maksa:
yhden tai useamman maksan toimintakokeen arvo voi nousta ZYFLO-hoidon aikana. Nämä laboratorioarvojen poikkeavuudet voivat edetä, pysyä muuttumattomina tai hävitä hoitoa jatkettaessa. Muutamissa tapauksissa transaminaasiarvojen nousua havaittiin ensimmäisen kerran hoidon lopettamisen jälkeen, yleensä 2 viikon kuluessa. Alat-testiä (SGPT) pidetään maksavaurion herkimpänä indikaattorina. Plasebokontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa ALAT-arvojen nousu yli kolminkertaiseksi normaaliarvon ylärajaan (3xuln) nähden oli 1, 9% ZYFLOA saaneilla potilailla ja 0, 2% lumelääkettä saaneilla potilailla.
pitkäaikaisessa turvallisuuden seurantatutkimuksessa 2458 potilasta sai ZYFLOA tavanomaisen astmahoitonsa lisäksi ja 489 potilasta sai tavanomaista astmahoitoaan. Potilailla, joita hoidettiin enintään 12 kuukautta zyflolla tavanomaisen astmahoidon lisäksi, 4, 6%: lle kehittyi vähintään 3XULN ALAT-arvo, kun taas 1, 1%: lle potilaista annettiin vain tavanomaista astmahoitoa. Kuusikymmentäyksi prosenttia näistä nousuista tapahtui kahden ensimmäisen kuukauden ZYFLO-hoidon aikana. Kahden hoitokuukauden jälkeen uusien ALAT-arvojen nousu ≥3 xuln vakiintui keskimäärin 0, 30%: iin kuukaudessa potilailla, jotka saivat ZYFLO-Plus-tavallista astman hoitoa, ja 0, 11%: iin kuukaudessa potilailla, jotka saivat pelkkää tavanomaista astman hoitoa. Niistä 61: stä ZYFLO plus-tavallista astmaa hoitavasta potilaasta, joilla ALAT-arvo nousi 3-5 xuln, 32 potilaalla (52%) ALAT-arvo laski alle 2 xuln Zyflo-hoitoa jatkettaessa. 21 potilaasta (34%) ALAT-arvot nousivat edelleen ≥5xuln, ja heidät poistettiin tutkimuksesta tutkimussuunnitelman mukaisesti. Potilailla, jotka keskeyttivät ZYFLO-hoidon, kohonneet ALAT-arvot palautuivat tasolle <2xuln keskimäärin 32 päivässä (vaihteluväli 1-111 päivää).
kontrolloiduissa ja kontrolloimattomissa kliinisissä tutkimuksissa, joihin osallistui yli 5 000 Zyflo-hoitoa saanutta potilasta, ALAT-arvon nousu ≥3xuln oli 3, 2%. Näissä tutkimuksissa yhdelle potilaalle kehittyi oireinen keltaisuus, joka parani hoidon lopettamisen jälkeen. Lisäksi kolmelle potilaalle, joilla oli transaminaasiarvojen nousu, kehittyi lievä hyperbilirubinemia, joka oli alle kolme kertaa normaaliarvon yläraja. Näille löydöksille ei ollut näyttöä yliherkkyydestä tai muista vaihtoehtoisista etiologioista. Alaryhmäanalyyseissä yli 65-vuotiailla naisilla näytti olevan suurentunut ALAT-arvojen kohoamisen riski. Potilailla, joilla on entuudestaan kohonneita transaminaasiarvoja, ALAT-arvojen kohoamisen riski saattaa myös olla suurentunut (KS.vasta-aiheet).
on suositeltavaa arvioida maksan transaminaasiarvot ZYFLO-hoidon alussa ja hoidon aikana. Seerumin ALAT-arvoa on seurattava ennen hoidon aloittamista, kerran kuukaudessa ensimmäisten 3 kuukauden ajan, kahden-kolmen kuukauden välein ensimmäisen vuoden lopun ajan ja määräajoin sen jälkeen potilailla, jotka saavat pitkäaikaista ZYFLO-hoitoa. Jos maksan toimintahäiriön kliinisiä merkkejä ja/tai oireita (esim.kipu oikeassa yläneljänneksessä, pahoinvointi, väsymys, letargia, kutina, keltaisuus tai ”flunssan kaltaiset” oireet) ilmenee tai aminotransferaasiarvot nousevat yli 5 kertaa normaaliarvojen ylärajaan nähden, ZYFLO-hoito on lopetettava ja transaminaasiarvoja on seurattava normaaliarvoihin asti.
koska Zyflo-hoito saattaa suurentaa maksan transaminaasiarvoja, ZYFLOA tulee käyttää varoen potilailla, jotka käyttävät huomattavia määriä alkoholia ja / tai joilla on aiemmin ollut maksasairaus.
neuropsykiatrisia tapahtumia:
neuropsykiatrisia tapahtumia on raportoitu aikuisilla ja nuorilla potilailla, jotka ovat käyttäneet zileutonia, joka on zyflon vaikuttava aine ja zileuton-depottabletteja. Zileutonin markkinoille tulon jälkeen on raportoitu unihäiriöistä ja käyttäytymisen muutoksista. Joidenkin zyfloa koskevien markkinoille tulon jälkeisten raporttien kliiniset yksityiskohdat viittaavat lääkkeen aiheuttamaan vaikutukseen. Potilaiden ja lääkettä määräävien lääkäreiden on oltava valppaita neuropsykiatristen tapahtumien varalta. Potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan lääkkeen määrääjälle, jos näitä muutoksia ilmenee. Lääkkeen määrääjien tulee huolellisesti arvioida Zyflo-hoidon jatkamisen riskit ja hyödyt, jos tällaisia tapauksia ilmenee (KS.haittavaikutukset, markkinoille tulon jälkeinen kokemus).
tiedot potilaille:
potilaille tulee kertoa, että:
- ZYFLO on tarkoitettu astman krooniseen hoitoon, ja sitä tulee käyttää ohjeiden mukaan säännöllisesti myös oireettomina aikoina.
- ZYFLO ei ole keuhkoputkia laajentava lääke, eikä sitä tule käyttää akuuttien astmakohtausten hoitoon.
- Zyflo-hoidon aikana annosta ei tule pienentää eikä minkään muun astmalääkkeen käyttöä lopettaa ellei lääkäri ole määrännyt.
- Zyflo-hoidon aikana on hakeuduttava lääkärin hoitoon, jos lyhytvaikutteisia bronkodilataattoreita tarvitaan tavallista useammin tai jos tarvitaan enemmän kuin 24 tunnin inhalaatiohoitoa.
- zyflon vakavin haittavaikutus on maksaentsyymiarvojen nousu ja se, että ZYFLON käytön aikana heidän on palattava säännöllisesti maksaentsyymiarvojen seurantaan.
- jos heillä esiintyy maksan toimintahäiriön merkkejä ja / tai oireita (esim., oikean kvadrantin kipu, pahoinvointi, väsymys, letargia, kutina, keltaisuus tai ”flunssankaltaiset” oireet), heidän tulee ottaa välittömästi yhteyttä lääkäriinsä.
- potilaita tulee neuvoa ilmoittamaan hoitohenkilökunnalleen, jos Zyflo-hoidon aikana ilmenee neuropsykiatrisia tapahtumia.
- ZYFLOLLA voi olla yhteisvaikutuksia muiden lääkkeiden kanssa, ja ZYFLOA käyttäessään heidän tulee neuvotella lääkärinsä kanssa ennen reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden aloittamista tai lopettamista.
tablettien mukana on potilasseloste.
Lääkkeiden yhteisvaikutukset:
yhteisvaikutustutkimuksessa, johon osallistui 16 tervettä vapaaehtoista, toistuvien zileutoniannosten (800 mg 12 tunnin välein) ja teofylliinin (200 mg 6 tunnin välein) antaminen samanaikaisesti 5 vuorokauden ajan vähensi merkitsevästi (noin 50%) teofylliinin vakaan tilan puhdistumaa, teofylliinin AUC-arvo suunnilleen kaksinkertaistui ja teofylliini C max-arvo suureni (73%). Teofylliinin eliminaation puoliintumisaika piteni 24%. Myös yhteiskäytössä teofylliiniin liittyviä haittavaikutuksia havaittiin useammin kuin pelkkää teofylliiniä käytettäessä. Kun Zyflo-hoito aloitetaan teofylliinihoitoa saavilla potilailla, teofylliiniannos pienennetään noin puoleen ja plasman teofylliinipitoisuuksia seurataan. Samoin kun teofylliinihoito aloitetaan ZYFLOA saavalla potilaalla, teofylliinin ylläpitoannosta ja/tai annosväliä tulee muuttaa vastaavasti seerumin teofylliinimääritysten perusteella (KS.varoitukset).
toistuvien TSYFLO-annosten (600 mg joka 6.tunti) ja varfariinin (kiinteä vuorokausiannos, joka saadaan titraamalla kullekin koehenkilölle) samanaikainen antaminen 30 terveelle vapaaehtoiselle mieskoehenkilölle johti R-varfariinin puhdistuman 15% pienenemiseen ja AUC: n 22%: n kasvuun. S-varfariinin farmakokinetiikka ei muuttunut. Näihin farmakokineettisiin muutoksiin liittyi kliinisesti merkitsevä protrombiinikertojen piteneminen. Protrombiiniajan tai muiden sopivien hyytymistestien seuraamista varfariiniannoksen titrauksella suositellaan potilaille, jotka saavat samanaikaisesti tsyflo-ja varfariinihoitoa (KS.varoitukset).
TSYFLON ja propranololin samanaikainen käyttö suurentaa propranololipitoisuuksia merkittävästi. Kun 16 terveelle miespuoliselle vapaaehtoiselle annettiin 80 mg propranololia kerta-annoksena, kun he saivat ZYFLOA 600 mg 6 tunnin välein 5 vuorokauden ajan, propranololin puhdistuma pieneni 42%. Tämä johti propranololi C max: n pitenemiseen 52%: lla, AUC: n suurenemiseen 104%: lla ja eliminaation puoliintumisajan pitenemiseen 25%: lla. Näiden lääkkeiden samanaikaiseen antoon liittyi β-salpauksen lisääntymistä ja sydämen sykkeen hidastumista. Zyfloa ja propranololia käyttäviä potilaita tulee seurata huolellisesti ja propranololiannosta tulee pienentää tarpeen mukaan (ks.varoitukset). Zyflon ja muiden beetasalpaajien (eli β-salpaajien) välillä ei ole tehty virallisia lääkeaineinteraktiotutkimuksia. On järkevää käyttää asianmukaista kliinistä seurantaa, kun näitä lääkkeitä annetaan samanaikaisesti ZYFLON kanssa.
16 terveellä vapaaehtoisella tehdyssä yhteisvaikutustutkimuksessa toistuvien terfenadiiniannosten (60 mg 12 tunnin välein) ja TSYFLON (600 mg 6 tunnin välein) samanaikainen käyttö 7 vuorokauden ajan vähensi terfenadiinin puhdistumaa 22%, mikä johti terfenadiinin keskimääräisen AUC-arvon ja C max-arvon tilastollisesti merkitsevään nousuun noin 35%. Tähän terfenadiinin pitoisuuden nousuun plasmassa ZYFLON yhteydessä ei liittynyt merkittävää QTc-ajan pitenemistä. Vaikka tsyflon ja terfenadiinin samanaikaista käyttöä ei suositella, koska terfenadiinin farmakokinetiikka vaihtelee yksilöittäin suuresti.
terveillä vapaaehtoisilla tehdyissä LÄÄKEINTERAKTIOTUTKIMUKSISSA Tsyflon ja prednisonin ja etinyyliestradiolin (suun kautta otettava ehkäisyvalmiste) välillä, joiden tiedetään metaboloituvan P450 3A4 (CYP3A4)-isoentsyymin kautta, ei ole havaittu merkittäviä yhteisvaikutuksia. Tsyflon ja dihydropyridiinin, kalsiumkanavan salpaajien, siklosporiinin, sisapridin ja astemitsolin, jotka myös metaboloituvat CYP3A4: n vaikutuksesta, välillä ei kuitenkaan ole tehty virallisia lääkeinteraktiotutkimuksia. On järkevää käyttää asianmukaista kliinistä seurantaa, kun näitä lääkkeitä annetaan samanaikaisesti ZYFLON kanssa.
lääkeaineiden yhteisvaikutustutkimuksia terveillä vapaaehtoisilla on tehty TSYFLOLLA ja digoksiinilla, fenytoiinilla, sulfasalatsiinilla ja naprokseenilla. Zyflon ja minkään näistä lääkkeistä välillä ei ollut merkittävää yhteisvaikutusta.
karsinogeneesi, mutageneesi, hedelmällisyyden heikkeneminen:
2 vuotta kestäneissä karsinogeenisuustutkimuksissa havaittiin maksa -, munuais-ja verisuonikasvainten esiintyvyyden lisääntymistä naarashiirillä ja maksakasvainten esiintyvyyden kasvua uroshiirillä annoksella 450 mg/kg / vrk (noin 4-kertainen tai 7-kertainen systeemiseen altistukseen verrattuna, joka saavutettiin suurimmalla ihmiselle suositellulla oraalisella vuorokausiannoksella). Kasvainten esiintyvyyden ei havaittu lisääntyvän annoksella 150 mg / kg / vrk (noin 2-kertainen systeeminen altistus verrattuna ihmisen suositellulla suurimmalla oraalisella vuorokausiannoksella saavutettuun altistukseen). Rotilla havaittiin munuaiskasvainten ilmaantuvuuden lisääntymistä molemmilla sukupuolilla annoksella 170 mg/kg/vrk (noin 6-kertainen tai 14-kertainen systeemiseen altistukseen verrattuna ihmisen suositellulla suurimmalla oraalisella vuorokausiannoksella). Munuaiskasvainten ilmaantuvuuden ei havaittu lisääntyneen annoksella 80 mg / kg / vrk (aikaansaatu systeeminen altistus oli noin 4-kertainen tai 6-kertainen verrattuna ihmisen suositellulla suurimmalla oraalisella vuorokausiannoksella saavutettuun systeemiseen altistukseen). Vaikka hyvänlaatuisten Leydigin solukasvainten havaittiin lisääntyneen annosriippuvaisesti, Leydigin solujen tuumorigeneesi estettiin lisäämällä urosrotille testosteronia.
Zileutoni oli negatiivinen genotoksisuustutkimuksissa, mukaan lukien bakteerien käänteismutaatio (Ames) S. typhimuriumilla ja E. coli-bakteerilla, kromosomipoikkeavuus ihmisen lymfosyyteillä, UDS (in vitro unscheduled DNA synthesis), rotan hepatosyyteissä zileutonia edeltävällä hoidolla tai ilman, ja hiiren ja rotan munuaissoluissa zileutonia edeltävällä hoidolla sekä hiiren mikrotumatutkimuksissa. Zileutonilla hoidettujen naarashiirien munuaisissa ja maksassa raportoitiin kuitenkin annosriippuvaista DNA: n adduktiomuodostuksen lisääntymistä. Vaikka UDS-määrityksessä havaittiin DNA-vaurioita arokloori-1254-hoitoa saaneista rotista eristetyissä maksasoluissa, apinoista eristetyissä maksasoluissa, joissa zileutonin metaboliaprofiili on enemmän samanlainen kuin ihmisellä.
lisääntymiskykyä/hedelmällisyyttä koskevissa tutkimuksissa zileutonilla ei ollut vaikutuksia rottien fertiliteettiin, kun oraaliset annokset olivat enintään 300 mg/kg / vrk (noin 8-kertainen ja 18-kertainen systeemiseen altistukseen verrattuna, joka saavutettiin suurimmalla ihmiselle suositellulla oraalisella vuorokausiannoksella). Vertaileva systeeminen altistus (AUC) perustuu urosrotilla ja raskaudettomilla naarasrotilla tehtyihin mittauksiin vastaavilla annoksilla. Sikiöimplantit vähenivät kuitenkin oraalisilla annoksilla 150 mg/kg/vrk ja suuremmilla annoksilla (noin 9-kertainen systeeminen altistus verrattuna ihmisen suositellulla suurimmalla oraalisella vuorokausiannoksella saavutettuun altistukseen). Tiineyden pituuden pitenemistä, kiima-ajan pitenemistä ja kuolleena syntyneiden lisääntymistä havaittiin oraalisilla annoksilla 70 mg/kg/vrk ja suuremmilla annoksilla (jolloin systeeminen altistus (AUC) oli noin 4-kertainen verrattuna ihmisen suositellulla suurimmalla oraalisella vuorokausiannoksella saavutettuun systeemiseen altistukseen). Rotilla tehdyssä perinataalisessa ja postnataalisessa tutkimuksessa havaittiin poikasten eloonjäämisen ja kasvun heikkenevän oraalisella annoksella 300 mg / kg / vrk (joka oli noin 18-kertainen verrattuna ihmisen suositellulla suurimmalla oraalisella vuorokausiannoksella saavutettuun systeemiseen altistukseen).
raskaus: Raskauskategoria C: Kehitystutkimukset osoittivat haittavaikutuksia (painon aleneminen ja luustomuutosten lisääntyminen) rotilla, kun rotille annettiin 300 mg/kg / vrk suun kautta (noin 18-kertainen systeeminen altistus verrattuna ihmisen suun kautta annettuun suurimpaan suositeltuun vuorokausiannokseen). Vertaileva systeeminen altistus perustuu samansuuruisilla naarasrotilla tehtyihin mittauksiin. Zileutoni ja / tai sen metaboliitit läpäisevät rotan istukan. Kolmella 118: sta (2, 5%) kanin sikiöstä oli suulakihalkioita suun kautta annettuna annoksena 150 mg/kg/vrk (joka vastaa ihmisen suun kautta annettua suurinta suositeltua vuorokausiannosta mg/m 2: lla). Ei ole olemassa tarkkoja ja hyvin kontrolloituja tutkimuksia käytöstä raskaana oleville naisille. ZYFLOA tulee käyttää raskauden aikana vain, jos mahdollinen hyöty oikeuttaa mahdollisen riskin sikiölle.
imettävät äidit: Zileutoni ja / tai sen metaboliitit erittyvät rotan maitoon. Ei tiedetä, erittyykö zileuton äidinmaitoon. Koska monet lääkeaineet erittyvät äidinmaitoon ja koska Zyflo: lla on eläinkokeissa osoitettu tuumorigeenisuus, on päätettävä, lopetetaanko imetys vai lääkkeen käyttö, ottaen huomioon lääkkeen merkitys äidille.
lasten käyttö: ZYFLON turvallisuutta ja tehoa alle 12-vuotiailla lapsipotilailla ei ole osoitettu. Maksatoksisuusriskin vuoksi ZYFLON käyttöä alle 12-vuotiaille lapsipotilaille ei suositella.
geriatrinen käyttö: alaryhmäanalyyseissä yli 65-vuotiailla naisilla näytti olevan suurentunut ALAT-arvojen kohoamisen riski. Zileutonin farmakokinetiikka oli samanlainen terveillä iäkkäillä koehenkilöillä (≥65 vuotta) kuin terveillä nuoremmilla aikuisilla (18-40 vuotta) (KS.farmakokinetiikka– erityisryhmät: iän vaikutus).