Suoravaikutteisten viruslääkkeiden teho C-hepatiittivirusinfektion hoidossa hemodialyysipotilailla/nefrología (englanninkielinen Painos)

Johdanto

krooninen C–hepatiittivirusinfektio (HCV) on vakava terveysongelma, joka vaikuttaa yli 170 miljoonaan ihmiseen maailmassa 1-3 ja voi aiheuttaa maksakirroosia ja maksasolusyöpää. HCV: n esiintyvyys on hemodialyysipotilailla vieläkin suurempi. Dopps-tutkimuksen (dialyysi Outcomes and Practice Patterns Study) tulokset osoittavat, että esiintyvyys eri maissa on hyvin laaja ja joissakin maissa, kuten Espanjassa, jopa 8, 9%.4 lisäksi tartunnan saaneiden potilaiden eloonjääminen vähenee suhteessa niihin, joilla ei ole tartuntaa.5-7

tämän vuosisadan alussa pegyloidun interferonin ja ribaviriinin yhdistelmästä tuli standardi HCV-infektion hoidossa.8-10 interferonihoidon haittavaikutukset kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla, jotka ribaviriinihoito voimistaa ja joilla on huono vaste,ovat kuitenkin osoittautuneet merkittäväksi niiden laajan käytön rajoittumiseksi. Viruksen replikaatioon vaikuttavien antiviraalisten lääkeaineiden (suoravaikutteiset viruslääkkeet ) viimeaikainen kehitys on muuttanut infektion ennustetta täysin, ja pysyvän virusvasteen (SVR) saavuttaminen koko väestössä on yli 90%.Kokemukset DAAS: n käytöstä HCV-positiivisilla hemodialyysipotilailla ovat vähäisiä ja liittyvät pieniin potilassarjoihin. Tulokset ovat kuitenkin erittäin lupaavia, ja ne saavuttavat pitkäkestoisen vireystilan valtaosalla potilaista.16-20

tutkimuksemme tavoitteena on analysoida HCV-infektion tämänhetkistä levinneisyyttä kahden sairaalan hemodialyysiyksiköissä ja niihin liittyvillä alueilla sekä arvioida hoitovastetta eri daa-hoitoyhdistelmillä.

materiaalit ja menetelmät

monikeskustutkimus, retrospektiivinen, havainnoiva tutkimus, jossa analysoimme kaikki vallalla olevat hemodialyysipotilaat kahdella Madridissa (Espanjassa) sijaitsevalla sairaala-alueella. Potilaat, joilla oli HCV-vasta-aineita, tunnistettiin ja DAAs-hoitoa saaneet erotettiin potilaista, jotka eivät olleet saaneet erityistä hoitoa. HCV-vasta-aineiden osoittaminen suoritettiin käyttämällä kemiluminesenssimikropartikkeli-immunomääritystä Architect i4000 SR-autoanalysaattorilla (Abbott, Chicago, IL, USA).

kaikille hoidetuille potilaille oli aiemmin tehty impulssielastografia (FibroScan), jonka tulokset ilmaistiin kilopascaaleina (KPa), kun HCV-RNA (polymeraasiketjureaktio, PCR) ja HCV-genotyyppi määritettiin. Viruskuorma HCV-RNA (PCR) määritettiin kvantitatiivisella määrityksellä (Cobas Ampliprep/Cobas Taqman HCV ) ja ilmaistiin IU/mL (määritysalue 15-7×107iu/mL). HCV: n genotyyppi määritettiin Cobas 4800-järjestelmän (Roche) HCV GT CTLS-määrityksellä.

kaikissa tapauksissa kirjattiin aluksi seuraavat tiedot: henkilötiedot, aikaisemmat samanaikaiset sairaudet, aika munuaiskorvaushoidosta dialyysillä tai elinsiirrolla ja laboratoriokokeet (hemoglobiini, hematokriitti, verihiutaleet, INR , aspartaattiaminotransferaasi , alaniiniaminotransferaasi, gammaglutamyylitransferaasi ja bilirubiini). Hoidon jälkeiset laboratoriotulokset, anemian hoito seurannan aikana ja hoitoon liittyvät haittavaikutukset kirjattiin DAAs-hoitoa saaneilla potilailla. Epoetiini-ja darbepoetiiniannokset kirjattiin IU/viikko. Muuntokerroin 1:Epoetiiniannosta (IU) verrattiin lääkkeen valmisteyhteenvedon mukaiseen darbepoetiiniannokseen, joten mcg: nä ilmaistu darbepoetiiniannos kerrottiin 200: lla.

hoito-ohjelmat perustuivat American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) – järjestön suosituksiin, kun potilas ohjattiin Maksatautien klinikalle. Tiedonkeruu alkoi helmikuussa 2015. Genotyypin 4 potilaiden hoito-ohjelmaan kuului paritapreviirin (150 mg)/ritonaviirin (100 mg) ja ombitasviirin (25 mg) yhdistelmä kerta-annoksena vuorokaudessa (COMBO 2D) yhdessä ribaviriinin kanssa (200 mg/vrk); genotyypin 1b potilailla COMBO 2D yhdistettiin dasabuviiriin (250 mg) kahdesti vuorokaudessa (COMBO 3D); genotyypin 1a potilaita hoidettiin COMBO 3D-yhdistelmällä yhdessä ribaviriinin kanssa; yhtä potilasta hoidettiin sofosbuviiri (400 mg) ja ledipasviiri (90 mg) – hoito (Harvoni®); toinen sofosbuviirin (400 mg) ja SIMEPREVIIRIN (150 mg)yhdistelmällä; ja toinen yhdistelmä simeprevir ja daclatasvir (60mg). Yhteensä 15 tapausta sai ribaviriinia annoksella 200 mg/vrk. Hoitoa jatkettiin 12 tai 24 viikkoa kaikissa hoito-ohjelmissa Hepatologian osaston suositusten mukaisesti AASLD: n ohjeiden mukaan. Potilaalla katsottiin olevan Pitkäkestoinen virologinen vaste, kun HCV-RNA (PCR) oli negatiivinen 24 viikon kuluttua hoidon päättymisestä.

syyt hoidon keskeyttämiseen olivat: lyhyt elinajanodote, yli 80 vuoden ikä, havaittavan HCV-RNA: n (PCR) puuttuminen, genotyyppi 3 ja kliininen stabiilisuus ilman laboratoriokokeiden muutoksia tai fibroskoopin poikkeavuuksia.

tilastollinen analyysi

kvantitatiiviset muuttujat ilmaistaan keskiarvona ja keskihajonnana, ja niitä verrataan opiskelijan t-testin avulla. Kvalitatiiviset muuttujat ilmaistaan prosentteina ja niitä verrataan Khiin neliötestillä. Eroja pidettiin merkittävinä, kun p

0, 05. Kaikissa laskelmissa käytettiin SPSS: n versiota 17 (Chicago, IL, USA).

HCV-vasta-aineet analysoitiin 465 hemodialyysipotilaalta kahdelta sairaala-alueelta, ja 54: n (11, 6%) todettiin olevan positiivisia. Näistä 29: ää (53, 7%) hoidettiin eri daa-hoito-ohjelmilla. Taulukossa 1 esitetään hoidettujen ja hoitamattomien potilaiden ominaisuudet. Vain ikäero oli ryhmien välillä merkittävä. Hoitamattomissa potilasryhmissä hoidon väliin jättämisen syitä olivat korkea oheissairaus ja lyhyt elinajanodote 5 tapauksessa, yli 80 vuoden ikä 4 tapauksessa, kliininen stabiilisuus eikä laboratoriokokeiden muutoksia tai Fibroskoopin poikkeavuuksia 5 tapauksessa, genotyypin 3 tapauksessa 2 tapauksessa ja havaitsemattoman virusmäärän vuoksi 9 potilaalla (6 spontaanisti ja 3 johtuen aiemmasta interferoni-ja ribaviriinihoidosta).

potilaiden viruskuorma ennen DAA-hoitoa oli 1 283 288±2 165 432 IU / mL. Hoidon jälkeen kaikkien potilaiden viruskuorma ja pitkäkestoinen viruskuorma olivat 24 viikon kohdalla negatiiviset riippumatta määrätystä hoito-ohjelmasta. Taulukossa 2 on esitetty laboratorioarvojen muutokset ennen hoitoa ja sen jälkeen, jolloin pelkät GGT-arvot ovat pienentyneet merkittävästi.

taulukossa 3 on esitetty hoitoon liittyvät haittavaikutukset. Astenia ja lihaskouristukset/kipu olivat yleisimpiä. Eri rykmenttien välillä ei ollut eroja. Seerumin hemoglobiiniarvot eivät muuttuneet merkitsevästi (Taulukko 2), mutta on otettava huomioon, että erytropoieesia stimuloivien aineiden (ESA) annokset nousivat, joskaan muutokset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä (4894±4689 vs. 7789±6721iu/viikko). Punasolusiirto tai hoidon keskeyttäminen haittavaikutusten vuoksi ei ollut missään tapauksessa tarpeen.

In patients treated with ribavirin, serum haemoglobin levels dropped an average of 0.3±1.9 g/dL erytropoieesia stimuloivien aineiden keskimääräistä annosta suurennettiin (5300±6864iu/viikko), kun taas niillä, jotka eivät saaneet ribaviriinia, erytropoieesia stimuloivia aineita saaneiden potilaiden annosta suurennettiin hieman (1750±3412iu/viikko) ja hemoglobiiniarvot nousivat hieman (0, 16±1, 3 g/dL).

Keskustelu

Tutkimuksemme osoittaa, että HCV-positiivisten Hemodialyysipotilaiden hoito eri daa-hoitojaksoilla on turvallista ja tehokasta: Pitkäkestoinen virologinen vaste saavutettiin kaikissa tapauksissa, mutta haittavaikutuksia esiintyi vain vähän. Hemodialyysipotilaiden hoidosta on tähän mennessä julkaistu hyvin vähän tutkimuksia, ja valtaosa niistä vastaa sarjoja, joissa on pieniä potilasmääriä; löydöksemme vastaavat kuvattuja sarjoja.17-21 viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että Hemodialyysipotilaiden Daas-vaste on parempi kuin potilailla, joilla ei ole munuaissairautta.22 tuloksemme vahvistavat tarpeen hoitaa kaikkia hemodialyysipotilaita, joilla on tämä infektio, mikäli vasta-aiheita ei ole. Tämä suositus on erityisen tärkeä munuaisensiirtoa odottaville potilaille, koska HCV-infektioon liittyy lisääntynyt hylkimisreaktion riski, proteinuria, infektiot ja diabeteksen kehittyminen, HCV: hen liittyvä glomerulopatia ja siirtoleikkauksen jälkeiset maksakomplikaatiot.23,24

meidän sarjoissamme HCV-infektion esiintyvyys oli 11,6%, jonkin verran korkeampi kuin Espanjassa vuonna 2015 tehdyssä Dopps V-tutkimuksessa, joka oli 8,9% 4; voi olla, että sairaalasiirtymä vähenee eristystoimenpiteiden ja verensiirtojen määrän vähenemisen seurauksena.25

AASLD and Infectious Diseases Society of America (IDSA),26, suosittelee 24/02/2016 päivätyissä ohjeissaan päivittäistä hoitoa elbasviirillä (50 mg) ja grazopreviirillä (100 mg) 12 viikon ajan potilaille, joilla on pitkälle edennyt kroonista munuaistautia tai dialyysihoitoa genotyypeissä 1a, 1b tai 4 äskettäin julkaistun C-SURFER-tutkimuksen tulosten perusteella.16 mitään näistä lääkkeistä ei kuitenkaan ole vielä hyväksytty Espanjassa. Espanjassa hemodialyysipotilaille genotyypin 1b potilaille suositellaan paritapreviirin (150 mg) / ritonaviirin (100 mg) ja ombitasviirin (25 mg) yhdistelmähoitoa kerta-annoksena vuorokaudessa yhdessä dasabuviirin (250 mg) kanssa kahdesti vuorokaudessa 12 viikon ajan; jos potilaalla ilmenee genotyypin 1a infektio, joka on vastustuskykyisempi Daas: lle kuin genotyypin 1b infektio, ribaviriinin annostusta on muutettava (200 mg / 3 kertaa viikossa tai jopa päivittäin). Hoito tulee lopettaa, jos hemoglobiiniarvo laskee erytropoieesia stimuloivista aineista huolimatta yli 2 g/dL.19 potilaille, joilla on genotyypeissä 2, 3, 5 tai 6 infektio, suositellaan pegyloitua interferonia ja sovitettua ribaviriiniannosta (200 mg/vrk).

Hemodialyysipotilaiden parhaasta DAA-hoidosta HCV-infektion hoitoon ei ole yksimielisyyttä. On kuvattu lukuisia yhdistelmiä, jotka näyttävät liittyvän eri maissa hyväksyttyihin viruslääkkeisiin. Todisteet viittaavat siihen, että simepreviiri, ledipasviiri, paritapreviiri/ritonaviiri, ombitasviiri, dasabuviiri, asunapreviiri ja Daklatasviiri ovat turvallisia dialyysipotilailla.22 meidän tapauksessamme yleisimmin käytetty hoito-ohjelma oli paritapreviirin/ritonaviirin, ombitasviirin ja dasabuviirin yhdistelmä, vaikka muita Daas-yhdistelmähoitoja, kuten sofosbuviiria, simepreviiriä, ledipasviiria ja daklatasviiria, käytettiin vähemmässä määrin. Joka tapauksessa SVR oli normi kaikissa tapauksissa riippumatta saadusta daa-yhdistelmästä.

sofosbuviiri on ensimmäinen pan-genotyyppinen DAA, mutta sitä ei suositella pitkälle edenneen KREATIINIKERÄSTEN suodatusnopeuden ollessa alle 30 ml / min munuaistoiminnan heikkenemisen riskin vuoksi.17, 20, 27 tällä haittavaikutuksella ei ole merkitystä hemodialyysipotilaille, koska potilaat ovat useimmissa tapauksissa uuraisia. Kuitenkin kokemus tästä lääkkeestä näissä tapauksissa on vähäinen, ja sen turvallisuus odottaa vahvistusta. Kahta potilastamme hoidettiin sofosbuviirilla yhdessä ledipasviirin tai simepreviirin kanssa, ja tulokset vastasivat yleisemmin käytettyjä hoito-ohjelmia sekä sietokyky oli hyvä. Nämä havainnot tukevat muiden kirjoittajien raportoimia lyhyitä potilassarjoja,18, 28, 29, mutta tarvitaan suurempia tutkimuksia, jotta voidaan tehdä johtopäätöksiä. Muut daa-yhdistelmät, kuten grazopreviiri/elbasviiri ja Daklatasviiri/asunapreviiri/beklavubiiri, voivat avata uusia vaihtoehtoja tämäntyyppisille potilaille.16

HCV: n eri genotyypeistä alatyypit 1a ja 1b ovat yleisimmät yleisväestössä ja dialyysipopulaatiossamme, joita seuraavat genotyypit 3, 2 ja 4. Hoitovaste eri daa-hoitoyhdistelmillä oli Pitkäkestoinen virologinen vaste lähes 100%: ssa tapauksista sekä kirroosipotilailla että ilman maksakirroosia. Sen sijaan genotyypeissä 2, 3, 5 ja 6 suositus on edelleen perinteinen hoito interferonilla ja ribaviriinilla sovituilla annoksilla.Koska Hemodialyysipotilaiden interferoninsietokyky on kuitenkin huono, mikä on vielä huonompi yhdessä ribaviriinin kanssa,10,30 ja 31 harvat tapaukset sarjassa,joissa on näitä genotyyppejä, ovat edelleen hoitamattomia ja odottavat uuden DAAs: n hyväksyntää.

ribaviriinia käytettiin joillakin potilaistamme annoksen muuttamisen yhteydessä. Se oli yleensä hyvin siedetty, joskin hemoglobiiniarvojen lasku oli selvempää kuin potilailla, joita ei hoidettu tällä lääkkeellä, kuten muissa sarjoissa on kuvattu.32 periaatteessa vaikuttaa järkevältä sallia tämän aineen yhdistäminen muihin DAAs: iin vaikeammissa tapauksissa, joilla on samanaikainen HIV-infektio, genotyypin 1a ja maksakirroosi.Koska erytropoieesia stimuloivia aineita esiintyy usein,vaikuttaa järkevältä suurentaa erytropoieesia stimuloivan aineen annosta ennalta ehkäisevänä toimenpiteenä ennen hemoglobiinitason laskua,jotta vältetään mahdolliset verensiirrot ja tarve lopettaa lääkkeen käyttö.

kaikilla hoidetuilla potilailla todettiin Pitkäkestoinen virologinen vaste 24 viikon kuluttua. Vaikka voisi ajatella, että tämä säilyy pitkään, olisi suositeltavaa määrittää viruskuorma 3-4 kuukauden välein aluksi ja vuosittain sen jälkeen, kunnes lisää kokemusta pitkän aikavälin tuloksista on saatavilla.

HEMODIALYYSIYKSIKÖISSÄ tapahtuvan HCV: n sairaalasiirtymän riskin vuoksi 34: ää monia HCV-positiivisia potilaita dialysoidaan erillisissä yksiköissä tai vuorotyössä tai eristetään monitorilla. DAAs: n kanssa saavutetut tulokset viittaavat siihen, että näitä toimenpiteitä on harkittava uudelleen. Kokemuksemme perusteella vaikuttaa järkevältä ehdottaa, että potilaita, joilla on anti-HCV-vasta-aineita ja Pitkäkestoinen virologinen vaste, olisi edelleen dialysoitava yleisessä yksikössä sellaisten potilaiden kanssa, jotka ovat anti-HCV-vasta-ainegatiivisia, koska riski jättää heidät muiden hoitamattomien potilaiden ja muiden genotyyppien potilaiden seuraan voi olla suurempi ja vaikeuttaa heidän ennustettaan. Kun yhä useampia HCV-positiivisia potilaita hoidetaan, HCV-potilaiden eristyshuoneet saattavat yleensä kadota. Tehokkaan HCV-rokotteen kehittämisen pitäisi joka tapauksessa olla lopullinen tavoite.35-37

yksi suurimmista DAA-hoidon rajoituksista on kustannukset. Espanjan valtiovarainministeriön ja julkishallinnon tiedot osoittavat, että tämäntyyppisiin sairaalahoitoihin liittyvät vuotuiset nettomenot kasvoivat vuonna 2015 Espanjassa 25,8 prosenttia.38 pidemmällä aikavälillä kustannushyötyä on kuitenkin arvioitava ottaen huomioon vastaanotot, askitukselliset dekompensaatiot, täydentävät hoidot sekä mahdollinen vaikutus kirroosin ja kuolleisuuden kehittymiseen. Lisäksi oletettavasti tänä aikana on koettu potilaiden massahoidon huippuvaihe, jota seurannee pohjalukema potilasmäärän vähenemisen vuoksi. Sinänsä kustannusten pitäisi loogisesti laskea.

tutkimuksessamme on joitakin rajoituksia, kuten mukana olleiden potilaiden pieni määrä, lyhyt seuranta ja hoito-ohjelmien epäyhtenäisyys, mutta sen vahvuutena on se, että se on ensimmäinen Daas: lla hoidettujen Hemodialyysipotilaiden sarja Espanjassa, ja sen perusteella voimme päätellä, että seuranta-aikana saatu tulos on erinomainen.

yhteenvetona voidaan todeta, että Uuden DAAs: n käyttö Hemodialyysipotilaiden HCV: n hoidossa on erittäin tehokasta ja aiheuttaa vain vähän haittavaikutuksia ja on merkittävä edistysaskel näiden potilaiden hoidossa.

eturistiriidat

kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja tämän käsikirjoituksen sisällön suhteen.