matemaattinen malli alverhag y Martin on epälineaarinen dynaaminen järjestelmä, joka koostuu neljästä ryhmitetystä alajärjestelmästä9. Osajärjestelmät ovat ihmisruumiin lokeroesityksiä, joissa jokainen osasto edustaa elintä tai kudosta, jossa tapahtuu tärkeä massanvaihtoprosessi. Osastot ovat yhteydessä toisiinsa verenkierron kautta. Tämän jälkeen kukin osajärjestelmä määrittää osastojen massataseen avulla yhden liuenneen aineen (glukoosin, insuliinin, glukagonin tai inkretiinien) pitoisuuden. Yksityiskohtainen selvitys järjestelmästä ja sen nimikkeistöstä löytyy lisätiedoista.
systeemi on 28 Oden joukko, joka koostuu epälineaarisista jatkuvista funktioista. Tästä seuraa, että systeemin ratkaisu (x(t)) on olemassa toimialueella \(\mathbb {d}\), kunhan alkuolosuhteet ovat \(\mathbb {d}\). Metodologisena lähestymistapana tässä työssä systeemin ratkaisu esitetään tila-avaruusteoriasta vektorina:
missä \(x(t)=(x_1(t), x_2(t), \ldots, x_{28}(T))\in \mathbb {d}\osajoukko \mathbb {R}^{28}\) on semidefined positiivinen , mikä tarkoittaa, että se kuuluu joukkoon \(\mathbb {R}^{28}_{+}\). Käyttäen Valtion määritelmä Eq. (1), systeemi määritellään seuraavasti:
jossa vektorikenttä \(F(x(t);\pi , \eta ): \rightarrow \mathbb {R}^{28}\) määrittää x(t): n aikakehityksen alkutilanteessa (\(x_{0}\)) alkutilanteessa (\(T_{0})\), ja \(\Pi \in \pi \osajoukko \mathbb {R}^{46}\) sisältää parametrit funktioissa, jotka edustavat hemodynaamisia prosesseja, kun taas \(\ETA \in \)H\(\osajoukko \mathbb {R}^{67}\) sisältää parametrit funktioissa, jotka edustavat systeemin metabolianopeuksia. Järjestelmän parametriarvot Eq: ssa. (2) Löytyy lisätiedoista.
mallin simulointi ja alustus
matemaattinen malli ekv. (2) simuloi onnistuneesti terveen ihmiskehon verensokeridynamiikkaa laskimonsisäisen glukoosi-infuusion ja oraalisen glukoosi-intake9: n jälkeen. Edellä mainitussa järjestelmässä katsotaan olevan syöttö, joka sisältää: (i) jatkuva glukoosi-infuusionopeus laskimoon (\(r_{IVG}\)), joka tuodaan järjestelmään insuliininopeutena mg\(\cdot\) (dL\(\cdot\) min)\(^{-1}\), ja (ii) oraalinen glukoosin saanti (\(OGC_{0}\)), joka tuodaan järjestelmään milligrammoina ja liitetään mahalaukun tyhjennysprosessiin (KS.lisätiedot). Systeemin (y) ulostulona pidetään \(x_6=g_{PV}\) ja \(x_{14}=I_{PV}\), joiden merkitys koskee glukoosin ja insuliinin verisuonten pitoisuutta perifeerisissä kudoksissa. Y: n aikakehitystä käytetään verrattaessa mallisimulaatiota kliinisiin tietoihin, joissa glukoosi-ja insuliinipitoisuudet otetaan potilaan kyynärvarren verinäytteestä testin aikana. Kaikki simulaatiot, malli Eq. (2) ratkaistiin numeerisesti käyttämällä muuttuvaa askelta matlab18: n funktiossa ode45 (Dormand-Prince). Simulointiaika määriteltiin kliinisen tutkimuksen pituudeksi.
mallin alustuksessa basaalitila \(x^B\) ja \(x_0\) laskettiin potilaiden paastotilan liuotuspitoisuuksista. Tila \(x^b\) määritetään useiden päivien aikana kerättyjen verinäytteiden glukoosin paastopitoisuuden ja insuliinipitoisuuden keskiarvona, tämä on \(x_6^B\) ja \(x_{14}^b\). Tila \(x_0\) määritetään verinäytteen glukoosin ja insuliinin paastopitoisuutena kliinisen testin nollahetkellä; tämä on \(x_6(0)\) ja \(x_{14}(0)\). Matemaattisesti paastotilalla on fysiologinen vastaavuus systeemin vakaan tilan (\(x^*\)) kanssa ekv. (2), Tämä on:
sitten, koska interstitiaali -, valtimo-ja laskimokonsentraatiot ovat samat vakaassa tilassa, \(x^B\) ja \(x_0\) ääreisverisuonitiedot lasketaan valtimo-tai laskimotiedoista. Loput 26 komponenttia \(x^B\) ja \(x_0\) saadaan Eq: n ratkaisusta. (3).
mallin Metabolianopeudet
lisätiedoissa kuvattuihin alajärjestelmiin liittyvät glukoosin, insuliinin, glukagonin ja inkretiinien metabolianopeuksia edustavat toiminnot. Nämä metabolianopeudet mallinnetaan matemaattisesti lokeroihin kertyvän massan vakioina tai lineaarisina funktioina; tai metabolisen perusnopeuden multiplikatiivisina funktioina. Erityisesti glukoosin ja glukagonin osajärjestelmien metabolianopeudet ovat multiplikatiivisia funktioita, joilla on seuraava yleinen muoto:
missä \(r^b\) edustaa metabolisen nopeuden perusarvoa r, ja jokainen M on glukoosin (\(M^G\)), insuliinin (\(m^i\)) ja glukagonin (\(\(m^i\)) normalisoidun pitoisuuden eristetty vaikutus m^{\Gamma}\)) normalisoidun metabolisen nopeuden (\(r^n=r / R ^ B\)). Yllä oleva tarkoittaa, että \(M^G=M^I=m^\Gamma =1\) kun glukoosi, insuliini ja glukagoni ovat basaalisia, siis \(r=r^B\). Edustaa biologisten tietojen korrelaatioiden tyypillisiä sigmoidisia ei-lineaarisuuksia, lukuun ottamatta yksittäisiä vaikutuksia, jotka ovat järjestelmän tiloja Eq: ssa. (2) (eli \(M_{HGP}^i\) ja \(M_{HGU}^i\)), kaikki eristetyt vaikutukset ovat hyperbolisia tangenttifunktioita jonkin tilan normalisoidun komponentin, tämä on:
jossa \(x^n_i=x_i/x_i^B\) \(I\in {\{1, 2, \ldots 28\}}\) ja \(\ETA _{j_1}, \eta _{j_2}, \ldots, \ETA _{j_4} \in H\) \(j_1, j_2 \ldots j_4 \in \mathbb {N} \le 67\) ovat dimensiottomia parametreja. Lisätiedoissa on luettelo \(\eta \) parametrien nimellisarvoista. Käyttämällä näitä arvoja, järjestelmä Eq. (2) simuloi veren glukoosidynamiikkaa laskimoon annetun glukoosi-infuusion tai suun kautta annetun glukoosin saannin jälkeen terveessä ihmiselimistössä9. T2DM: n veren glukoosidynamiikan matemaattista mallintamista varten T2DM: n patofysiologiaa on jäljiteltävä muuttamalla tyypillisestä hyperglykemiasta vastuussa olevia metabolisia nopeuksia edustavien toimintojen parametrejä. Edellä on kuvattu ”käyrän sovitus”.
käyrän sovittaminen
vuosikymmenien ajan eri tutkimuksissa on havaittu T2DM: n etenemiseen liittyviä metabolisia ongelmia terveillä ihmisillä19, 20. On todettu, että nämä ongelmat liittyvät rasvojen aineenvaihduntaan ja hiilihydraatti19,20. Jälkimmäisen aineenvaihduntaa tässä työssä tutkitaan.
pääasiassa T2DM: n patofysiologialle on ominaista 19: (i) insuliiniresistenssi, joka määritellään insuliinin heikentyneenä vaikutuksena glukoosin ottoon perifeerisissä kudoksissa, (ii) nopeuttuneesta glukoneogeneesistä johtuvana liiallisena maksan glukoosintuotantona ja (III) \(\beta\)- solujen toimintahäiriönä, jota edustaa heikentynyt haiman insuliinin vapautuminen. Sitten Järjestelmän matemaattiset funktiot ekv. (2) edellä mainittujen metabolianopeuksien mallintaminen on: insuliinin vaikutus perifeeriseen glukoosinottoon(so. \(M_{PGU}^i\)), glukoosin, insuliinin ja glukagonin vaikutus maksan glukoosintuotantoon (so., \(M_{HGP}^{G}\), \(M_{HGP}^{I_{\infty}}\) ja \(M_{HGP}^{\Gamma _0}\)), ja haiman insuliinin vapautuminen (ts. \(r_{PIR}\)). Koska edellä mainittujen metabolianopeuksien parametrien pieni vaihtelu johtaa mallin liuotuspitoisuuksien vaihteluun, seuraavissa jaksoissa käytetään Khalilin herkkyysanalyysin terminologiaa 21. Siksi edellä mainittuja metabolisia nopeuksia kutsutaan herkiksi metabolisiksi nopeuksiksi.
seuraavassa taulukossa herkät metabolianopeudet valittiin vastaamaan T2DM-potilaiden kliinistä tietoa. Nimenomaisesti \(r_{PIR}\): n sovittamista tukevat useat kliiniset testit,joissa haiman insuliinin vapautumisen ensimmäisen vaiheen väheneminen T2DM: ää sairastavilla potilailla ilmenee 22,23, 24. Edellä esitetty on yhdenmukainen varhaisen ehdotuksen kanssa, jonka mukaan labiiliosastosta vapautuvan insuliinin osittaista heikentymistä tulisi vähentää insuliinin vapautumisen ensimmäisessä vaiheessa T2DM-potilailla25. Edellä esitetyn vuoksi funktioita, jotka edustavat insuliinin vapautumisen ensimmäistä vaihetta (X ja \(p_\infty \)), ja vapautuvan labiilin insuliinin määrän aikavaihtelua, tutkittiin herkkyysanalyysillä kuten khalil21: ssä, jotta voitiin valita parametrit, jotka osoittavat merkittävän vaikutuksen liuoksen herkkyyteen \(x(T;\eta, \pi _0)\). Valitut parametrit määritettiin T2DM-potilaiden kliinisistä tiedoista. Muut parametrit pysyivät muuttumattomina.
staattinen ja dynaaminen sovitustapa
parametrin sovitusongelman ratkaisemiseksi tarvitaan kaksi asiaa:
-
joukko kliinisiä tietoja T2DM-potilaista.
-
matemaattinen menetelmä tällaisten tietojen sovittamiseksi herkkää metabolianopeutta kuvaavaan funktioon.
yksittäisten vaikutusten sovittamiseen käytetyt kliiniset tiedot saatiin valikoiduista kliinisistä testeistä T2DM-potilailla. Kunkin valitun artikkelin ehdot ovat yhdenmukaiset niiden kanssa, joita alun perin pidettiin matemaattisessa mallinnuksessa Ref: ssä.10. Nämä ehdot on koottu taulukkoon 1. Valituissa artikkeleissa kliiniset tiedot otettiin joukosta \(n_p\) henkilö, jolla ei ole muuta merkittävää sairaushistoriaa kuin T2DM. Käyrien sovittamiseksi käytimme kuitenkin \ (n_p\) – koehenkilöiden kudosvasteen/elimen raportoitua keskiarvoa. Alun perin, matemaattisesti mallintaakseen metabolisen nopeuden \(r_{PIR}\), Grodsky sai tiedot asteittaisesta glukoosiaskelvasteesta eristetyllä perfusoidulla haimalla rats25: ssä. Koska näitä tietoja on mahdotonta saada ihmisiltä, tämän metabolisen nopeuden valitut parametrit tunnistettiin käyttämällä kliinistä tietoa järjestelmän panos-tuotos-lähestymistavasta, Eq: ssa. (2). Tiedot on otettu OGTT defronzo et al.26, jossa plasman glukoosi-ja insuliinivaste suun kautta otettuun annokseen mitattiin yhdeksällä T2DM-koehenkilöllä sen jälkeen, kun oli nautittu 1 g painokiloa kohti suun kautta otettua glukoosia.
matemaattinen menetelmä, jolla funktiot sovitetaan kliinisiin tietoihin, on pienin neliö (LSM). Yleensä LSM: n mukaan seuraava relaatio täyttyy27:
missä z ja \(\bar{y}\) ovat vektoreita, jotka sisältävät n havaintoja, ja \(\theta \in \mathbb {R}^{p \times 1}\) on herkän metabolisen nopeuden tuntemattomien parametrien vektori. Estimoidaksesi \(\theta \) g: n n-arvot lasketaan kaikille z: lle. Tällöin \(\hat {\theta}\) on parametria \(\theta\) vastaavan vektorin estimointi, joka minimoi objektiivisen funktion \(Q(\theta)\) neliöiden jäännössumman joidenkin toteutettavissa olevien parametrien vektorin \(\theta \ge 0 \osajoukko \Theta\) yli. Herkkien metabolianopeuksien yksittäiset vaikutukset yhdistettiin kliinisiin tietoihin staattisella LSM-menetelmällä. Tämän jälkeen käytettiin dynaamista LMS-lähestymistapaa \(r_{PIR}\) – funktion parametrien tunnistamiseen. Seuraavassa kuvataan molempia lähestymistapoja.
staattisessa lähestymistavassa Eq: n tuntemattomat parametrit. (5) ryhmitellään \(\theta =^t\). Vektori \(\hat{\theta }\) estimoidaan iteratiivisella prosessilla käyttäen seuraavaa objektiivista funktiota:
missä \(y_k\) kliiniset tiedot normalisoidun metabolisen nopeuden keskiarvosta T2DM-potilailla noudattavat sen perusarvoa ref.9, ja \(z_k\) on kyynärvarresta otetun normalisoidun liukenemakonsentraation keskiarvon kliiniset tiedot. Minimointi tavoite funktio Eq. (7) oli numeerisesti ratkaistu funktio LSQCURVEFIT optimointi toolbox MATLAB18. Iteratiivinen algoritmi, jota käytetään \(\hat{\theta }\) löytämiseen, oli li28: ssa ehdotettu ”trust-region reflective”. Asennuksen jälkeen (\(z_k\),\(y_k\)) verrataan graafisesti asennettuihin eristettyihin efektifunktioihin. Tämän jälkeen muuttujien \(\theta \) arvot korvattiin \(\hat{\theta}\) arvoilla.
dynaamisessa lähestymistavassa \(r_{Pir}\) valitut parametrit ryhmiteltiin \(\theta = ^t\) \(l_1, l_2, \ldots l_6 \in \mathbb {N} \le 67\). Vektori \(\hat {\theta}\) estimoitiin iteratiivisella prosessilla käyttäen seuraavaa objektiivista funktiota:
missä \(y_{1k}\) ja \(Y_{2K}\) ovat kliiniset tiedot, jotka on saatu glukoosi-ja insuliinipitoisuuksien keskiarvosta \(z_k\), painot \(w_1\) ja \(w_2\) ovat perusglukoosipitoisuuksien keskiarvo ja insuliinipitoisuudet \ (w_2\) ovat vastaavasti perusglukoosipitoisuuksien keskiarvo ja insuliinipitoisuudet \ (w_2\).; ja \(f_1=x_6(z_k,\theta)\), \(f_2=x_{14} (z_k,\theta )\) saatiin mallisimulaatiosta. Edellä mainitut kliiniset tiedot on otettu tutkimuksista DeFronzo ym.26. LSM ongelma Eq. (8) ratkaistiin numeerisesti käyttäen funktiota fmincon, optimointi toolbox MATLAB18 kanssa iteratiivinen algoritmi ”interior-point”. \(R_{PIR}\) – parametrien tunnistamisen jälkeen \(\theta\) – arvot (staattisesta ja dynaamisesta lähestymistavasta) korvattiin \(\hat{\theta}\) – arvolla T2DM: n patofysiologian jäljittelemiseksi. Tuloksena olevaa mallia kutsutaan jäljempänä T2DM-malliksi.
T2DM-mallin Vertailu kliinisiin tietoihin
T2DM-mallia simuloitiin numeerisesti vertailua varten kliiniseen T2DM-testiin, jossa veren glukoosidynamiikkaa havaitaan erilaisten ärsykkeiden jälkeen. Koska glukoosin kulkeutumisella elimistöön on olennainen merkitys glukoosin kokonaishomeostasis26, T2DM-mallia simuloitiin seuraavaa testiä varten: (i) ohjelmoitu asteittainen glukoosi-infuusiokoe (pgigi) laskimonsisäisten infuusioiden nopean vasteen varmistamiseksi ja (ii) OGTT, jossa otetaan huomioon 50 g glukoosia (50 g-OGTT) ja 75 g glukoosia (75 g-OGTT) mahan tyhjenemisprosessista johtuvien verensokerimuutosten ja inkretiinin vaikutusten huomioon ottamiseksi.
kliiniset tiedot, joita käytettiin dmt2-mallin vertaamiseen PGIGI-testiin, saatiin carperntier et al-yritykseltä.29. Tässä testissä glukoosia annettiin suonensisäisesti yhteensä 7 potilaalle, joilla oli DMT2(eli \(n_p = 7\)). Matemaattisesti tämä tarkoittaa, että glukoosi toimitettiin \(r_ {IVG}\), kun taas \(OGC_0 = 0\). Testin kesto oli 270 min jakautuen seuraavasti: perusnäytteenottojakson katsottiin olevan \(r_{IVG}=0\) 0-30 min, tämän jälkeen laskimonsisäisen glukoosiinfuusion vaiheet otettiin käyttöön \(r_{IVG}=1, 2, 3, 4, 6\), ja 8 mg (dL min)\(^{-1}\) 40 minuutin ajan kukin. Mallisimulaation ehdot olivat \(g_{PV}^B=G_{pv}(0)=157.5\) mg dL\(^{-1}\) ja \(I_ {PV}^B=I_{PV}(0) = 13.02\) mu \(\hbox {L}^{-1}\).
kliiniset tiedot, joita käytettiin dmt2-mallin ja OGTT: n vertailuun, saatiin Firth et al-yritykseltä.30, ja Mari ym.31. Näissä testeissä 50 g glukoosia suun kautta nautittiin yhteensä 13: lla ja 75 g 46: lla dmt2: ta sairastavalla koehenkilöllä (so. \(n_p=13\) tai \(n_p=46\)). Matemaattisesti tämä tarkoittaa sitä, että glukoosi syötetään \(OGC_0\), kun taas \(r_{IVG}=0\). OGTT: lle simulaation kesto oli 180 min. Mallisimulaation ehdot olivat \(OGC_0=\)50 000 mg, \(G_{pv}^B=G_{pv}(0)=185\) mg dL\(^{-1}\) ja \(I_{pv}^B=I_{PV}(0)=14\) mU l\(^{-1}\), 50 g-OGTT: lle. Lisäksi mallisimulaation ehdot olivat \(OGC_0=\)75 000 mg, \(G_{pv}^B=G_{pv}(0)=176\) mg dL\(^{-1}\) ja \(I_{pv}^B=I_{PV}(0)=11.2\) mU l \(^{-1}\), 75 g-OGTT: lle.
ero kliinisten tietojen ja mallisimulaation välillä kvantifioitiin seuraavalla tilastollisella lausekkeella:
missä \(s_e=\sum _{s=1}^n(x_6(t_s)-g(T_s))^2\), ja G on T2DM-potilailta tuolloin otettu glukoosipitoisuus \(t_s\). Kaikki kliiniset testit olivat erilaisia kuin parametrien sovittamisessa käytetyt.