Richterin transformaatio

vuonna 1928 Tri Richter kuvaili kroonista lymfaattista leukemiaa (KLL) sairastavaa potilasta, joka eteni aggressiivisen suurisoluisen lymfooman kehittymiseksi. Richterin oireyhtymä (RS), jota kutsutaan myös Richterin transformaatioksi, ymmärretään nyt kuvaamaan aggressiivisen lymfooman kehittymistä potilailla, joilla on KLL tai pieni lymfaattinen lymfooma (SLL). RS: n aggressiivinen lymfooma on useimmiten diffuusi suuri B-solutyyppi ja esiintyy harvemmin Hodgkinin lymfoomana. Useimmissa tapauksissa RS kehittyy KLL-solusta, joka hankki lisää geneettisiä tapahtumia. Melko harvoin RS syntyy KLL-kloonista riippumatta eli toisesta (ei-KLL -) B-solusta.1, 2

kirjallisuudessa raportoitujen RS-tapausten esiintyvyys vaihtelee melko paljon, ja niitä esiintyy 2-10%: lla KLL-potilaista. Vaikka joskus katsotaan olevan myöhäinen tapahtuma, uudemmat raportit viittaavat siihen, että noin puolet RS-tapauksista tunnustetaan välillä 2 ja 4 vuotta KLL diagnoosi. RS voi kehittyä aiemmin hoitamattomille potilaille, joilla on KLL, tai se voidaan tunnistaa, kun potilaat etenevät KLL-ohjatun hoidon aikana tai sen jälkeen.

RS-taudin diagnosointi edellyttää kudosanalyysiä, tyypillisesti imusolmukkeesta tai luuydinbiopsiasta. RS ilmenee tyypillisiä KLL-soluja suurempien solujen aggregaationa. RS-ja KLL-alueet voivat olla samassa koepalassa. On myös mahdollista, että RS on vain joissakin imusolmukkeissa, kun taas toiset voivat edelleen näyttää tyypillisiä KLL / SLL. Tämä on yksi harvoista tapauksista, joissa PET-skannaukset voivat olla hyödyllisiä KLL: ssä, koska PET-skannaukset voivat auttaa tunnistamaan RS: lle epäilyttävät imusolmukkeet.3 merkkejä RS: n mahdollisuudesta ovat imusolmukkeiden nopea kasvu ja korkea tai nopeasti nouseva LDH-pitoisuus eli verikoe.

RS: n kehittymisen riski näyttää riippuvan KLL-solun perintötekijöistä. RS voi olla yleisempi KLL: ssä deleetion 17P tai trisomia 12 tai NOTCH1-mutaatiolla tai tietyntyyppisiä B-solureseptoreita ilmentävässä KLL: ssä, josta käytetään nimitystä ”stereotyyppinen”.2,4 kaiken kaikkiaan suurin osa RS-tapauksista syntyy KLL-alatyypissä, jossa ilmentyvät muuntamattomat IGHV-geenit. IGHV (immunoglobuliini heavy chain variable)-geeni koodaa osaa KLL-solujen B-solureseptorista. B-solureseptorista tulevat signaalit edistävät KLL: n etenemistä, ja kinaasi-inhibiittorit kuten ibrutinibi ja idelalisibi voivat estää niitä.

on kiistanalaista, missä määrin tietyt hoitomuodot vaikuttavat RS-riskiin. On vaikea arvioida, miten eri hoidot vaikuttavat RS: n määrään satunnaistettujen vertailevien tutkimusten ulkopuolella, koska sairauden ominaisuudet vaikuttavat suuresti RS: n kehittymisen riskiin. Lisäksi RS: n diagnosointinopeus riippuu siitä, saadaanko potilaan edetessä imusolmuke-ja/tai luuydinkoepaloja. Nämä näkökohdat voivat olla erityisen tärkeitä verrattaessa uusia hoitoja historiallisiin verrokkiryhmiin.

varhaisissa ibrutinibilla tehdyissä tutkimuksissa RS näytti selittävän monet taudin etenemistapahtumista. NIH: n tutkimuksessa, jossa ibrutinibia käytettiin korkean riskin KLL: n poistoon 17P, 5 potilasta 50: stä (10%) eteni keskimäärin 2 vuoden seurannalla.Näistä viidestä potilaasta kolmella (6% kaikista potilaista) oli RS. Vertailussa MD Anderson Cancer Center raportoi RS 23% potilaista KLL deleetion 17P jälkeen mediaani 12 kuukautta ensimmäisestä hoidosta, useimmiten FCR.4 Kun ibrutinibia seurataan pitempään, on huomattava, että RS: n ilmaantuminen näyttää rajoittuvan ensimmäisten 1-2 hoitovuoden aikana, mikä viittaa siihen, että riski RS: n kehittymisestä on olemassa jo ibrutinibihoitoa aloitettaessa.

useimmissa tapauksissa RS ei reagoi hyvin kemoterapiaan ja siihen liittyy usein lyhyt eloonjääminen.2 näkymät ovat jonkin verran paremmat Hodgkin-tyypin RS-potilailla tai silloin, kun aggressiivinen lymfooma syntyy itsenäisesti eli ei KLL-solusta. Yleisin hoito, jota käytetään aggressiivista suurisoluista B-solulymfoomaa sairastavien potilaiden hoitoon, on R-CHOP, rituksimabin ja syklofosfamidin, doksorubisiinin, vinkristiinin ja prednisonin yhdistelmä. Valitettavasti R-CHOP: n tulokset RS: ssä ovat epätyydyttäviä, koska useimmilla potilailla vasteet ovat vain lyhytikäisiä. Solunsalpaajahoidot, jotka ovat voimakkaampia kuin R-CHOP eivät näytä olevan onnistuneempia, mutta lisäävät toksisuutta.2 Viimeaikaiset hoitostrategiat, jotka rekrytoivat T-soluja hyökkäämään RS näyttävät lupaavilta. Erityisesti niin kutsutut checkpoint-inhibiittorit (pembrolitsumabi tai nivolumabi) tai kimeeriset antigeenireseptorin modifioidut T-solut (CAR T-solut) ovat saavuttaneet hyvän vasteen joillakin RS-potilailla. Kliiniset tutkimukset, joissa näitä hoitoja tutkitaan, ovat käynnissä ja ne on rekisteröity www.clinicaltrials.gov tunnisteilla: NCT02332980 (pembrolitsumabin kanssa); NCT02420912 (nivolumabin kanssa); tai CAR T-solujen kanssa nct01865617, NCT00466531 ja NCT02631044.

yhteenvetona voidaan todeta, että RS on vakava ja vaikeasti hoidettava KLL: n komplikaatio, joka koskee vähemmistöä potilaista. KLL-hoidon viimeaikainen edistyminen antaa toivoa siitä, että RS: n määrä voi laskea ja että RS: ää sairastavilla potilailla saattaa pian olla käytettävissä tehokkaampia hoitoja. Potilaiden osallistuminen kliinisiin tutkimuksiin, joilla on korkea KLL-tai RS-riski, voi nopeuttaa edistymistä ja monissa tapauksissa tarjota parhaan käytettävissä olevan hoitovaihtoehdon.

Adrian Wiestner, MD, PhD on hoitava lääkäri hematologian haarassa, National Heart, Lung, and Blood Institutessa ja vanhempi tutkija lymfaattisten maligniteettien laboratoriossa, kaikki National Institutes of Healthissa.

Adrian Wiestner, MD, PhD
Bld 10, CRC 3-5140
10 Center Drive
20892-1202 Bethesda, MD
[email protected]

kuittaukset

tekijää tukee NHLBI: n sisäinen ohjelma, NIH.

eturistiriitojen paljastaminen

kirjoittaja sai tutkimusrahoitusta AbbVie-yhtiöltä Pharmacyclicsiltä ja Acerta Pharmalta.

References and suggested further reading

1. Jamroziak K, Tadmor T, Robak T, Polliack A. Richter syndrome in chronic lymphocytic leukemia: updates on biology, clinical features and therapy. Leukin Lymfooma. 2015;56(7):1949-1958.
2. Parikh SA, Kay NE, Shanafelt TD. Miten hoidamme Richterin syndroomaa. Verenkierto. 2014;123(11):1647-1657.
3. Falchi L, Keating MJ, Marom EM, et al. FDG: n ja PET: n, histologian, ominaisuuksien ja eloonjäämisen välinen korrelaatio 332 kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavalla potilaalla. Verenkierto. 2014;123(18):2783-2790.
4. Strati P, Keating MJ, O ’ Brien SM, et al. Kroonisen lymfaattisen leukemian ensilinjan hoitotulokset 17P deleetiolla. Hematologia. 2014;99(8):1350-1355.
5. Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, et al. Ibrutinibi aiemmin hoitamattomalle ja uusiutuneelle tai refraktoriselle krooniselle lymfaattiselle leukemialle, johon liittyi TP53-aberraatioita: faasin 2 yksihaarainen tutkimus. Lancet Onkol. 2015;16(2):169-176.
6. Maddocks KJ, Ruppert AS, Lozanski G, et al. Ibrutinibihoidon keskeyttämisen etiologia ja tulokset kroonista lymfaattista leukemiaa sairastavilla potilailla. JAMA Onkol. 2015;1(1):80-87.

julkaistiin alun perin KLL Tribune Q4 2016-lehdessä.