Uudet Skitsofreniahoidot vastaavat hoitamattomiin kliinisiin tarpeisiin | Tanger

skitsofrenia on krooninen aivosairaus, jolle on ominaista lähinnä harhaluulot, hallusinaatiot, ajattelun ja keskittymiskyvyn vaikeudet sekä motivaation puute. Häiriö vaikuttaa noin 1% Yhdysvaltain väestöstä.1 skitsofrenian tarkkaa syytä ei tiedetä, mutta jotkut tutkijat ovat ehdottaneet, että se voi alkaa kohdussa.2,3 geneettiset, ympäristöön liittyvät ja sosiaaliset tekijät ovat myös mukana.4,5

vaikka skitsofreniaan ei ole parannuskeinoa, 1 lukuisia lääkkeitä on saatavilla alku-ja ylläpitohoitoon, joiden tavoitteena on hallita oireita.6 American Psychiatric Associationin mukaan toisen polven (epätyypilliset) psykoosilääkkeet—klotsapiinia lukuun ottamatta—ovat ensisijaisia lääkeaineita skitsofrenian ensilinjan hoidossa.Klotsapiinin käyttöä ei suositella, koska se voi aiheuttaa agranulosytoosia tai kouristuksia.2,8 kaikki epätyypilliset psykoosilääkkeet tarjoavat vertailukelpoista tehoa.9, 10 kun potilaat ovat toipuneet akuutista psykoottisesta jaksostaan, aloitetaan ylläpitohoito.

useimmilla skitsofreniapotilailla (noin 80-90%) tauti uusiutuu sairauden aikana.12 Läpimurto psykoottiset jaksot voivat johtua nonadherence ylläpitohoito, jatkuva päihteiden käyttö, huonompi premorbid säätö, tai stressaavia elämäntapahtumia.Pitkävaikutteisia injisoitavia psykoosilääkkeitä käytetään yleisesti taudin uusiutumisen ehkäisemiseen.14 lisäksi liitännäispsykososiaalisten interventioiden—mukaan lukien perheen psykososiaalinen koulutus, sosiaalisten taitojen koulutus ja kognitiivinen käyttäytymisterapia—on osoitettu ehkäisevän uusiutumista ja parantavan lääkityksen noudattamista.7, 15

noin 10-30% skitsofreniapotilaista on hoitoresistenttejä.Näiden potilaiden optimaalinen hoito voi vaatia siirtymistä epätyypilliseen psykoosilääkkeeseen klotsapiiniin tai nykyisen hoidon tehostamista muilla menetelmillä.16,17 Augmentaatiohoitoon kuuluu sähkösähköhoito tai toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio.18,19

Taulukko 1 listaa Yhdysvaltain johtavat skitsofreniahoidot.6

analyytikot ovat tunnistaneet viisi tyydyttämätöntä tarvetta skitsofrenian markkinoilla. Niitä ovat:6

• kognitiota parantavat lääkkeet

negatiiviset oireet (kuten letargia, apatia ja sosiaalinen vieroitus)

lääkkeet, jotka tarjoavat parempia vaihtoehtoja hoitoresistenteille potilaille

lääkkeet, joiden turvallisuusprofiili on parantunut

• lääkkeet, jotka lisäävät

nämä tarpeet huomioon ottaen lääkeyhtiöt pyrkivät kehittämään useita uusia skitsofrenialääkkeitä (taulukko 2). Näitä tutkimushoitoja käsitellään jäljempänä.

ALKS 3831 (Alkermes) on kiinteä-annosyhdistelmä samidorfaania, mu-opioidireseptoriantagonistia, ja epätyypillistä psykoosilääkettä olantsapiinia (geneerinen Zyprexa).6 yhdistelmähoito vähentää samidorfaanin vaikutuksesta olantsapiiniin liittyvää painonnousua ja metabolisia haittavaikutuksia säilyttäen olantsapiinin psykoosilääkkeen tehon.

ALKS 3831: tä arvioitiin 12 viikkoa kestäneessä, faasin 2 satunnaistetussa, vaikuttavalla lääkkeellä kontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa, johon osallistui 300 skitsofreniaa sairastavaa aikuista. Alkermes raportoi huipputulokset tästä kokeilusta tammikuussa 2015. Alks 3831 saavutti tutkimuksen ensisijaisen tehon tulosmuuttujan, joka osoittaa vastaavuuden olantsapiiniin verrattuna positiivisen ja negatiivisen oireyhtymän asteikon (Panss) kokonaispistemäärän pienenemisessä lähtötilanteesta. Alks 3831 täytti myös tutkimuksen tärkeimmät toissijaiset päätemuuttujat, mikä osoitti, että keskimääräinen painonnousu oli koko tutkimuspopulaatiossa 37% pienempi kuin olantsapiinihoidossa viikolla 12 (P = 0.006) ja 51% vähäisempi keskimääräinen painonnousu verrattuna olantsapiiniin viikolla 12 niillä potilailla, joiden paino nousi viikon kestäneen olantsapiinihoidon aikana (P < 0, 001).

näiden positiivisten löydösten perusteella Alkermes on siirtänyt alks 3831: n vaiheen 3 kliiniseen kehitysohjelmaan, joka koostuu kahdesta kokeesta: ENLIGHTE-1 ja ENLIGHTE-2. Ensimmäisessä tutkimuksessa ALKS 3831: tä verrattiin pelkkään olantsapiiniin ja lumelääkkeeseen arviolta 390 skitsofreniapotilaalla. Ensisijainen päätetapahtuma on panss-pistearvon muutos neljän viikon hoidon jälkeen. Tutkimus alkoi joulukuussa 2015 ja sen arvioitu päättymispäivä on huhtikuu 2018.21 toisessa tutkimuksessa arvioitiin alks 3831-hoidon aikana saavutettua painonnousua skitsofreniaa sairastavilla aikuisilla olantsapiinihoitoon verrattuna. Tutkimuksessa oli kaksi ensisijaista päätetapahtumaa: prosentuaalinen muutos lähtötilanteesta 24 viikon kohdalla ja niiden potilaiden osuus, joilla paino nousi 10% tai enemmän samaan aikaan. Tutkimus aloitettiin helmikuussa 2016 ja sen arvioidaan valmistuvan maaliskuussa 2018.22

Jos Food and Drug Administration (FDA) on hyväksynyt Alks 3831: n, sen odotetaan tulevan markkinoille Yhdysvalloissa vuoden 2019 kolmannella neljänneksellä.6

AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) on oraalinen, pienimolekyylinen ule – antagonisti 5-hydroksitryptamiini 6 (5-HT6) – serotoniinireseptoriperheessä, joka on saanut huomiota mahdollisena liitännäishoitona skitsofreniaan liittyviin kognitiivisiin heikentymisiin. Tällä indikaatiolla ei ole markkinoituja lääkkeitä.6

vuonna 2015 AVN-211 ei kuitenkaan osoittanut tilastollisesti merkitseviä tuloksia vaiheen 2 pilottitutkimuksessa, jossa arvioitiin AVN-211: n tehoa antipsykoottisten lääkkeiden vaikutusten vahvistamisessa 80: llä skitsofreniapotilaalla, joiden remissio oli epätäydellinen ja jotka saivat stabiilia psykoosilääkitystä. AVN-211 ei eronnut merkitsevästi plasebosta tutkimuksen ensisijaisessa tehon päätetapahtumassa.23

lisäksi Lääkekehitysyhtiönä Avineurolta saattaa puuttua AVN-211: n onnistuneen laukaisun edellyttämä myynti-ja markkinointiosaaminen. Siksi yhtiö voi joutua houkuttelemaan kumppanin tai solmimaan lisenssisopimuksen maksimoidakseen lääkkeen kaupallisen potentiaalin. Tällä hetkellä AVN-211: n tulevaisuus on epävarma.

ITI-007 (solunsisäiset hoidot) on selektiivinen 5-HT2A-reseptorin antagonisti, joka on vaiheen 3 kliinisessä kehityksessä akuuttia tai jäännöspotilaiden skitsofrenian hoitoon.6 suuremmilla annoksilla lääke voi tarjota lisähyötyjä, mukaan lukien Vähäinen dopamiinireseptorin modulaatio ja serotoniinin kuljettajien vaatimaton esto.

syyskuussa 2015 saatiin päätökseen vaiheen 3 tutkimus iti-007 skitsofreniapotilailla, ja tulokset olivat positiivisia. Kerran vuorokaudessa annettu 60 mg ITI-007 täytti tutkimuksen ensisijaisen päätetapahtuman, joka osoitti psykoosilääkkeiden tehon tilastollisesti merkitsevästi paremmaksi kuin plasebo viikolla 4 (tutkimuksen päätetapahtuma) mitattuna panss-kokonaispistemäärän muutoksella lähtötilanteesta (P = 0, 022). Lisäksi 60 mg: n ITI-007-annos osoitti merkittävää antipsykoottista tehoa jo viikolla 1, joka säilyi koko tutkimuksen ajan.25

toisessa faasin 3 tutkimuksessa iti-007 skitsofreniapotilailla lääke ei kuitenkaan eronnut merkitsevästi lumelääkkeestä sen vaikutuksessa ensisijaiseen päätetapahtumaan (muutos lähtötilanteesta PANSS-pisteytyksessä), kun taas aktiivinen kontrolli, risperidoni, erosi lumelääkkeestä. Solunsisäiset hoidot syyttivät ITI-007: n heikkoa näkyvyyttä epätavallisen korkeaan plasebovasteeseen (vaikka tämä vaste ei vaikuttanutkaan risperidoniin).26

Jos ITI-007 saa FDA: n hyväksynnän, analyytikot ennakoivat sen käynnistyvän Yhdysvalloissa vuoden 2018 ensimmäisellä puoliskolla.6

lu AF35700 (Lundbeck) on D1 -, 5-HT2A-ja 5-HT6-reseptorien antagonisti. Farmakologisen profiilinsa perusteella lääkkeen odotetaan vähentävän useiden psykoosilääkkeiden käyttöön liittyviä haittavaikutuksia, kuten ekstrapyramidaalioireita, kohonneita prolaktiinipitoisuuksia, dysforiaa/anhedoniaa ja masentunutta mielialaa.6, 27

kahta Lu AF35700-annosta (10 mg ja 20 mg) on arvioitu vaiheen 3 tutkimuksessa, johon osallistui arviolta 964 hoitoresistenttiä skitsofreniaa sairastavaa aikuista. Ensisijainen päätetapahtuma on PANSS – kokonaispistemäärän muutos lähtötilanteesta tutkimusviikolle 10. Tutkimus alkoi maaliskuussa 2016 ja sen arvioitu valmistumispäivä oli toukokuussa 2018.28,29

MIN-101 (Minerva Neurosciences) on ensiluokkainen 5-HT2A-ja sigma-2-reseptoriantagonisti. Näillä reseptoreilla on rooli mielialan, unen, kognition ja ahdistuksen säätelyssä. Estämällä 5-HT2A-reseptoreita min-101: n uskotaan minimoivan skitsofreniaan liittyvät hallusinaatiot, harhaluulot, levottomuus sekä ajatus-ja liikehäiriöt. Lisäksi Sigma-2-reseptorien antagonismi moduloi dopamiinia, skitsofrenian patofysiologiaan liittyvää välittäjäainetta. Se myös lisää aivojen hermosolujen solunsisäistä kalsiumpitoisuutta, mikä voi johtaa muistin paranemiseen.30

positiivisia tuloksia raportoitiin 12 viikon, faasin 2b, prospektiivisesta, satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, lumekontrolloidusta rinnakkaisryhmätutkimuksesta, jossa arvioitiin MIN-101 verrattuna lumelääkkeeseen 244 potilaalla, joilla oli negatiivisia skitsofreniaoireita (ts.häiriöitä normaaleissa tunteissa ja käyttäytymisessä). Tutkimuksessa saavutettiin ensisijainen päätetapahtuma, joka osoitti min-101: n hyötyvän tilastollisesti merkitsevästi lumelääkkeeseen verrattuna negatiivisten oireiden lievittämisessä PANSS-mittauksella mitattuna. Vaikutus havaittiin MIN-101: n 32 mg: n ja 64 mg: n annoksilla (P ≤ 0, 022 ja P ≤ 0, 003).31

vaiheen 3 min-101: n testauksen odotetaan alkavan vuonna 2017.32 jos lääke hyväksytään, sen arvioitu julkaisupäivä on 2019. 6

RBP-7000 (Indivior) on kuukausittain julkaistava risperidonivalmiste, joka on yksi useimmin määrätyistä skitsofrenian epätyypillisistä psykoosilääkkeistä.6 valmiste koostuu kahden ruiskun järjestelmästä, johon sisältö sekoitetaan juuri ennen antoa. Yksi ruisku sisältää annostelulaitteen (Atrigel) ja toinen sisältää jauhemaista risperidonia.33 seos injektoidaan ihon alle nesteenä potilaan vatsaan, jossa se sitten jähmettyy, minkä seurauksena risperidoni vapautuu hitaasti kuukauden ajan, ennen kuin se lopulta hajoaa biologisesti.34

toukokuussa 2015 Indivior raportoi positiivisia tuloksia vaiheen 3 keskeisestä tutkimuksesta, jossa RBP-7000: ta (90 mg ja 120 mg kerran kuukaudessa) annettiin skitsofreniapotilaille. Tutkimuksessa saavutettiin sen ensisijainen päätetapahtuma, jossa akuutin skitsofrenian oireet vähenivät tilastollisesti merkitsevästi PANSS-pisteiden perusteella verrattuna lumelääkkeeseen kahdeksan viikon hoitojakson aikana. RBP–7000 saavutti myös keskeisen toissijaisen päätetapahtuman ja paransi merkittävästi Clinical Global Impression-Severity-asteikkoa lumelääkkeeseen verrattuna kahdeksan viikon hoitojakson aikana, kuten muutos lähtötilanteesta hoidon päättymiseen osoitti.33

Indivior ilmoitti myöhemmin punnitsevansa vaihtoehtoja RBP-7000: n kliinisen kehityksen ja kaupallistamisen loppuvaiheille. Näihin vaihtoehtoihin kuuluivat mahdolliset kumppanuudet, tuotteen outlisensointi tai suoramyynti sekä tuotteen omistuksen säilyttäminen.34,35

analyytikot ennakoivat, että RBP-7000 lanseerataan Yhdysvalloissa vuoden 2017 viimeisellä neljänneksellä, jolloin se on tarkoitettu skitsofreniapotilaiden akuuttiin ja ylläpitohoitoon. Sen odotetaan kuitenkin kohtaavan voimakasta kilpailua geneerisestä risperidonista.

Braeburn Pharmaceuticals kehittää implantoitavaa kuuden kuukauden risperidonivalmistetta, jota se hankki Endo Pharmaceuticalsilta. Biohajoamaton, lääkeainetta eluoiva implantti on suunniteltu antamaan risperidonia skitsofreniapotilaiden ylläpitohoitoon.6, 36

48 viikkoa kestäneessä, vaiheen 3 avoimessa tutkimuksessa arvioitiin risperidoni-implanttien turvallisuutta ja siedettävyyttä ylläpitohoitona 145 aikuisella (18-70-vuotiaat), joilla oli skitsofrenia. Tutkimuksen ensisijainen tulosmittari on niiden osallistujien lukumäärä, joilla oli hoitoon liittyviä haittavaikutuksia. Tutkimus alkoi huhtikuussa 2016 ja sen odotetaan valmistuvan marraskuussa 2017.37

joulukuusta 2016 lähtien risperidoni-implantin tehotietoja ei ole julkaistu. Jos tuote hyväksytään, analyytikot odottavat vuoden 2018 lanseerausta.6

risperidonia kehitetään myös In situ-mikropartikkelien (ISM) muodossa espanjalaisessa Rovi Pharmaceutical Laboratories-yhtiössä. Risperidoni ISM koostuu kahdesta ruiskusta, joista toinen sisältää polymeeriä ja sen vaikuttava aine on kiinteässä olomuodossa, ja toinen sisältää liuottimen, jota tarvitaan liuottamiseen kerran kuukaudessa lihakseen.

Rovi suoritti maaliskuussa 2015 risperidonin ISM: n farmakokinetiikkaa ja siedettävyyttä koskevan vaiheen 2 tutkimuksen skitsofreniapotilailla 39 ja esitteli tulokset 24.Euroopan psykiatrian kongressille maaliskuussa 2016.40 pian tämän jälkeen Rovi toimitti Prisma-2: n tiedot sekä aiempien tutkimusten tulokset FDA: lle pyytääkseen ohjeita risperidonin ISM: ää koskevan vaiheen 3 tutkimuksen suunnitteluun. Yhtiö ennusti, että rekrytointi tällaiseen tutkimukseen olisi käynnissä vuoden 2016 kolmanteen neljännekseen mennessä, 40

Jos se hyväksytään, risperidoni-ISM: n odotetaan käynnistyvän Yhdysvalloissa vuoden 2019 viimeisellä neljänneksellä skitsofreniapotilaiden tai skitsoaffektiivisen häiriön hoitoon.6

Naben (natriumbentsoaatti, SyneuRx International Corp.) on D-aminohappo-oksidaasin estäjä, jota kehitetään kliinisesti skitsofrenian hoitoon.6 Se sai harvinaislääkestatuksen skitsofreniapotilaiden hoitoon, joilla oli refraktaarinen sairaus yhdessä klotsapiinin kanssa joulukuussa 2011 ja skitsofrenian hoitoon lapsipotilailla heinäkuussa 2012.41 joulukuussa 2014 NaBen sai myös läpimurtohoitomerkinnän skitsofrenian liitännäishoitona aikuisilla.42

vaiheen 2 satunnaistetussa lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa selvitettiin natriumbentsoaattihoidon kliinistä ja kognitiivista tehoa skitsofreniapotilailla, joiden psykoosilääkitys oli vakiintunut vähintään kolmen kuukauden ajaksi. 52 potilasta sai kuuden viikon lisähoitoa, jossa oli 1 g natriumbentsoaattia tai lumelääkettä päivässä. Natriumbentsoaattiin liittyi panss-kokonaispistemäärän paraneminen 21% lumelääkkeeseen verrattuna. Myös negatiivisten oireiden arviointiasteikoilla–20 erää, toiminnan yleisarvioinnissa, Elämänlaatuasteikossa ja kliinisessä Yleisvaikutelmassa havaittiin merkitsevästi suurempaa paranemista potilailla, jotka saivat natriumbentsoaattihoitoa lisähoitona lumelääkkeeseen verrattuna.43

SyneuRx toimitti syyskuussa 2014 ehdotetun vaiheen 2b / 3 natriumbentsoaattia koskevan tutkimuksen National Institutes of Health-tutkimuslaitokselle, mutta joulukuusta 2016 lähtien tutkittavia ei ole otettu palvelukseen. Prospektiiviseen, satunnaistettuun, lumekontrolloituun, peräkkäiseen rinnakkaiseen vertailututkimukseen odotetaan osallistuvan arviolta 240 skitsofreniaa sairastavaa aikuista. Tutkimus koostuu 19 viikon kaksoissokkovaiheesta, jota seuraa 26 viikon avoin jatkovaihe.44

yhteenvetona voidaan todeta, että useita tuotteita kehitetään skitsofrenian markkinoilla esiintyvien merkittävien tyydyttämättömien tarpeiden tyydyttämiseksi. Esimerkiksi kolme mahdollista hoitoa-iti-007 (solunsisäiset hoidot), MIN-101 (Minerva Neurosciences) ja Naben (SyneuRx)—pyritään hallitsemaan taudin negatiivisia oireita. Lisäksi AVN-211 (Avineuro Pharmaceuticals) on myöhäisessä kehitysvaiheessa skitsofreniaan liittyvien kognitiivisten häiriöiden hoitona, ja Lu AF35700 (Lundbeck) käsittelee skitsofreniapotilaiden hoitoresistenssiä. Lisäksi kolmen risperidoni-implanttivalmisteen (Braeburn Pharmaceuticals), risperidoni ISM (Rovi) ja RBP-7000 (Indivior) odotetaan tarjoavan parempia turvallisuusprofiileja.6