Pitkäaikainen 5-HT1A-Reseptoriagonistin Anto lievittää masennusta ja masennuksen aiheuttamaa Hypoalgesiaa

Abstrakti

aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että masentuneilla potilailla sekä masennuksen eläinmalleissa herkkyys kipuärsykkeille on vähentynyt, ja serotoniinin on osoitettu liittyvän masennuksen aiheuttamaan hypoalgesiaan. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää 5-HT1A-reseptorin mahdollista roolia masennuksen aiheuttamassa hypoalgesiassa. Akuuttia tai kroonista 5-HT1A-reseptoriagonistia, 8-OH-dpat: tä, annettiin hajuaistin bulbektomiassa (ob) ja lumeleikkaamilla rotilla. Masennuksen kaltaista käyttäytymistä ja kipukynnyksiä mitattiin avokenttätestillä ja säteilylämmön lämpökiputestillä. Havaitsimme, että 8-OH-DPAT: n akuutti annostelu lisäsi lumerotilla liikuntaelimistön aktiivisuutta ja kipukynnystä, mutta sillä ei ollut vaikutusta OB-rotiin. Sen sijaan jatkuva 8-OH-DPAT: n antaminen alensi tuki-ja liikuntaelimistön toimintaa ja kipukynnyksiä ja palautti ne normaalille tasolle. Valerotilla havaittiin myös kohonneita kipukynnyksiä kroonisen annostelun jälkeen. Nämä tulokset osoittivat, että 8-OH-DPAT: n pitkäaikainen anto kumosi masennuksen aiheuttaman kipuherkkyyden vähenemisen rotilla, mikä viittaa siihen, että 5-HT1A-reseptorilla saattaa olla osuutta masennukseen liittyvään hypoalgesiaan.

1. Johdanto

sekä masennus että kipu ovat heikentäviä sairauksia, jotka aiheuttavat valtavia vaatimuksia lääkäripalveluille ja vaarantavat potilaiden elämänlaadun. Kliinisessä käytännössä tutkimukset ovat osoittaneet, että huomattava osa masennuspotilaista kärsii kroonisesta kivusta ja päinvastoin, kroonista kipua sairastavilla potilailla on suurentunut riski sairastua masennukseen . Toisin kuin tämä kivun ja masennuksen läheinen kliininen yhteys, masennuspotilaiden herkkyys kokeelliselle kipuärsykkeelle väheni . Eläintutkimuksissa on myös havaittu, että kipukynnykset ovat koholla rotilla, joilla on masennustyyppistä käyttäytymistä .

viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet serotoniinin mahdollisen roolin masennuksen aiheuttamassa hypoalgesiassa . Serotonergisen neurotransmission on pitkään ajateltu liittyvän sekä nociseptiiviseen käsittelyyn että masennuksen patofysiologiaan . Kliinisessä käytännössä selektiivisiä serotoniinin takaisinoton estäjiä (SSRI) ja serotoniinin-noradrenaliinin takaisinoton estäjiä (SNRI) käytetään yleisesti kroonisen kivun hoitoon . Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että univajehoito , joka voi lisätä serotoninergistä transmissiota, käänsi kipuherkkyyden hyperalgesiaan . Ja kuusi viikkoa SNRI-lääkitystä saanut Duloksetiinihoito alensi kokeellisen lämpökipukynnyksen normaaliksi masennuspotilailla . Aiemmissa tutkimuksissamme on havaittu, että masennuksen kaltaisilla rotilla terminen nociseptiivinen kynnysarvo lähestyi normaalia tasoa SSRI-fluoksetiinin systeemisen annostelun jälkeen . Yhdessäkään tutkimuksessa ei kuitenkaan ole toistaiseksi selvitetty näitä vaikutuksia välittävää mekanismia.

5-HT1A-reseptori on runsain aivoissa ilmenevä serotoniinin alatyyppi. Se on laajalti jaettu alueilla, kuten prefrontal cortex, limbinen järjestelmä, ja hypotalamus, jotka saavat serotonerginen tulo raphe ytimet. On hyväksytty, että 5-HT1A-reseptorilla on hallitseva rooli kivun modulaatiossa . Ihmisillä tehdyt tutkimukset viittasivat siihen, että krooninen kipu liittyi alhaiseen 5-HT1A-reseptoriin . Lisäksi 5-HT1A-reseptoritiheydet olivat matalammat sekä masentuneilla rotilla että masentuneilla potilailla .

tässä tutkimuksessa selvitettiin 5-HT1A-reseptorin mahdollista roolia masennuksen aiheuttamassa hypoalgesiassa antamalla rotille 5-HT1A-reseptorin agonisti 8-OH-dpat. Masennuksen eläinmallina käytettiin bulbektomisoitua rotaa (ob). Oletimme, että 8-OH-DPAT: n krooninen anto voisi lievittää masennuksen kaltaisia käyttäytymismalleja sekä masennuksen aiheuttamaa hypoalgesiaa synnytyslääkäreillä.

2. Materiaalit ja menetelmät

2.1. Tässä tutkimuksessa käytettiin eläimiä

kahdeksankymmentä urospuolista Sprague Dawley-rottaa (paino saavuttaessa 200-220 g, Laboratory Animal Center of The Academy of Military Medical Sciences, Peking, Kiina), joita pidettiin yksittäin. Ruokaa ja vettä oli saatavilla ad libitum. Siirtokunta säilyi C: ssä normaalilla 12 h:n valo-pimeä-jaksolla (valot päällä klo 07: 00). Eläimet saivat totutella ympäristöön 1 viikon ajan ennen kokeita, ja kokeen suorittaja käsitteli niitä päivittäin. Tarvittaviin toimenpiteisiin ryhdyttiin kivun tai epämukavuuden minimoimiseksi. Kokeet tehtiin National Institute of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals-julkaisun (nih Publications no. 80-23) mukaisesti tarkistettuna 1996. Kiinan tiedeakatemian Institutional Animal Care and Use Committee hyväksyi tutkimusprotokollan.

2, 2. Kokeellinen suunnittelu

tässä tutkimuksessa tehtiin kaksi koetta. Kokeessa 1 5-HT1A-reseptoriagonisti 8-OH-dpat injektoitiin akuutisti intraperitoneaalisesti 30 minuuttia ennen avoimen kentän testiä ja lämpökivun kynnystestiä. Kokeessa 2 8-OH-DPAT annettiin intraperitoneaalisesti ylläpitoon kroonisesti peräkkäisten 14 päivän ajan ennen käyttäytymistestejä. Jokainen rotta määrättiin osallistumaan vain yhteen kokeeseen. Koeprotokolla kuvattiin kuvassa 1. Molemmissa kokeissa rotat testattiin aluksi avomaalla ja tassun vetäytymisviiveessä (PWL) haitalliseen säteilylämpöön. Sitten ne jaettiin kahteen ryhmään (OB-ryhmä ja sham-ryhmä) ja tasapainotettiin niiden avoimen kentän liikkumis-ja lämpökipukynnyksen mukaan. OB-ryhmän rotille tehtiin molemminpuolinen hajubulbektomia ja lumeleikkaus. 2 viikon toipumisajan jälkeen tehtiin jälleen avoin kenttäkoe ja kipukynnyskoe rottien masennustilan ja kipuherkkyyden arvioimiseksi. Molemmat ryhmät jaettiin edelleen kahteen alaryhmään: suolaliuosryhmään (ob/saline ja sham/saline) ja 8-OH-dpat-ryhmään (ob/8-OH-DPAT ja sham/OB / 8-OH-DPAT), jotka saivat suolaliuosta intraperitoneaaliseen injektioon ja vastaavasti 8-OH-dpat.

2, 3. Kirurginen toimenpide hajuaistin Bulbektomiassa

Eläimet nukutettiin natriumpentobarbitaalilla (0, 5 mg/kg, i.p.) ja kiinnitettiin stereotaksiseen laitteeseen (Stoelting, USA). Kallon paljastamiseksi tehtiin keskiviivan sagittaalinen viilto. Kaksi halkaisijaltaan 2 mm reikää porattiin bregmaan 8 mm rostral ja keskiviivalle erikseen 2 mm sivusuunnassa. Molemminpuoliset hajulamput imettiin rei ’ istä tyhjiöpumpulla, ja kolo täytettiin geelivaahdolla (Coltene Whaledent, Sveitsi) verenvuodon hillitsemiseksi. Erityistä huolta pidettiin siitä, ettei etuotsalohko vahingoittuisi. Penisilliinijauhetta ripoteltiin haavaan ennen sulkemista. Valeleikkattuja rottia kohdeltiin samalla tavalla, paitsi että aivokudoksia ei poistettu. Jokaisen rotan paino mitattiin edellisenä päivänä ja päivittäin 14 päivän ajan leikkauksen jälkeen. Kokeen lopussa Eläimet leikeltiin, jotta voitiin tarkistaa, oliko kaikki hajulamput poistettu. Jos näin ei ole, TIEDOT hylätään lopullisessa analyysissä.

2, 4. Käyttäytymiskokeet

2.4.1. Avoimella Kenttätestillä

avoimella kenttätestillä tehtiin rautainen pyöreä musta pohja (halkaisija 180 cm), ja sitä käytettiin analysoimaan rottien liikuntakäyttäytymistä. Pohjaa ympäröivä muuri koostui 50 cm korkeasta rautalevystä. Valaistusta tarjosi 40 W: n polttimo. Jokaista eläintä testattiin avomaalla 5 minuutin ajan. Testin aikana kuljettu matka tallennettiin tietokonepohjaisella järjestelmällä Etho Vision (Noldus Information Technology, Wageningen, Alankomaat). Kahden testin välisenä aikana laite puhdistettiin etanolilla ja vedellä hajuhaittojen poistamiseksi.

2, 4, 2. Kipukynnystesti

lämpöherkän kivun mittauslaite ja testi olivat samat kuin Wang et al. . Lyhyesti sanottuna rotat sijoitettiin Lasilattialla olevaan Pleksilasikammioon, jonka alapuolella oli säteilylämpölaite (100 W projektorilamppu). Laitteen reiän (halkaisija 4 mm) läpi kulkeva valonsäde kohdistettiin vasemman takaluun jalkapohjaan. PWL määriteltiin valon syttymisen ja tassunkohotuksen väliseksi ajaksi. Valon voimakkuutta säädettiin niin, että PWL: n lähtötaso oli noin 7 sekuntia ja katkaisuaika 22 sekuntia kudosvaurioiden estämiseksi. Kullekin rotalle tehtiin yhteensä neljä tutkimusta vähintään 5 minuutin välein. Kolmessa viimeisessä kokeessa päästiin keskimääräiseen latenssiin, kun lämpöherkkyyden kynnys herätti kipua.

2, 5. Lääkkeet

5-HT1A-reseptorin agonisti 8-OH-dpat ostettiin Sigma-Aldrichista (St. Louis, Missouri) ja liuotettiin suolaliuokseen (0, 9% NaCl) juuri ennen käyttöä. Erillisiä bulbektomian ja nonbulbektomian alaryhmiä hoidettiin joko 8-OH-DPAT: N (3 mg/kg) tai keittosuolaliuoksen (3 mg/kg) intraperitoneaalisilla injektioilla. Kokeessa 1, päivä masennusmallin perustamisen jälkeen, avokenttää testattiin suolaliuoksella tai 8-OH-DPAT-ruiskulla 30 minuuttia ennen sitä. Kolme päivää masennusmallin perustamisen jälkeen tassun poistoviivettä testattiin suolaliuoksella tai 8-OH-DPAT-ruiskulla 30 minuuttia ennen sitä. Kokeessa 2 masennusmallin toteuduttua tehtiin ryhmien mukaan peräkkäinen 14 päivän suolaliuos-tai 8-OH-DPAT-injektio kerran päivässä. Avomaalla ja säteilylämmön tassun nostoviivettä testattiin 15. päivänä.

2, 6. Tilastollista analyysiä

GraphPad prism 5.0 käytettiin datan analysointiin ja kuvaajien luomiseen. Tiedot, joissa oli 2 tekijää, analysoitiin kaksisuuntaisella varianssianalyysillä (ANOVA), jota seurasi Bonferroni post hoc-testi. Opiskelijoiden t-kokeessa vertailtiin kahden ryhmän keinoja. Tiedot esitettiin muodossa ± sem. Tilastollinen merkitsevyys asetettiin .

3. Tulokset

3.1. Käyttäytymisen tulokset OB-Depressiomallissa

kuten kuvassa 2(a) on esitetty, eläinten lähtötilanteen painoissa ei ollut eroa OB-ja sham-ryhmien välillä. Kahden seuraavan seurantaviikon aikana OBSERVATORIOROTILLA havaittiin merkitsevää painon nousun vähenemistä verrattuna kontrollirottiin (kaksisuuntainen ANOVA, ryhmävaikutus: (1, 1106) = 53.08, ; Bonferroni tekee jälkitestejä joka päivä) (kuva 2A). Leikkauksen jälkeen OB-rotilla oli merkitsevästi suurempi lokomotorinen käyttäytyminen avomaalla kuin kontrollirotilla (kaksisuuntainen ANOVA vs. cm ) (kuva 2(b)). Nämä tulokset osoittavat, että OB-rotilla on esiintynyt masennuksenkaltaista käyttäytymistä ja masennuksen eläinmalli on onnistuneesti määritetty.

(a)

(b)

(C)

(a)
(b)
(C)

lisäksi OB-ryhmän eläimillä PWLs oli pitempi kuin kontrolliryhmällä (kaksisuuntainen ANOVA vs. s ) (kuva 2(c)), mikä viittaa siihen, että depressiivisillä rotilla oli korkeampi kipukynnys kuin normaaleilla rotilla. Toisin sanoen, OB-hoitoa saaneilla rotilla kehittyi hypoalgesia haitallisille lämpöärsykkeille.

3, 2. 5-HT1A-Reseptoriagonistin

akuutin annostelun vaikutukset kuten kuvassa 3 on esitetty, akuutti 8-OH-dpat-hoito lisäsi merkitsevästi avoimessa maastossa kuljettua matkaa kontrolliryhmässä (kaksisuuntainen ANOVA vs. cm), mutta sillä ei ollut vaikutusta OB-rotiin (kuva 3 A)). Lisäksi lumeleikkaamilla rotilla PWLs oli merkitsevästi pidempi akuutin 8-OH-DPAT-hoidon jälkeen (kaksisuuntainen ANOVA vs. s ) ja OB-rotilla ei havaittu merkitsevää eroa (kuva 3 b). Nämä tulokset viittaavat siihen, että akuutti 8-OH-DPAT-hoito lisää liikuntaelimistön aktiivisuutta ja sillä on sinänsä antinosiseptinen vaikutus terveille rotille, mutta sillä ei ole vaikutusta depressiivisiin rotiin.

(a)

(b)

(a)
(b)

3, 3. Kroonisen 5-HT1A-Reseptoriagonistin

vaikutukset kuten kuvassa 4 on esitetty, krooninen 8-OH-dpat-hoito ei vaikuttanut lumehoitorottiin, mutta vähensi merkitsevästi lokomotorista aktiivisuutta OB-rotilla (kaksisuuntainen ANOVA vs. cm), toisin kuin akuutin annostelun yhteydessä (kuva 4(A)). Terminen kipukynnyskoe paljasti merkittävästi pidentyneen PWLs: n lumeleikkaamilla rotilla kroonisen 8-OH-DPAT-hoidon (kaksisuuntainen ANOVA vs. s) jälkeen, mikä oli sopusoinnussa akuutin annostelun kanssa. Kroonisen 8-OH-DPAT-hoidon jälkeen OB-rottien PWLs väheni kuitenkin merkittävästi (kaksisuuntainen ANOVA, s vs. s ) ja palautui normaalille tasolle (OB/8-OH-dpat vs. Valesuolaliuos: kaksisuuntainen ANOVA vs. s ) (kuva 4(b)). Nämä tulokset viittaavat siihen, että krooninen 8-OH-DPAT-hoito lievittää rotilla masennuksen kaltaista käyttäytymistä ja OB: n aiheuttamaa hypoalgesiaa.

(a)

(b)

(a)
(b)

4. Keskustelu

tässä tutkimuksessa selvitimme 5-HT1A-reseptorin agonistin, 8-OH-dpat: n, akuutin ja kroonisen annostelun vaikutuksia avoimen kentän käyttäytymiseen ja lämpökynnyksiin Vale – ja OB-hoidetuilla rotilla. Tulokset osoittivat, että (1) akuutti 8-OH-DPAT-hoito lisäsi lumerottien liikuntaelimistön aktiivisuutta ja kipukynnystä, mutta ei vaikuttanut OB-rotiin.; (2) Sitä vastoin 8-OH-DPAT: n jatkuva antaminen vähensi SYNNYTYSLÄÄKÄRIROTTIEN liikuntaelimistön toimintaa ja kipukynnystä ja palautti ne normaalille tasolle. Valerotilla havaittiin myös kohonneita kipukynnyksiä kroonisen annostelun jälkeen. Nämä löydökset osoittivat, että 5-HT1A-reseptori oli mukana välittämässä rotilla masennusta muistuttavaa käyttäytymistä ja siihen liittyvää hypoalgesiaa.

serotonergisen toimintahäiriön on todettu liittyvän masennuksen ja kroonisen kivun taustalla olevaan patofysiologiaan . Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että 5-HT1A-reseptoriagonistin akuutilla ja kroonisella annostelulla näyttää olevan erilaisia antinosiseptiivisiä ja antidepressiivisiä vaikutuksia . Tässä tutkimuksessa testasimme akuutin tai kroonisen annostelun vaikutuksia. On selvää, että OB-rotilla ainoastaan 8-OH-DPAT: n krooninen anto osoitti antidepressiivistä vaikutusta, mikä näkyi aktiivisuuden vähenemisenä avoimella kenttätestillä ja kipukynnyksen alenemisena haitalliselle lämpöstimulaatiolle. Emme löytäneet 8-OH-DPAT: n akuutin injektion antidepressiivistä vaikutusta OB-rotille. Tulokset vastaavat aiempia tutkimuksia, joiden mukaan OB-malli on herkkä lähes yksinomaan krooniselle, mutta ei akuutille masennuslääkitykselle. On myös näyttöä siitä, että 5-HT1A-reseptoritiheydet ovat vähentyneet huomattavasti OB-rotilla verrattuna huijareilla toimiviin rotiin . Näin ollen on erittäin todennäköistä, että 8-OH-DPAT: n kerta-annos ei riitä tuottamaan terapeuttista vaikutusta depressiivisille rotille.

tässä tutkimuksessa sekä akuutilla että kroonisella 8-OH-DPAT: n annolla oli antinosiseptisiä vaikutuksia valerottiin, mikä on yhdenmukaista aiempien tutkimusten kanssa, joiden mukaan 8-OH-DPAT: n systeeminen annostelu aiheutti analgesian keittolevytestissä ja pyrstönleikin lämpökiputestissä . Tuore knockout-hiirillä tehty tutkimus on osoittanut, että 5-HT1A-reseptorit välittävät endogeenista lämmön herättämän nociception estävää säätelyä . 5-HT1A-reseptorit sijaitsevat sekä presynaptisesti raphe-ytimissä että postsynaptisesti erillisillä aivoalueilla, kuten aivokuoressa, amydalessa ja hippokampuksessa . Todisteet ovat tukeneet sitä, että sekä pre – että postsynaptiset 5-HT1A-reseptorit osallistuvat 8-OH-DPAT: n analgeettiseen vaikutukseen .

lisäksi OB-rotilla havaittiin alentunutta hypoalgesiaa normaalille tasolle 8-OH-DPAT: n pitkäaikaisen antamisen jälkeen. Serotonergisiä lääkkeitä käytetään yleisesti masennuslääkkeinä kliinisessä käytännössä. Masennuslääkkeiden on osoitettu parantavan masennusta ja kipuoireita jonkin verran itsenäisesti masentuneilla. Esimerkiksi duloksetiinin aikaansaamasta kivun voimakkuuden lievenemisestä noin 50% oli riippumaton masennuksen paranemisesta . Tutkimuksemme mukaan hajuaistin bulbektomia vaikutti tasaisesti masennuksen ja hypoalgesian oireisiin; alentunut hypoalgesia voi siis johtua 8-OH-DPAT: n aiheuttaman antidepressiivisen vaikutuksen epäsuorasta tuloksesta. Serotonergisen toiminnan puutteen on osoitettu olevan masennuksen ensisijainen taudinaiheuttaja . On raportoitu, että pitkäaikainen 5-HT1A-agonistin antaminen aiheutti presynaptisten 5-HT1A-reseptorien desensitisaation raphe-ytimissä ja siten voimisti 5-HT: n vapautumista . Lisäksi masennuspotilailla on havaittu hypotalamo-aivolisäke-lisämunuaisen (hPa) akselin yliaktiivisuutta . 5-HT1A-reseptorien aktivaation on osoitettu normalisoivan HPA-aktiivisuutta siten, että sillä on terapeuttinen vaikutus .

toinen mahdollinen mekanismi, joka on OB-rotilla palautuneen kipuherkkyyden taustalla 8-OH-DPAT-hoidon jälkeen, voi johtua opioidien toiminnan estymisestä. Stressistä johtuvan opioidin vapautumisen on osoitettu estävän kipua masentuneilla potilailla . Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että 5-HT1A-reseptoriagonisti voi vähentää opioidivälitteistä analgesiaa ja toleranssia . On myös todettu, että 8-OH-DPAT voi estää endogeenisen opioidien vapautumisen, joka johtuu sähköstimulaatiosta rotan selkäytimen viipaleissa . Siten 8-OH-DPAT: n jatkuva antaminen saattaa palauttaa masennuksen aiheuttaman hypoalgesian vähentämällä endogeenisten opioidien vapautumista.

huijarirotilla havaittiin, että akuutti annostelu 8-OH-dpat lisäsi lokomotorista aktiivisuutta. Muiden raporttien mukaan 5-HT1A-agonistien akuutti annostelu aiheutti serotoniinioireyhtymän, jota edustavat yliaktiivinen käyttäytyminen, litteä ruumiin asento ja etukäpälien polkeminen . On raportoitu, että pieni 8-OH-DPAT–annos (0, 01-0 , 05 mg/kg) stimuloi ensisijaisesti 5-HT1A-autoreseptoreita, kun taas suuri annos (eli ≥0, 2 mg/kg) saattaa aktivoida postsynaptisia reseptoreita, jotka lisäävät 5-HT: n vapautumista ja aiheuttavat hyperaktiivisuutta. Näin ollen tässä tutkimuksessa käytetty suhteellisen suuri annos saattaa selittää rottien yliaktiivisuuden. Koska aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet , että toistuvat 8-OH-dpat-annokset voivat vähentää serotoniinioireyhtymää postsynaptisten 5-HT1A-reseptorien siedätyksen kautta, tutkimuksemme vahvisti aiemmat havainnot osoittamalla, että 8-OH-dpat: n krooninen anto ei johtanut hyperaktiiviseen käyttäytymiseen avoimessa maastossa valerotilla.

yhteenvetona tuloksemme osoittivat, että 5-HT1A-reseptori oli osallisena OB: n aiheuttamassa depressiivisessä käyttäytymisessä ja hypoalgesiassa rotilla. Tutkimuksellamme on kuitenkin useita rajoituksia. (1) Tässä tutkimuksessa hyväksyttiin vain yksi suhteellisen suuri 8-OH-DPAT-annos (3 mg/kg). Kuten edellä mainittiin, eri 8-OH-DPAT-annoksilla voi olla eroavaisuuksia. Siksi tulevissa tutkimuksissa on tehtävä enemmän erilaisia annoksia sisältäviä kokeita. (2) Tässä tutkimuksessa käytettiin vain säteilylämmön synnyttämää kipumallia. Koska masennus voi aiheuttaa lievittynyttä kipua ja pahentaa spontaania kipua , lisää kipumalleja tulisi sisällyttää paljastamaan 5-HT1A-reseptorin rooli masennukseen liittyvässä käyttäytymisessä.

5. Johtopäätös

johtopäätöksenä tutkimuksemme osoitti, että pitkäaikainen 5-HT1A-reseptorin agonistin 8-OH-dpat: n antaminen helpotti masennusta ja masennuksen aiheuttamaa hypoalgesiaa, mikä viittasi siihen, että 5-HT1A-reseptorilla voi olla keskeinen rooli masennuksen aiheuttamassa hypoalgesiassa. Tulevissa tutkimuksissa tulisi tutkia tarkempaa mekanismia, jolla voidaan rakentaa parempia strategioita masennuksen ja kroonisen kivun hoitoon.

eturistiriidat

kirjoittajat julistavat, ettei tämän paperin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.

kiitokset

tämä työ on rahoitettu Nnsf: n apurahalla (31271092) ja Kiinan tiedeakatemian Knowledge Innovation-Hankeapurahalla (KSCX2-EW-Q-18) J. Y. W.: lle sekä Nnsf: n apurahoilla (30970959, 61033011 ja 31171067), Kiinan tiedeakatemian Knowledge Innovation-Hankeapurahoilla (YZ200944, kscx2-yw-r-254, ja kscx2-EW-J-8), ja apuraha nih Fogarty International Center (R03 Tw008038) F. L. tätä tutkimusta tuki myös avain laboratorio mielenterveyden Institute of Psychology, Kiinan tiedeakatemia, Kiina. Kirjoittajat ilmoittavat, ettei kilpailevia taloudellisia intressejä ole.