toisin kuin intravaskulaarisessa hemolyysissä, tämä on hemolyysin tyyppi tyypillisesti, kun IgG-vasta-aineet (IgM: n sijaan) päällystävät yhteensopimattomia punasoluja. Koska IgG ei yleensä ole hyvä aktivoimaan komplementtijärjestelmää, nämä vasta-aineet eivät heti tuhoa kohderyhmän RBC: tä. Sen sijaan RBC: t poistuvat verenkierrosta kulkiessaan pernan (tai vähäisemmässä määrin maksan) läpi, jossa on monia makrofageja, joiden reseptorit tunnistavat IgG-päällysteiset RBC: t (”Fc-reseptorit”). Tuloksena hemolyysi on tyypillisesti vähemmän dramaattinen ja nopea kuin nähdään intravaskulaarinen hemolyysi, ja kliiniset seuraukset ovat yleensä huomattavasti lievempiä (vaikka se ei ole aina totta!). RBC-vasta-aineita, jotka tyypillisesti liittyvät tämän tyyppiseen hemolyysiin, ovat Rh-järjestelmässä, Kell-järjestelmässä, Duffy-järjestelmässä ja MNS-järjestelmässä (anti-s ja-S enemmän kuin anti-M tai-N). Kidd-järjestelmän vasta-aineet ovat ainutlaatuisia siinä mielessä, että ne voivat aiheuttaa joko intravaskulaarista tai ekstravaskulaarista hemolyysiä. Useimmat viivästyneissä hemolyyttisissä verensiirtoreaktioissa havaitut hemolyysit ovat ekstravaskulaarisia (jälleen, lukuun ottamatta Kidd-järjestelmään liittyviä reaktioita).