan tukkoisuus, jota kutsutaan kongestiiviseksi maksataudiksi, johtaa maksafibroosiin ja esiintyy pääasiassa oikeanpuoleisen sydämen vajaatoiminnan yhteydessä . Muita mahdollisia syitä maksan laskimon ulosvirtaukseen ovat Budd-Chiarin oireyhtymä tai pitkäaikainen selviytyminen onnistuneen Fontan-leikkauksen jälkeen . Jälkimmäisessä alentunut sydänindeksi yhdessä kohonneen oikean eteisen paineen kanssa (jota kutsutaan keskuslaskimopaineeksi), joka johtuu oikean eteisen suorasta kiinnittymisestä keuhkovaltimoon, johtaa maksavaurioon ja fibroosiin . Huomattava, kolmasosa näistä potilaista osoittaa hepatomegalia ja epänormaali maksan toimintakokeet . 11,5 vuoden kuluttua yli neljäsosa on maksakirroosia . Suurin osa kroonisesta maksan tukkoisuudesta kärsivistä potilaista jää kuitenkin oireettomiksi ja heille kehittyy maksan vajaatoiminta taudinkulun loppupuolella . Laboratoriolöydökset ovat pääasiassa kolestaasin kohonneita parametreja . Vaikka kongestiivinen hepatopatia on tunnustettu jo vuosia ja on tasaisesti kasvanut johtuen korkea esiintyvyys krooninen sydämen vajaatoiminta ja parantaa selviytymistä potilailla, joilla on monimutkaisia synnynnäinen sydänvika leikkauksen jälkeen, vähän tiedetään sen patogeneesi. Hypoteeseja saatiin retrospektiivisistä ex vivo-ihmisen maksanäytteistä, joissa parenkymaalinen fibroosi jakaantui vaihtelevasti ja korreloi maksan ja porttilaskimoiden kuitumaisen häviämisen kanssa . Yleisesti hyväksytty parenkyymisukupuuton käsite piti kongestiivista fibroosia reaktiona hypoksiaan, paineeseen ja hepatosellulaariseen nekroosiin . Käsitettä laajensi viime vuosina intrahepaattinen laskimotukos. Tromboosin asteen arveltiin laukaisevan nekroosin asteen ja peräkkäisen fibrogeneesin . Erityisen kiinnostavaa on, että fibroosi kongestiivisessa maksasyövässä ei näyttänyt johtuvan tulehduksesta, sillä Fontan-toimenpiteen läpikäyneiltä potilailta otetuissa maksanäytteissä ei ole todettu tulehdusinfiltraatteja . Toistaiseksi näitä käsitteitä ei ole kokeellisesti testattu, koska riittävää eläinmallia ei ole olemassa. Todisteet tromboosin roolista maksan fibrogeneesissa ovat kuitenkin lisääntyneet viime vuosina. Vaikka hyytymistekijä V: n Leiden-mutaatioiden on osoitettu olevan riskitekijä HCV: n nopean fibroosin etenemisessä , pienimolekyylinen hepariini ja varfariini estivät Rotalla hiilitetrakloridin aiheuttaman maksan fibrogeneesin . Lisäksi tekijä V: n Leidenin polymorfismin vaikutus fibroosin etenemiseen on vahvistettu kokeellisesti .
Simonetto ym. nyt ovat kehittäneet hiiren malli, jossa ne kirurgisesti luotu maksan laskimoiden ulosvirtaus tukos osittain ligating suprahepatic vatsan huonompi vena cava (pIVCL) vähentämiseksi sen halkaisija 70 % . Histologiset muutokset, joihin liittyi sentrilobulaarinen nekroosi, verisuonten ekstravasaatio ja sinusoidinen laajentuma sekä α-SMA: n ja kollageenin immunosuppressio (sentrilobulaarinen ja perisinusoidinen jakautuminen), olivat yhdenmukaisia ihmisen maksan tukkoisuuden kanssa. Kongestiiviseen fibrogeneesiin ei myöskään liittynyt mitään tulehdusoireita, kun taas tulehdusta edistävien sytokiinien histologiassa ja ilmentymisessä havaittiin merkittävää tulehdusta hiiren kirroottisissa malleissa, joissa oli sappitiehyeen sidos. Tämän mallin, Simonetto et al. voisi osoittaa, että sekä fibriini että mekaaninen vaskulaarinen kanta stimuloivat fibronektiinifibriilin kokoonpanoa HSC: llä ja vahvistivat trombiinin roolin HSC: n aktivaatiossa. On huomattava, että 6 viikon oraalinen varfariinikuuri vähensi pernan ja maksan massaa, se vähensi myös intrahepaattista fibriiniä, α-SMA: ta (HSC: n aktivaation merkkiaineena) ja lopuksi fibroosia, mikä edelleen tuki intrahepaattisen tromboosin roolia fibrogeneesissä . Nämä löydökset laajentavat käsitystä maksan sinusoideista maksafibroosin alkuvaiheessa. Lisäksi tämän hiirimallin kehittäminen kongestiiviseen hepatopatiaan mahdollistaa kokeelliset tutkimukset, joissa keskitytään pääasiassa intrasinusoidisen tromboosin ja laajentuman rooliin sekä antikoagulanttiin perinteisillä ja uudemmilla oraalisilla antikoagulanteilla mahdollisena terapeuttisena vaihtoehtona maksan fibrogeneesissa.
Eksosomien signalointi SEC/HSC-ylikuulumisen uutena muotona
Eksosomit ja niiden rooli proteiinien fysiologisessa erityksessä, kuten transferriinireseptorien eliminoitumisessa retikulosyyttien avulla, on tunnistettu yli kaksi vuosikymmentä sitten . Viime vuosina eksosomit on kuitenkin yhä useammin tunnustettu uudeksi solujen välisen viestinnän tavaksi edistämällä proteiinien ja lipidien vaihtoa eksosomeja tuottavien solujen ja kohdesolujen välillä . Eksosomit ovat solunulkoisia kalvorakkuloita, jotka syntyvät multivesikulaarisissa kappaleissa (MVB) ja vapautuvat solunulkoiseen tilaan tai biologisiin nesteisiin fuusioimalla MVB plasmakalvoon . Niille on ominaista seuraavat kriteerit: halkaisija 40-100 nm, tiheys 1,13 – 1,19 g/mL, kuppi-tai deflatoitu jalkapallon muotoinen morfologia ja sedimentti 100 000 ×g . Ne sisältävät tavallisia merkkiproteiineja, kuten tetraspaniineja (esim .CD 9, CD 10 tai CD 26), endosomiin liittyviä proteiineja (Alix, Apt 101), sytoplasmaan liittyviä lämpösokkiproteiineja ja-mikä tärkeintä solun ja solun vuorovaikutuksen kannalta—solutyyppispesifisiä proteiineja ja nukleiinihappoja. Yli 40 000 proteiinia, 7500 RNA: ta ja 1100 lipidimolekyyliä on tunnistettu yli 286 eksosomaalisesta tutkimuksesta . Eksosomi-signalointia näyttää edistävän vuorovaikutus kohdesolujen tuntemattomien reseptorien kautta, jotka indusoivat alavirtaan signalointia, tai eksosomikalvon suora fuusio kohdesolukalvon kanssa, joka toimittaa niiden sisällön soluun . Eri elinten ja kudosten eri solut on tunnistettu eksosomeja tuottaviksi tai kohdesoluiksi . Maksassa, ne ovat maksan epiteeli (hepatosyytit, kolangiosyytit), luonnollinen tappaja T-solut, HSC, ja SEC . On kiinnostavaa, että maksasolujen on osoitettu olevan kohteita jopa eksosomeille, jotka ovat peräisin muista elimistä, kuten suolesta . Nykyinen tieto eksosomien roolista maksasairauksissa on keskusteltu aiemmin Masyuk et al. , joka tarkasteli EKSOSOMIEN osuutta HCC: hen, HCV: hen ja maksatulehdukseen sekä niiden mahdollista roolia virtsan tai veren varhaisina diagnostisina ja ennustavina markkereina. Tässä korostamme eksosomin signaloinnin roolia HSC-SEC: n ylikuulemisessa. Siili-ligandien tiedetään aktivoivan endoteelisoluissa alavirtaan eksosomien kautta embryogeneesin aikana . Tuoreessa tutkimuksessa Witek et al. osoitti, että nämä siili ligandit ovat tärkeä rooli HSC-SEC ylikuulumisen ja angiogeneesi kautta eksosome-rikastettu mikropartikkelit. PDGF-hoidetut HSC-ja kolangiosyytit vapauttavat eksosomeja, joissa on siili-ligandeja, jotka aiheuttavat siilistä riippuvia muutoksia SEC: ssä useiden geenien säätelyn johtaessa angiogeeniseen fenotyyppiin. On huomattava, että sappitiehyeen kiinnittyminen hiirillä lisäsi tällaisten eksosomien vapautumista, mikä tukee lisätodisteita solunulkoisten rakkuloiden keskeisestä roolista maksan fibrogeneesissa . Vaikka HSC kommunikoi SEC: n kanssa eksosomien kautta, sama näyttää olevan totta toisinpäin. Wang ym. julkaistu tutkimus osoittaa, että SEC-johdetut eksosomit, jotka sisältävät SK1 säätelevät HSC-signalointia ja muuttoliikettä fibronektiini-integriiniriippuvaisen eksosomin kiinnittymisen ja dynamiini-2-riippuvaisen eksosomin sisäistämisen kautta. Tarkemmin SK1: n on osoitettu olevan FGF-2: n aktivoima SEC: stä johdettu eksosomiproteiini, jonka on tiedetty olevan tärkeä eksosomien vapautumisessa maksafibroosissa. Eksosomien yliekspressiivinen SK1 sisälsi enemmän S1P: tä, HSC: n kemotaktista tekijää, ja johti HSC-migraatioon AKT-aktivaation kautta kohdesolussa. Adheesion ja endosytoosin on osoitettu välittävän fibronektiini (eksosomeissa) –integriini (HSC: ssä)-interaktion ja dynamiini-2: n välityksellä . Siten, Wang et al. sen lisäksi, että he korostivat eksosomien mahdollista roolia HSC-SEC: n ylikuulumisessa ja maksan fibrogeneesissa, he lisäsivät myös tärkeää tietoa siitä, miten nämä rakkulat voivat olla vuorovaikutuksessa kohdesolujensa kanssa. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että eksosomeja, joita on tutkittu vuosia, pidetään uutena SEC-HSC: n ylikuulumisen keinona maksafibroosin patofysiologiassa, ja siksi ne esittävät mahdollisia tavoitteita tuleville hoidoille (Fig. 2).
Extracellular vesicle signaling. Different ways of EV signaling have been identified. Exosomes originate from multivesicular bodies and are released at the plasma membrane. Mikrovesipuikot ovat suurempia ja ne irtoavat suoraan plasmakalvosta
alkoholihepatiitin tulehdusvammasta
alkoholihepatiitti (AH), koska vakava alkoholimaksatauti (ALD), johon liittyy korkea kuolleisuus maksan tai munuaisten vajaatoiminnasta, bakteeri-infektiosta tai portaalihypertensiosta voi esiintyä missä tahansa ALD: n vaiheessa . Vaikka ALD ja AH vaikuttavat merkittävästi maksaan liittyvään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, patomekanismeja on edelleen vaikea löytää . Kuitenkin useita käsitteitä etanolin aiheuttama maksavaurio olemassa: etanolilla on suora vaikutus maksasoluihin, mikä johtaa apoptoosiin asetaldehydin (ADH: n kautta) ja ROS: n kertymisen kautta (lisääntyvän CYP2E1-metabolian kautta), mutta se voi vaikuttaa myös epäsuorien mekanismien kautta. Liiallinen alkoholinkäyttö häiritsee suoliston epiteeliestettä ja johtaa suolistoflooran muuttumiseen. Lisääntynyt suolen läpäisevyys ja dysbiosis johtavat siihen, että LPS sitoutuu TLR-4-reseptoreihin maksasoluissa (kuten HSC, SEC ja hepatosyytit), mikä aiheuttaa maksavaurioita ja-tulehduksia edellä kuvatulla tavalla . Vaikka neutrofiilien infiltraatio on vallitseva histologinen piirre AH: ssa ja johtuu hepatosyyttien degeneraatiosta, on lisääntyvää näyttöä maksassa asuvien makrofagien Kupffer-solujen roolista, jotka aktivoituvat AH: ssa sekä hepatosyyttivaurion että LPS-signalointireitin kautta . Kupfferin solujen tulehdusreaktio vastaa vamman ja fibroosin laajuutta . Tässä tarkastelemme kahta uutta patomekanismia, jotka liittyvät SOLUJENVÄLISEEN viestintään, joka johtaa AH: hin: mikrovesicles ja high-mortality-group box 1 (HMGB1). Siinä missä eksosomit ovat peräisin MVB: stä ja vapautuvat plasmakalvossa eksosomi-ja MVB-kalvojen fuusioituessa, mikrovesikkelit (MV) irtoavat suoraan plasmakalvosta . Ne ovat kooltaan 0,1-1 µm, sisältävät soluyhdisteitä, kuten lipidejä, proteiineja, RNA: ta ja mikrornaa, ja toimivat vektorina MV: tä tuottavien solujen ja niiden kohdesolujen välillä . MV tunnustetaan yhä useammin solujen välisen viestinnän välineeksi. Lisäksi lukuisat tutkimukset ovat paljastaneet niiden roolin maksasairauksissa, joissa MV-tasot ovat kasvaneet, MV-muodostuminen on vähentynyt ja MV-puhdistuma vähentynyt . Vaikka MV näyttävät edistävän kasvainsolujen välistä viestintää ja kasvainsolujen ja niiden ympäristön välistä viestintää, niillä näyttää olevan kaksi tehtävää fibroosissa: toisella puolella ne edistävät fibrinolyysiä parantamalla MMP: n ilmentymistä, toisella puolella ne edistävät fibroosia lisääntyneellä angiogeneesillä . Hyvin tuoreessa tutkimuksessa MV on nyt todettu tärkeäksi patomekanismiksi varhaisissa etanolin aiheuttamissa vaurioissa ja uudenlaiseksi ylikuulumisen muodoksi maksasolujen ja maksassa asuvien makrofagien välillä. Verma ym. saattaa osoittaa, että etanoli johtaa MV: n vapautumiseen maksasoluista apoptoottista proteiinia kaspaasi 3: a aktivoimalla. Näiden MV: iden on lisäksi osoitettu stimuloivan TNF—perheeseen kuuluvan CD40—ligandin makrofagiaktivaatiota ja aiheuttavan maksatulehdukseen johtavia tulehdussytokiineja .
steriiliin tulehdukseen johtavan TLR-4-signaloinnin aktivoitumista edistävät endogeeniset solutuotteet, kuten niin kutsutut vaaraan liittyvät molekyylikuviot (damps) . HGMB1 on vahingoittuneiden solujen tumasta vapautuva proteiini, joka toimii TLR-4: n aktivaattorina (LPS tai DAMPs), jolla on rooli iskeemisessä maksavauriossa ja virushepatiitissa . Tuoreessa tutkimuksessa Seo et al. pystyi osoittamaan, että hmgb1 translokoituu etanolin vahingoittamien maksasolujen ytimestä, mikä johtaa suurempiin solunsisäisiin pitoisuuksiin ja johtaa lopulta HSC: n ja SEC: n migraation lisääntymiseen . Siten ne yhdistävät suoraan etanolin aiheuttaman maksavaurion ensimmäisen osuman kahteen avainpelaajaan maksan fibrogeneesin alkuvaiheissa. On huomattava, että HMGB1-vasta-aine ja siRNA voivat estää sekä HSC: n että SEC: n rekrytoinnin edistämällä uusia ideoita tulevia hoitoja varten.