LETTER to the EDITOR
necrolytic migration erythema associated with glucagonoma: a report of 2 cases
Renata Câmara Teixeira; Marcello Menta Simonsen Nico; Anelise Casillo Ghideti
Department of Dermatology, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – São Paulo / SP, Brasilia. [email protected]
INTRODUCTION
Glucagonoma-oireyhtymä on harvinainen sairaus, joka yleensä liittyy taustalla olevaan neuroendokriiniseen kasvaimeen. Necrolytic Migratory Erythema (NME) on yhdistetty suoliston imeytymishäiriöihin, maksakirroosiin, krooniseen haimatulehdukseen, tulehdukselliseen suolistosairauteen ja ei-haiman maligniteetteihin, mutta siihen ei aina välttämättä liity glukagonoomaa. Tässä 1979, Mallinson ja työtovereiden keksi termi glucagonoma syndrome kuvaamaan alfa-solujen haimakasvaimia liittyy ominaisuus erosiive ihon purkaus, kutsutaan Necrolytic Migratory Erythema Wilkinson. NME: lle on ominaista epäsäännöllinen rengasmainen purkaus, jossa on kiemurtelevia eteneviä rajoja, eroosiota ja karstoittumista, mikä johtaa tulikuumaan ulkonäköön. Purkaus on luonteeltaan syklinen ja samanaikaisia vaurioita eri tasoilla paranemista.
tässä raportoidaan kahdesta NME-potilaasta, joilla on hyperglukagonemia ja neuroendokriininen kasvain.
tapaus 1
tässä tapauksessa oli kyse 66-vuotiaasta Brasilialaismiehestä, jolla oli kahdeksan vuoden historia toistuvista iholeesioista.
vatsaleikkaus tehtiin paksusuolisyövän takia kahdeksan vuotta ennen ihotautioireilua. Hän mainitsi myös merkittävän alkoholihistorian. Lääkärintarkastus paljasti punoittavia, erosiivisia hilseilyjä ja karstaisia laikkuja sukuelinten ja nivusten alueella (Kuva 1). Hän esitti myös samanlaisia vaurioita perioral ja periocular alueilla liittyvät kulmikas cheilitis ja depapilated, kirkkaan punainen kieli (kuva 2). Potilas kiisti suolisto-oireet ja laihtumisen.
laboratoriokokeissa todettiin normosyyttistä normokromaattista anemiaa ja hieman kohonneita amylaasi-ja lipaasiarvoja. Potilaan seerumin sinkin, foolihapon, B12-vitamiinin, albumiinin, globuliinien, alaniinin ja aspartaattitranferaasin pitoisuudet olivat normaalit. Hepatiitti B-ja C-sekä HIV-serologiat olivat negatiiviset. Veren glukoosipitoisuuden todettiin kohonneen (125 mg/ml). Potilaan glukagonin pitoisuus plasmassa oli yli 1 280 pg/ml (normaali vaihteluväli: <60 pg / ml).
vatsan tietokonetomografia (CT) skannaus paljasti hypervaskularisoitunut kasvain, joka oli 6,1 x 3,8 cm kehossa ja häntäosan haima, ja puuttuminen maksan etäpesäke. Tämän jälkeen potilaalle tehtiin pankreatektomia, ja ihovauriot hävisivät viikon kuluttua leikkauksesta.
tapaus 2
62-vuotias Brasilialaismies ohjattiin Ihotautiosastollemme valittamaan kahden vuoden rapistunutta ihoa. Purkauksessa oli syklinen kuvio, jossa oli ratkaisujaksoja.
kuusi kuukautta aiemmin tehdyssä laihdutustutkimuksessa tehtiin CT-kuvaus ja todettiin haimakasvain, jossa oli maksan etäpesäkkeitä. Kasvaimen kirurginen poisto ei ollut mahdollista. Potilaalla oli syvä laskimotukos, joka liittyi keuhkoveritulppaan kaksi kuukautta ennen kuin hänet tuotiin osastollemme aiemmin, ja hän käytti marevania.
lääkärintarkastuksessa todettiin punoittavia hilseileviä plakkeja ja karstaisia plakkeja, joista huokui leesioiden reunoilla nivus-ja genitaalialueita (kuva 3) sekä periorbitaalista aluetta (Kuva 4). Hän esitti myös jännittyneitä rakkuloita, joilla on märkivä sisältö ja pellagroidisia eksemaattisia plakkeja jalkojen ja jalkojen etupinnalla, jotka liittyvät purppuraan ja turvotukseen (kuva 5). Myös kulmikas huulitulehdus ja depapiloitu punainen kieli olivat läsnä. Ihomuutosten lisäksi potilas valitti laihtumista ja vetistä ripulia.
laboratoriotesteissä todettiin normosyyttinen normokromaattinen anemia, hypoalbuminemia ja kohonneet amylaasi -, lipaasi -, emäksisyyspitoisuudet fosfataasi, gammaglutamyylitransferaasi, alaniini ja aspartaattitransferaasi. Glukoosi – ja sinkkipitoisuudet plasmassa olivat normaalit. Potilaan glukagonin paastoarvo plasmassa oli 1 280 pg/ml (normaali vaihteluväli): <60 pg/ml), ja aminohappopitoisuudet laskivat.
maksaleesiosta tehtiin ultraäänellä ohjattu neulabiopsia, ja histopatologisessa tutkimuksessa ja immunohistokemiassa todettiin neuroendokriininen kasvain.
purppuraisen iholeesion Histopatologisessa tutkimuksessa havaittiin ekstravasoituneita punasoluja pinnallisessa verinahassa ja hyaliinitrombuksia syvän verinahan verisuonilumenissa. Löydökset johtuivat potilaan ottamasta lääkityksestä.
palliatiivista hoitoa alfainterferonilla ja oktreotidilaarilla ehdotettiin, mutta potilaalla todettiin punoittava ihottuma, jonka katsottiin johtuvan alfainterferonista. Tämän vuoksi rikottu lääke määrättiin väliaikaiseen ajokieltoon. Oktreotidilaarista annoksella 20 mg / kk jatkettiin iholeesioiden täydellistä häviämistä. Potilas kotiutettiin ja hänelle määrättiin ambulatorista kemoterapiaa.
keskustelu
Glukagonooma syntyy Langerhansin haimasaarekkeiden alfasoluista ja voi esiintyä joko hyvänlaatuisena, paikallisena alfasoluadenoomana tai hitaasti kasvavana metastasoivana pahanlaatuisena kasvaimena. Glucagonoma liittyy silmiinpistäviä systeemisiä kliinisiä ilmenemismuotoja, kutsutaan ” Glucagonoma oireyhtymä.”Oireyhtymän systeemisiä ilmenemismuotoja on lukuisia, ja niihin kuuluvat diabetes mellitus, anemia, laskimotukos, ihottuma (NME), laihtuminen, kielitulehdus, huulitulehdus, ripuli, steatorrhea ja psyykkiset häiriöt.
NME: n ihomuutosten syy on epäselvä. Glukagonin ei sinänsä ole todettu olevan suora aiheuttaja, koska on potilaita, joilla esiintyy NME: tä ilman neuroendokriinisiä kasvaimia tai hyperglukagonemiaa. Kuitenkin glukagonipitoisuuden normalisointi leikkauksella tai somatostatiinianalogeilla johtaa lähes poikkeuksetta iholeesioiden nopeaan häviämiseen. Lisäksi on äskettäin raportoitu iatrogeenisesta NME: stä, kun glukagonia on annettu laskimoon insulinooman aiheuttaman jatkuvan hypoglykeemia13: n hoitoon. Tämä tapaus tukee olettamusta, että glukagoni johtaa ihovaurioihin. Sinkki, välttämätön rasvahappo ja aminohappopuutoksia pidetään kaikki mahdollisina NME: n aiheuttajina. Kaikki potilaat, joilla on ihovaurioita, eivät kuitenkaan saa näitä metabolisia muutoksia, eivätkä kaikki potilaat, joilla on näitä metabolisia muutoksia, kärsi ihovaurioiden häviämisestä sinkin, välttämättömän rasvahapon tai aminohappotäydennyksen jälkeen.
NME on harvinainen ihosairaus, joka liittyy yleensä taustalla olevaan haiman saarekesolukasvaimeen. Ihottuma voi olla taudin ensimmäinen ilmentymä, ja sen tunnustaminen voi johtaa diagnoosiin, kuten tapauksessa 1. Purkaus on syklinen, ja ihovaurioiden selvitysjaksot, kuten molemmissa tapauksissa. Vauriot koostuvat punoittava skaalaus ja crusting laastarit useimmin havaittu alueilla trauma, kuten nivus, intergluteal, ja sukuelinten alueilla. Rakkuloita voi esiintyä. Huulitulehdus ja kielitulehdus ovat hyvin yleisiä limakalvo-oireita. On yleisesti havaittu, että näillä potilailla on ollut antibiootti-tai sienilääkkeiden hoitoja ilman parannuksia niiden iho-olosuhteet ennen oikea diagnoosi tehdään.
NME: n histopatologiset piirteet ovat epäspesifisiä ja niitä voi esiintyä pellagrassa, nekrolyyttisessä akraalisessa eryteemassa tai sinkin puutoksessa. Vakuoloidut, vaaleat, turvonneet epidermaaliset solut ja pinnallisen epidermiksen nekroosi ovat tyypillisiä (kuva 6). Aktiivisen leesioiden reunoilta otetuissa koepalanäytteissä ilmenee todennäköisimmin tyypillinen ylempi epidermaalinen nekroosi; monilla koepalanäytteillä ei kuitenkaan ole NME: lle tyypillisiä tai edes viittaavia piirteitä. Siksi suositellaan useita koepaloja, kun tätä diagnoosia epäillään.
Stacpole on ehdottanut Glukagonoomaoireyhtymän diagnostisia kriteerejä, joihin kuuluu glukagonipitoisuuksien kohoamista aiheuttavan kasvaimen osoittaminen, mikä ilmenee erityisestä värjäytymisestä ja glukagonin kohonneista verenkiertotasoista. Lisäksi potilaan on täytettävä vähintään yksi seuraavista kriteereistä: 1) ihottuma, 2) diabetes mellitus ja 3) hypoaminoasidemia.
Glukagonomaat osoittavat merkittävää näyttöä hypervaskulaarisuudesta, joten selektiiviset keliakiat ja superior suoliliepeen arteriografiat ovat luotettavimpia tapoja havaita primaarinen kasvain, jos vatsan CT ei paljasta kasvainta. Histopatologinen vahvistus glukagonoomalle tapahtuu immunohistokemian, elektronisen mikroskoopin analyysin ja glukagonin lähetti-RNA: n in situ-hybridisaation kautta. Glukagonin tai glukagonin lähetti-RNA-transkriptien immunoreaktiivisuuden puuttuminen metastaattisessa fokuksessa voi johtua kasvaimen heterogeenisyydestä, koska glukagonia ei välttämättä esiinny kaikissa metastaattisissa fokuseissa. Tämä voi selittää glukagonin negatiivisen immunohistokemian tapauksessa 2. Yleensä kasvainten neuroendokriinisen erilaistumisen arviointiin käytettävät antigeenit ovat synaptofysiini ja kromograniini. Hormonien, kuten insuliinin, glukagonin, vaso-ruoansulatuskanavan polypeptidin, somatostatiinin ja haiman polypeptidin, avulla määritetään vallitseva kasvainten tuottama hormoni. Joissakin tapauksissa kasvaimet tuottavat enemmän kuin yhden hormonin.
taudin ennuste vaihtelee suuresti sen mukaan, missä vaiheessa kasvain diagnosoidaan. Diagnoosin aikaan 50-100% potilaista, joilla on jo metastaattinen tauti, ja hoito on usein mahdotonta, kuten tapauksessa 2. Kasvain on vastustuskykyinen kemoterapiaa, ja etäpesäkkeitä tauti ei useinkaan ole vastaanottavainen kirurginen resektio9. Kuitenkin, koska tämä luodesolukasvain on hitaasti kasvava, pitkittynyt eloonjääminen (yli 20 vuotta) on mahdollista, ja metastaattinen tauti, useimmat kuolinsyyt näyttävät olevan yhteydessä kasvaimeen.
palliatiivinen hoito on mahdollista pitkävaikutteisilla somatostatiinianalogeilla,22,26 ja / tai alfainterferonilla. Sinkki, aminohapot ja välttämättömät rasvahapot näyttävät olevan hyödyllisiä joissakin tapauksissa.12, 14
tapauksessa 1 potilaalla oli diagnostinen haaste. Diagnoosihetkellä oli vain ihovaurioita ja limakalvomuutoksia. Tällöin ihotautilääkäri vastasi haimakasvaindiagnoosista sairauden parannettavassa vaiheessa.
tapauksessa 2 ei ollut mahdollista suorittaa kasvaimen kirurgista resektiota, joten vain iholeesioiden paraneminen oli mahdollista.
kuvaamme kaksi tapausta, jotka havainnollistivat iholeesioiden hyviä tuloksia kahdessa eri tilanteessa: tapaus 1 oli potilas, jolla oli varhainen diagnoosi ja parannettavissa oleva sairaus ja tapaus 2 potilas, jolla oli metastaattinen kasvain. Molemmilla potilailla iholeesiot hävisivät hoidon aloittamisen jälkeen.
1. Kovacs RK, Korom I, Dobozy A, Farkas G, Ormos J, Keminy L. Necrolytic migrant erythema. J Cutan Pathol. 2006;33:242-5.
2. Echenique-Elizondo M, Lizarduy IM. Glucagonoma and necrolytic migratory erythema. Rev Esp Enferm Dig. 2005;6:455-7.
3. Schanz S, Schaefer J, Fierlbeck G. Image of the month. Gastroenterology 2005;129:1816.
4. Technau K, Renkl A, Norgaeur J, Ziemer M. Necrolytic migratory erythema with myelodysplastic syndrome without glucagonoma. Eur J Dermatol. 2005;15:110-2.
5. Marco PB, Miljkovic J, Zemljic TG. Necrolytic migratory erythema associated with hyperglucagonemia and neuroendocrine hepatic tumor. Acta Dermatoven APA. 2005;14:161-6.
6. Kitamura Y, Sato M, Hatamochi a, Yamazaki S. Necrolitc migratory erythema without glucagonoma associated with hepatiitti B. Eur J Dermatol. 2005;15:49-51.
7. Nofal AA, Nofal E, Attwa E, El-Assar O, Assaf M. Necrolytic acral erythema: a variant of necrolitc migratory erythema or a distinct entity? International Journal of dermatology 2005; 44: 916-21.
8. Pujol RM, Wang CYE, el-Azhary RA, Su WPD, Gibson LE, Schroeter L. Necrolytic migrant erythema: clinicopathologic study of 13 cases. Internacional Journal of Dermatology. 2004;43:12-8.
9. van Beek AP, Haas ERM, van Vloten WA, Lips CJM, Roijers JFM, Dijk MRCv. The glucagonoma syndrome and necrolytic migrant erythema: a clinical review. European journal of endocrinology. 2004;151:531-7.
10. Echenique-Elizondo M, Valls AT, Orue Yle, Lizarduy IM, Aguirre JI. Glukagonooma ja pseudoglucagonoma-oireyhtymä. Journal of the haima, 2004; 5: 179-85.
11. Alexander EK, Robinson M, Staniec M, Dluhy RG. Perifeerinen aminohappo – ja rasvahappoinfuusio glukagonoma-oireyhtymän nekrolyyttisen vaeltavan eryteeman hoitoon. Kliininen endokrinologia. 2002;57:827-31.
12. Mullans EA, Cohen PR. Iatrogenic necrolytic migratory erthema: a case report and review of nonglucagonoma-associated necrolytic migratory erythema. Journal of the American Academy of Dermatology. 1998; 38:866-73.
13. Sinclaie SA, Reynolds NJ. Necrolytic migratory erythema ja zync puutos. British Journal of Dermatology.1997;136:783-85.
14. Delaporte E, Catteau B, Piette F. necrolytic migratory erythem-like eruption in sinkin puutos liittyy alkoholin maksasairaus. British Journal of Dermatology. 1997;137:1027-28.
15. Wermers RA, Fatourechi V, Kvols LK. Hyperglukagonemian kliininen kirjo liittyy pahanlaatuisiin neuroendokriinisiin kasvaimiin. Mayo Clin Proc. 1996;71:1030-38.
16. Wern\mers RA, Fatourechi V, Wynne AG, Kvols LK, Lloyd RV. Glucagonoma-Oireyhtymä. Kliiniset ja patologiset ominaisuudet 21 potilaalla. Lääke. 1996;75:53-63.
17. el Darouty M, Abu el Ela M. Necrolytic migratory erythema ilman Glukagonoomaa potilailla, joilla on maksasairaus. J Am Acad Dermatol. 1996;1092-3.
18. Bencini PL, Vigo GP, Caputo R. Nekrolyyttinen vaeltava eryteema ilman Glukagonoomaa Heroiinipotilaalla. Ihotaudit. 1994;189:72-4.
19. Blackford s, Wright s, Roberts DL. Necrolyyttinen vaeltava eryteema ilman glukagonoomaa: ravinnon välttämättömien rasvahappojen rooli. British Journal of Dermatology.1992;125:460-62.
20. Wilkinson SM, Carthwright PH, Allen C, Reeves S, Alexander L, Byrne JPH. Nekrolyyttinen vaeltava eryteema: yhteys neuroendokriiniseen kasvaimeen, jolla on vallitseva insuliinineritys. British Journal of Dermatology. 1990;123:801-05.
21. Rosenbaum A, Flourie B, Chagnon s, Blery M, Modigliani R. Octreotid(SMS201-995) in the treatment of metastatic glucagonoma: Report of one case and review of the literature. Ruoansulatus. 1989;42:116-20.
22. Govea JR, Holm A, Aldrete JS. Glukagonomien vaste kirurgiseen leikkaukseen ja kemoterapiaan. Kertomus kahdesta tapauksesta ja kirjallisuuskatsaus. Amerikkalainen Kirurgi. 1989;55:523-27.
23. van der Loss TLJM, Lambrecht ER, Lambers JCCA. Glukagonoomaan liittyvän nekrolyyttisen vaeltavan eryteeman onnistunut hoito dakarbatsiinilla. Journal of the American Academy of Dermatology. 1987;16:468-72.
24. Vandersteen PR, Scheithauer BW. Glucagonoma syndrome. A clinicopathologic, immunocytochemical, and ultrastructural study. Journal of the American Academy of Dermatology. 1985;12:1032-39.
25. Elsborg L, Glenthoj A. Effect of Somatostatin in Necrolytic Migratory Erythema of Glucagonoma. Acta Med Scand. 1985;218:245-9.
26. Doyle JA, Schroeter AL, Rogers RS 3rd. Hyperglucagonemia and necrolotic migratory erythema in cirrhosis-possible pseudoglucagonoma syndrome. Br J Dermatol. 1979;100:581-7.
27. Katz R, Fischmann AB, Galotto J, Guccio JG, Higgins GA, Ortega LG, et al. Nekrolyyttinen vaeltava eryteema, joka esiintyy kandidiaasina, johtuen haiman glukagonoomasta. Syöpä.1979;44:558-63.