makrofageja ja makrofagin kaltaisia soluja esiintyy kaikissa nisäkkäiden elimissä, joissa on huomattava heterogeenisuus ja fenotyyppinen erikoistuminen, jota säännellään kudoskohtaisesti. Keuhkoissa on kaksi erillistä makrofagipopulaatiota: alveolaariset makrofagit, jotka ovat läheisessä kosketuksessa keuhkorakkuloiden tyypin I ja II epiteelisoluihin (1); ja interstitiaaliset makrofagit, jotka sijaitsevat parenkyymissä mikrovaskulaarisen endoteelin ja alveolaarisen epiteelin välissä (2). Alveolaariset makrofagit ovat peräisin sikiön monosyyttien ikesakkarakkuloista, jotka kansoittavat alveolit pian syntymän jälkeen ja säilyvät eliniän ajan itsestään uusiutuvien alkioperäisten populaatioiden kautta riippumatta luuytimen vaikutuksesta (3-5). Tulehdusloukkausten jälkeen luuytimestä johdetut monosyytit siirtyvät keuhkoihin ja erilaistuvat alveolaarisiksi makrofageiksi (6-8). Keuhkojen makrofagien terminaalinen erilaistuminen ja kypsyminen riippuu granulosyyttien makrofagikasvutekijästä, ja transkriptiotekijät, Pu, transdukoivat sen.1 (9). Alveolaaristen makrofagien funktionaalista fenotyyppiä moduloi keuhkojen ainutlaatuinen mikroympäristö, johon kuuluu intiimi kosketus epiteelisolujen kanssa, korkea happijännitys ja altistuminen pinta-aktiiviselle nesteelle. Alveolaariset makrofagit ovat kriittisiä kudosten homeostaasin, isäntäpuolustuksen, pinta-aktiivisen aineen ja solujätteen poistumisen, taudinaiheuttajan tunnistamisen, keuhkotulehduksen käynnistämisen ja poistumisen sekä vaurioituneen kudoksen korjaamisen kannalta (10). Fysiologisissa olosuhteissa alveolaariset makrofagit tuottavat alhaisia tulehdussytokiinipitoisuuksia, ylläpitävät korkeaa fagosyyttistä aktiivisuutta ja yleensä tukahduttavat tulehdusta ja adaptiivista immuniteettia (1).
alveolaariset makrofagit ovat ensimmäinen puolustuslinja epäpuhtauksia ja patogeenisiä mikrobeja vastaan, jotka käynnistävät synnynnäisen immuunivasteen keuhkoissa. Alveolaarisista makrofageista on tunnistettu kaksi fenotyyppiä: klassisesti aktivoitunut makrofagi (M1 makrofagi) ja vaihtoehtoisesti aktivoitunut makrofagi (m2 makrofagi). M1 makrofagit reagoivat mikrobitekijöihin ja Th1 proinflammatoriset sytokiinit näytteille glykolyyttistä metaboliaa, joka liittyy tulehdukselliseen sytokiinin vapautumiseen, tehostettuun bakteerien tappamiseen ja immuunisolujen rekrytointiin keuhkojen parenkymiaan ja alveolukseen. Vertailun vuoksi, M2 makrofagit indusoidaan altistumisesta th2 sytokiinit läpikäyvän oksidatiivisen metabolian, joka liittyy anti-inflammatorinen sytokiini vapautuminen, fagosytoosi apoptoottisten solujen (efferosytoosi) ja kollageenin kertymistä, jotka edistävät päätöslauselman tulehduksen ja korjaus vaurioituneita kudoksia (11, 12). Alveolaarisen makrofagin proteaaninen rooli keuhkotulehduksen patogeneesissä ja resoluutiossa riippuu niiden ontogeneesistä ja erilaisiin haitallisiin ärsykkeisiin liittyvästä mikroympäristöstä (13). Huomattavan plastisuutensa vuoksi alveolaariset makrofagit ovat hyvin erikoistuneita reagoimaan ympäristösignaaleihin, jotka johtavat nopeisiin ja palautuviin muutoksiin niiden tulehduksellisessa fenotyypissä (14). Reaktiona vahinkoihin liittyviin molekulaarisiin kuvioihin, patogeeneihin liittyviin molekyylikuvioihin, sytokiineihin, kasvutekijöihin ja muihin mikroympäristössä vapautuviin välittäjäaineisiin alveolaariset makrofagit ovat fenotyyppisesti ja toiminnallisesti muunnettuja hyväksymään pro-inflammatorisia, Pro-fibroottisia, anti-inflammatorisia, anti-fibroottisia, Pro-astmaattisia, Pro-resolvoivia tai kudosta uudistavia ominaisuuksia (15, 16). Alveolaaristen makrofagien transkriptomin ja epigeneettisen maiseman määrittää keuhkojen mikroympäristö (17). Keuhkotulehduksen aikana makrofagit kommunikoivat myös jatkuvasti epiteelisolujen, mikrovaskulaaristen endoteelisolujen, neutrofiilien, makrofagien, lymfosyyttien, fibroblastien ja varren tai kudoksen progenitorisolujen kanssa säätelemään keuhkojen homeostaasia ja synnynnäistä ja adaptiivista immuniteettia taudinaiheuttajia vastaan (18-22). Alveolaaristen makrofagien polarisaatiotilat eivät sulje toisiaan pois ja soluissa voi esiintyä sekä M1-että M2-makrofagien elementtejä samanaikaisesti ympäristösignaalien mukaan (23). Makrofagien korkea plastisuus vaikeuttaa erityisten alapopulaatioiden erottamista. Solujen pintamarkkerit sekä transkriptiot ja epigeneettiset profiilit ovat nykyisen tutkimuksen kohteena, jotta voidaan tunnistaa makrofagipopulaatioiden ja aktivaatiotilojen ainutlaatuinen rooli keuhkojen vammautumisessa ja korjautumisessa (24, 25).
tämä julkaistu artikkelikokoelma koostuu katsauksista ja alkuperäisistä tutkimuspapereista, joissa korostetaan alveolaaristen makrofagien roolia keuhkotulehduksessa. Kautta systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi 22 tutkimukset käyttäen eri eläinlajeja, kuten rotat, hiiret, kanit, koirat, siat, ja lampaat, Liu et al. pääteltiin, että fibrinolyyttinen hoito paransi merkittävästi kaasun vaihtoa, vähensi keuhkotulehdusvammoja ja pidensi elossaoloa prekliinisissä eläinmalleissa. Feller ym. osoitti, että jatkuva tupakointi aktivoitu ei-kanoninen Wnt perheenjäsen 5a signalointi joka alas säännelty peroksisome proliferator-aktivoitu reseptorin gamma ilmentymä, mikä polarisaatio makrofagien anti-inflammatorinen M2 pro-inflammatorinen M1 fenotyyppi, keuhkotulehdus ja perimmäinen krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus. Kudoshypoksia on yleinen sepsiksen ja muiden tulehdussairauksien mikroympäristöominaisuus. Wu ym. on osoitettu, että tulehdusgeenien, kuten tuumorinekroositekijä α: n, interleukiini-1β: n ja interleukiini-6: n, Tollin kaltaisen reseptorin 4, ilmentyminen alveolaarisissa makrofageissa voimistui akuutin hypoksiaaltistuksen seurauksena rotilla endotoksemian aikana. Lee ym. tarkasteltiin viimeaikaisia havaintoja alveolaaristen makrofagien ja keuhkojen epiteelisolujen yhteisvaikutuksesta solunulkoisten rakkuloiden ja solunulkoisten rakkuloita sisältävien mikrornojen välityksellä. Kaksisuuntainen parakriini ristikeskustelu makrofagien ja epiteelin välillä solunulkoisen vesikkelivälitteisen signaloinnin kautta voi laukaista tulehduksellisen kaskadin keuhkoissa. Hiirimallissa bleomysiinin aiheuttama keuhkofibroosi, Elewa et al. raportoitu, että cd80+ M1-makrofagien alapopulaatiot lisääntyivät ja että infiltroituneiden makrofagien määrässä keuhkojen ja välikarsinaan liittyvien rasva-lymfaattisten ryppäiden välillä oli merkittävä positiivinen korrelaatio. Tämä tutkimus viittaa siihen, että mediastinaalirasvaan liittyvillä lymfaattisilla klustereilla voi olla keskeinen rooli keuhkotulehdussairauksien etenemisessä. Lopuksi McCubbrey ym. arvioitu keuhkojen makrofageihin kohdistuvien yleisesti käytettyjen hiirikantojen tehokkuus ja spesifisyys. Lysotsyymi m-Cre: n spesifisyys keuhkojen makrofagien kohdentamiseen on suurempi kuin pesäkkeitä stimuloivan tekijän 1 reseptori-Cre: llä. Alveolaarisissa makrofageissa ja interstitiaalisissa makrofageissa oli erittäin tehokas geenivaje joko lysotsyymi M-Cre: llä tai pesäkettä stimuloiva tekijä 1-reseptori-Cre: llä. Kemokiini (C-X3-C motif) reseptori 1-estrogeenireseptori Cre ja käänteinen tetrasykliinin kontrolloima transaktivaattoriproteiini ihmisen CD68-promoottorin indusoitavissa järjestelmissä kohdistuivat pääasiassa interstitiaalimakrofageihin ja ihmiskauppaan monosyyteissä, mutta eivät pystyneet poistamaan floksoituja geenejä alveolaarisista makrofageista.
yhteenvetona ennakoimme, että arvostelujen ja alkuperäisten artikkelien kokoelma toimii inspiraationa tulevalle tutkimukselle, jossa selvitetään, miten loukkaantumisen jälkeinen ilmatilojen erikoistunut mikroympäristö ajaa keuhkotulehdusta ja keuhkotulehdusta säätelevää alveolaaristen makrofagien polarisaatiota. Keuhkorakkuloiden makrofagien toiminnan ja säätelymekanismien ymmärtämisen edistyminen voi tarjota oivalluksia, jotka voivat johtaa uudenlaisiin keuhkosairauksien hoitomuotoihin kohdistamalla ne erityisesti keuhkorakkuloiden makrofagien alapopulaatioihin.