tenofoviiri Alafenamidifumaraatti: Uusi tenofoviiri aihiolääke kroonisen hepatiitti B-infektion hoitoon

Abstrakti

tenofoviiri alafenamidifumaraatti (TAF), Uusi tenofoviirialafenamidifumaraatti ja mahdollinen tenofoviiridisoproksiilifumaraatin seuraaja (TDF), on hyväksytty Yhdysvalloissa ja Euroopassa kroonista hepatiitti B-infektiota sairastavien nuorten ja aikuisten hoitoon. TAF on kehitetty välittämään aktiivinen metaboliitti kohdesoluihin tehokkaammin kuin TDF pienemmillä annoksilla, mikä vähentää systeemistä altistusta tenofoviirille. Kroonista hepatiitti B: tä sairastavilla potilailla TAF näyttää olevan yhtä tehokas kuin TDF, jolloin luusto-ja munuaistoksisuus on vähäisempää. TAF: n etuna voi olla, että annosta ei tarvitse muuttaa munuaisten vajaatoimintaa sairastavilla potilailla, ja seuranta voi olla vähäisempää paremman turvallisuusprofiilin vuoksi. Tulokset 2 suuresta, satunnaistetusta vaiheen 3 tutkimuksesta 48 hoitoviikon jälkeen ovat osoittaneet, että TAF voi olla hyvä vaihtoehto TDF: lle kroonisen hepatiitti B: n hoidossa.

krooninen hepatiitti B (CHB) – infektio on vakava maailmanlaajuinen terveysongelma ja yksi tärkeimmistä kroonisen maksasairauden, kirroosin ja maksasolusyövän (HCC) aiheuttajista. On arvioitu, että 250-350 miljoonaa yksilöä on positiivisia hepatiitti B pinta-antigeenille (HBsAg), jolloin maailmanlaajuinen esiintyvyys on 3,6% ja maantieteellinen vaihtelu on huomattavaa .

henkilöillä, joille kehittyy CHB, on huomattava maksakirroosin, maksan dekompensaation ja HCC: n riski, joka vaivaa 15-40%: a CHB-potilaista ilman tehokasta hoitoa . Maailmanlaajuisesti HCC on kolmanneksi yleisin syöpäkuolemien aiheuttaja, ja suurin tautitaakka on alueilla, joilla hepatiitti B-virus (HBV) on endeeminen . Vuonna 2013 arviolta 686 000 kuolemaa johtui HBV-infektiosta ja siihen liittyvistä komplikaatioista, mikä nosti sen maailmanlaajuisesti 20 suurimman kuolleisuussyyn joukkoon . Vaikka HBV-rokotusohjelmia on otettu käyttöön monissa maissa, uudet HBV-tartuntatapaukset ovat edelleen yleisiä jopa alueilla, joilla esiintyvyys on alhainen. Maailman terveysjärjestö arvioi, että >4 miljoonaa akuuttia kliinistä HBV-infektiotapausta maailmassa vuosittain .

CHB: n hoitoon on tällä hetkellä 2 vaihtoehtoa: interferonit ja oraaliset antiviraaliset lääkkeet. Näistä suun kautta annettavilla viruslääkkeillä on onnistuttu paremmin ylläpitämään CHB-potilaiden virussuppressiota, mikä on yhdistetty pitkäaikaiskomplikaatioiden vähenemiseen . Kaksi suun kautta otettavaa viruslääkettä, entekaviiri (ETV) ja tenofoviiridisoproksiilifumaraatti (TDF), ovat tällä hetkellä HBV-hoidon standardi, koska niiden antiviraalinen teho on suuri ja koska resistenttien HBV-kantojen kehittymisen riski on vähäinen tai puuttuu kokonaan. Aikaisemmin hoitamattomilla hepatiitti B e–antigeenipotilailla (HBeAg)-positiivisilla ja HBeAg-negatiivisilla potilailla, joilla on CHB, molemmilla lääkkeillä saavutetaan korkea virussuppressio, mutta aiemmin lamivudiinilla hoidetuilla ETV-hoitoon on liittynyt resistenssin kehittymistä ja vähäistä virologista suppressiota . Vaikka molempien lääkkeiden turvallisuusprofiili on tyydyttävä, Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto (FDA) on pyytänyt ETV: tä koskevaa pitkäaikaista turvallisuustutkimusta, ja TDF: n käyttöön liittyy munuaistoksisuutta ja luun mineraalitiheyden (BMD) alenemista joillakin potilailla. CHB-hoidon edistymiseen tarvitaan siis vaihtoehtoisia hoitoja, joilla on korkea antiviraalinen teho, suuri geneettinen vastustuskyvyn este sekä parempi pitkän aikavälin turvallisuus ja siedettävyys. Tenofoviiri alafenamidifumaraatti (TAF) on uusi lääke, jonka FDA ja Euroopan lääkevirasto ovat äskettäin hyväksyneet tähän tarkoitukseen.

TAF on tenofoviirin fosfonamidaattialogi, nukleotidianalogi, jonka biologinen hyötyosuus suun kautta on rajallinen ja joka estää HBV: n ja ihmisen immuunikatoviruksen tyypin 1 (HIV-1) käänteistranskription. TAF ja TDF ovat molemmat tenofoviirin aihiolääkkeitä, joilla on sama solunsisäinen aktiivinen metaboliitti (tenofoviiridifosfaatti ) . TAF on stabiilimpi plasmassa kuin TDF, tuottaa suuremman solunsisäisen aktiivisen fosforyloituneen metaboliitin TFV-DP: n kohdesoluihin (HBV-infektoituneet maksasolut ja HIV-infektoituneet imusolut) ja siihen liittyy noin 90% pienempi verenkierrossa oleva tenofoviiripitoisuus verrattuna TDF: ään terapeuttisesti aktiivisina annoksina . TAF: n metabolia eroaa TDF: n metaboliasta ja tarjoaa mahdollisuuden parempaan turvallisuusprofiiliin; toisin sanoen vähemmän haittavaikutuksia munuaisten toimintaan ja mineraalitiheyteen johtuen pienemmästä systeemisestä tenofoviirialtistuksesta .

vaikutusmekanismi

tenofoviirialafenamidi siirtyy primaarisiin maksasoluihin passiivisen diffuusion ja maksan sisäänottokuljettajien OATP1B1 ja OATP1B3 kautta, minkä jälkeen se hydrolysoituu pääasiassa karboksyyliesteraasi 1: n vaikutuksesta tenofoviiriksi. Solunsisäinen tenofoviiri fosforyloituu tämän jälkeen farmakologisesti aktiiviseksi metaboliitiksi TFV-dp. Tämä metaboliitti on nisäkkäiden DNA-polymeraasien, mukaan lukien mitokondrion DNA-polymeraasi γ: n, heikko estäjä, eikä useiden määritysten, mukaan lukien mitokondrion DNA-analyysien, perusteella ole saatu näyttöä mitokondriotoksisuudesta in vitro .

TAF on voimakas HBV: n replikaation estäjä, jonka vaikutus in vitro on verrattavissa TDF: n vaikutukseen ja jonka efektiivisen pitoisuuden (EC50) puoliintumisaika on 18 nM. TAF: llä on myös voimakas anti-HIV-vaikutus lymfaattisissa T-soluissa, ihmisen perifeerisen veren mononukleaarisoluissa ja makrofageissa, EC50-arvot vaihtelevat 3 nM: stä 14 nM: iin . In vitro TAF on osoittanut erinomaista anti-HBV-aktiivisuutta kaikkia LAM-resistenttejä ja ETV-resistenttejä rekombinantteja ja useimpia ADV-resistenttejä rekombinantteja vastaan, ja EC50-arvojen keskimääräinen muutos on <2, 0-kertainen villiin tyyppiin verrattuna .

TENOFOVIIRIALAFENAMIDIFUMARAATTIA HIV-potilailla

TAF arvioitiin aluksi HIV–1-infektoituneilla potilailla. Sitä on koordinoitu muiden HIV-infektion hoitoon tarkoitettujen antiretroviraalisten lääkkeiden kanssa, mukaan lukien uudet kiinteät annosyhdistelmät. 2 kontrolloidussa, vaiheen 3 kaksoissokkotutkimuksessa satunnaistettiin 1 744 potilasta (1:1) suun kautta otettavat tabletit, jotka sisältävät 150 mg elvitegraviiria, 150 mg kobisistaattia, 200 mg emtrisitabiinia ja 10 mg TAF (E/C/F/TAF) tai 300 mg TDF (E/C/F/TDF). 2 hoidon teho oli sama viikolla 48, mutta munuaisiin ja luustoon kohdistuvien haittavaikutusten esiintyvyys oli merkitsevästi pienempi E/C/F/TAF-hoitoa saaneilla potilailla kuin TDF-hoitoa saaneilla . Munuais-ja luuvaikutusten väheneminen 48 hoitoviikon jälkeen oli samanlaista HIV–1-infektoituneilla, aiemmin hoidetuilla potilailla, jotka oli satunnaistettu saamaan joko F/TAF-hoitoa (n = 333) tai E/C/F/TAF-hoitoa (n = 959) kuin TDF-hoitoa saaneilla potilailla .

kliiniset tutkimukset kroonisessa hepatiitti B:ssä

varhaisvaiheen tutkimukset

faasin 1b tutkimuksessa satunnaistettiin 51 potilasta, jotka eivät olleet aiemmin saaneet CHB-infektiota (1:1:1: 1):1) saada eri annoksia TAF: ää (8, 25, 40 tai 120 mg) tai TDF 300 mg: aa 28 vuorokauden ajan ja arvioitu turvallisuus, antiviraalinen vaste ja farmakokinetiikka hoidon ulkopuolisessa seurannassa 4 viikon ajan . Ryhmät sopivat yleensä hyvin yhteen (67% miehiä, 57% aasialaisia, 53% HBeAg-negatiivisia, HBV DNA: n keskiarvo noin 6, 0 log10 IU/mL), ja HBV: n genotyypit heijastivat koko väestöä. Kenelläkään osallistujista ei ollut vakavia tai vakavia (Luokka 3/4) haittatapahtumia. Kaikissa TAF-ryhmissä havaittiin samanlaisia keskimääräisiä muutoksia seerumin HBV DNA: ssa tutkimusviikolla 4 (- 2, 81, – 2, 55, – 2, 19 ja -2.76 log10 IU/mL 8 mg: n, 25 mg: n, 40 mg: n ja 120 mg: n ryhmissä), ja nämä arvot olivat myös verrattavissa TDF-kontrolliarvoihin (- 2, 68 log10 IU/mL). Myös virusten vähenemisen kinetiikka oli samanlainen kaikissa ryhmissä. TAF: n farmakokinetiikka oli lineaarista ja suhteessa annokseen; ≤25 mg: n annoksiin liittyi ≥92%: n pieneneminen käyränalaisen tenofoviirin keskimääräisessä pinta-alassa verrattuna TDF 300 mg: aan . HBV DNA: n pienenemisen suuruuden, systeemisen tenofoviirialtistuksen ja tässä tutkimuksessa havaitun lääkkeen turvallisuusprofiilin perusteella 25 mg: n TAF-annos valittiin käytettäväksi kahdessa faasin 3 tutkimuksessa.

vaiheen 3 tutkimukset

CHB: n TAF-kliininen kehitysohjelma sisältää kaksi käynnissä olevaa vaiheen 3 tutkimusta HBeAg-negatiivisilla ja HBeAg-positiivisilla kroonista hepatiitti B: tä sairastavilla potilailla. 2 tutkimukset ovat samanlaisia malleja. Potilaat satunnaistettiin (2:1) saamaan suun kautta kerran vuorokaudessa TAF 25 mg: n tai TDF 300 mg: n annoksia 3 vuoden ajan, ja heitä pyydettiin osallistumaan avoimeen vaiheeseen TAF: n kanssa vuoteen 8 asti .

tutkimus HBeAg-negatiivisilla potilailla, joilla on CHB

meneillään on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu vaiheen 3 noninferiority-tutkimus, johon osallistui potilaita, joilla oli HBeAg-negatiivinen CHB. Yhteensä 426 potilasta, jotka oli stratifioitu plasman HBV DNA-pitoisuudella ja aiemmalla hoitotilanteella, satunnaistettiin (2: 1) saamaan suun kautta kerran vuorokaudessa TAF 25 mg: n (n = 285) tai TDF 300 mg: n (n = 141) annoksia . Tutkimukseen osallistuneet potilaat olivat vähintään 18-vuotiaita ja heillä oli plasman HBV-DNA-tasot >20 000 IU/mL, seerumin alaniiniaminotransferaasi (alat) – tasot >60 U/L miehillä tai >38 U/l naisilla ja arvioitu kreatiniiniarvo puhdistuma ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-menetelmä) .

ensisijainen päätetapahtuma TAF noninferiority verrattuna TDF: ään perustui niiden potilaiden prosenttiosuuteen, joilla oli plasman HBV DNA <29 IU / mL viikolla 48 , mikä saavutettiin 94%: lla potilaista TAF-ryhmässä ja 93%: lla TDF-ryhmässä (ero prosenttiluvuissa mitattuna lähtötason ositteella oli 1, 8%; 95%: n luottamusväli, – 3, 6% – 7, 2%). Lisäksi niiden potilaiden prosenttiosuus, joilla HBV DNA <29 IU/mL viikolla 48 ei eronnut tilastollisesti TAF-ja TDF-hoidon välillä kaikissa tärkeimmissä alaryhmien arvioinneissa, mukaan lukien ikä (<50 vuotta vs ≥50 vuotta), sukupuoli, rotu (Aasialainen vs ei-Aasialainen), lähtötason HBV DNA-taso (<7 log10 IU/ml vs ≥7 log10 IU/ml), hoitotilanne (kokenut vs aiemmin hoitamaton), alue (Itä-Aasia, Eurooppa, Pohjois-Amerikka, muu), HBV-genotyyppi tai alat-taso lähtötilanteessa (≤ vs > normaaliarvon yläraja keskuslaboratorion mukaan NORMAALIALUEEKSI on määritelty alat ≤43 U/L miehillä ja ≤34 U/L naisilla <69 vuotta ja ≤35 U/L miehillä ja ≤32 U / L ≥69-vuotiailla naisilla).

biokemiallisen vasteen osalta ALT normalisoitui keskeisin laboratoriokriteerein 48 viikon ajan TAF-ryhmässä TDF-ryhmään verrattuna (83, 1% ja 75, 2%; P = .076) . Kun potilaita arvioitiin American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) – kriteereillä (ULN ≤30 U/L miehillä ja ≤19 U/L naisilla) (alat-tasot) (2), normalisoidun ALAT-arvon osuus viikolla 48 oli merkitsevästi suurempi TAF-ryhmässä (49, 6%) kuin TDF-ryhmässä (31, 9%) (p < .001). Taulukossa 1 on yhteenveto TAF: n ja TDF: n tehosta ja turvallisuudesta HBeAg-negatiivisilla ja-positiivisilla potilailla.

yhdelläkään kummankaan hoitoryhmän potilaista ei ollut HBsAg: n häviämistä viikkoon 48 mennessä. Tutkimus on käynnissä, ja virologisen vasteen tulokset säilyivät viikolla 72.

tutkimus HBeAg-positiivisilla potilailla, joilla on CHB

meneillään on vaiheen 3 satunnaistettu, kansainvälinen monikeskustutkimus HBeAg-positiivisella CHB: llä. Yhteensä 873 potilasta satunnaistettiin (2:1) saamaan joko 25 mg TAF: ää (n = 581) tai 300 mg TDF: ää (n = 292). Satunnaistaminen stratifioitiin plasman HBV DNA-pitoisuudella (<8 log10 IU/mL vs ≥8 log10 IU/mL) ja oraalisen Virushoidon statuksella (aiemmin hoitamattomat vs aiemmin hoidetut) seulonnassa .

ensisijainen päätetapahtuma, HBV DNA-taso <29 IU / mL viikolla 48, saavutettiin 371: llä (64%) TAF-hoitoa saaneella potilaalla ja 195: llä (67%) TDF-hoitoa saaneella potilaalla (mukautettu ero-3, 6%; 95%: n luottamusväli-9, 8-2, 6; P = .25), joka osoitti noninferiority välillä 2 hoitoja . Lisäksi niiden potilaiden prosentuaalisessa osuudessa, jotka saivat TAF-tai TDF-hoitoa HBV DNA: n kanssa <29 IU/mL, ei havaittu merkitseviä eroja kaikissa tärkeimmissä alaryhmien arvioinneissa, mukaan lukien ikä (<50 vuotta vs ≥50 vuotta), sukupuoli, rotu (Aasialainen vs ei-Aasialainen), lähtötason HBV DNA-taso (<8 LOG10 IU/ml VS ≥8 log10 IU/ml), hoitotilanne (kokenut vs aiemmin hoitamaton), alue (Itä-Aasia, Eurooppa, Pohjois-Amerikka, muu), HBV-genotyyppi tai alat-taso lähtötilanteessa (≤ULN vs >ULN keskuslaboratorion mukaan normaali vaihteluväli). Samalla tavalla kuin HBeAg-negatiivisessa tutkimuksessa, suurempi osuus potilaista saavutti alat-normalisoitumisen viikolla 48 TAF-ryhmässä kuin TDF-ryhmässä keskeisten laboratoriokriteerien mukaisesti (71, 5% vs 66, 8%; P = .18) ja AASLD-kriteerit (ULN ≤30 U/L miehillä ja ≤19 U/L naisilla: TAF 44, 9%, TDF 36, 2%; P = .014) . Potilailla, joilla ALAT-arvo oli koholla viikolla 48, oli suurempi ylipainon esiintyvyys (45% vs 29%; P < .001), hypertensio (15% vs 10%; P = .007), dyslipidemia (11% vs 6%; P = .003) ja diabetes (8% vs 5%; P = .062) verrattuna niihin, joilla on normaali alat. Monimuuttuja-analyysissä TAF-hoito (odds ratio , 0, 60; 95% CI,.44–.82; P = .002) ja virologinen suppressio (tai, 0, 33; 95% CI,.22–.49; p < .001), joiden yhteydessä ALAT-arvon kohoamisen todennäköisyys oli pienempi viikolla 48. Muita riippumattomia ALAT-arvon nousua ennustavia tekijöitä olivat naissukupuoli, korkea painoindeksi, diabetes, kirroosi ja ALAT-arvon aleneminen lähtötilanteessa, mikä viittaa siihen, että potilailla, joilla on metabolisia riskitekijöitä, ALAT-arvon normalisoituminen on epätodennäköisempää, mikä saattaa johtua taustalla olevasta rasvamaksasta .

78 (14%) ja 34 (12%) TAF-ja TDF-ryhmien potilaista koki HBeAg: n häviämisen, ja 58 (10, 3%) ja 23 (8, 1%) potilasta koki serokonversiota anti-HBe: ksi viikolla 48. HBsAg hävisi vain 4 potilaalla (0, 7%) TAF-ryhmässä ja 1 potilaalla (0, 3%) TDF-ryhmässä.

kahden tutkimuksen integroidussa analyysissä 24 potilasta (2, 8%), jotka saivat TAF-hoitoa ja 14 potilasta (3, 2%), jotka saivat TDF-hoitoa, kelpuutettiin tenofoviiriresistenssin tutkimiseen populaatiopohjaisen sekvenssianalyysin avulla. Tenofoviiriresistenssiin liittyviä HBV pol/RT-aminohapposubstituutioita ei havaittu kummassakaan hoitoryhmässä 48 viikon tutkimuksen aikana .

turvallisuus

tärkein löydös näissä tutkimuksissa oli lääkkeiden turvallisuusprofiili, erityisesti luuston ja munuaisten turvallisuus. Tästä näkökulmasta katsottuna 2: n rekisteröintivaiheen 3 tutkimukset osoittivat TAF: n olevan parempi kuin TDF: n hoito munuais-ja luuparametrien mukaan. Laboratoriokokeissa havaittiin merkittäviä eroja ryhmien välillä, kun molemmissa potilasryhmissä havaittiin munuaisten toimintaa ja luun mineraalitiheyttä kuvaavia tuloksia viikolla 48 .

Munuaisturvallisuus

proksimaalisen munuaistubulopatian (mukaan lukien Fanconin oireyhtymä) tai munuaisten vajaatoiminnan tapauksia ei ollut kummassakaan hoitoryhmässä. Yhdelläkään tutkimukseen osallistuneista ei esiintynyt vaikeaa munuaisiin kohdistuvaa haittatapahtumaa tai tutkimuslääkkeiden käytön lopettamiseen johtanutta tapahtumaa ensimmäisen 48 viikon aikana. Glomerulusfiltraation laskussa havaittiin merkittäviä eroja TAF-ja TDF-ryhmien välillä molemmissa tutkimuksissa: – 0, 6 mL/min ja-5, 4 mL/min HBeAg-positiivisilla potilailla (p < .0001), – 1, 8 mL/min vs.-4.8 mL / min HBeAg-negatiivisilla potilailla (P = .004). 2 hoitoryhmässä seerumin kreatiniiniarvojen keskimääräiset muutokset olivat samanlaisia HBeAg-positiivisilla potilailla (0, 01 mg/dL TAF-ryhmässä ja 0, 03 mg/dL TDF-ryhmässä; P = .02) ja HBeAg-negatiivisilla potilailla (0, 01 mg/dL vs 0, 02 mg/dL; p = .32). Yhtä suurella osalla osallistujista kussakin hoitoryhmässä oli tutkimuksen aikana vähintään 1 mittatikulla mitattu asteittainen proteinuriatapahtuma (TAF: 24, 7% potilaista; TDF: 21, 4% potilaista; P = .26), joista suurin osa oli luokkaa 1 .

merkitsevä ero kahden hoitoryhmän välillä viikolla 48 havaittiin yhden proteinurian—virtsan proteiinin ja kreatiniinin suhteen (upcr) kvantitatiivisten merkkiaineiden prosentuaalisten muutosten mediaanina lähtötilanteesta. UPCR-prosentuaalisen muutoksen mediaani oli 6, 0 mg/g TAF-ryhmässä ja 16, 5 mg/g TDF-ryhmässä (P = .010). Vaikka ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä, virtsan albumiini-kreatiniini-suhteen prosentuaalisen muutoksen mediaani lähtötasosta oli pienempi TAF-ryhmässä kuin TDF-ryhmässä.

ottaen huomioon tenofoviirin munuaistoksisuuden tunnetun spesifisyyden proksimaalisten tubulussolujen osalta, tubulusproteinurian muutoksia arvioitiin käyttämällä virtsan retinolia sitovan proteiinin ja kreatiniinin suhdetta ja β-2-mikroglobuliinin ja kreatiniinin suhdetta. Näiden parametrien prosentuaalisten muutosten mediaani lähtötilanteesta oli pienempi TAF-ryhmässä kuin TDF-ryhmässä (p < .001 kahden ryhmän väliset erot viikolla 48).

LUUSTOTURVALLISUUS

luun mineraalitiheyden laskua ja mineralisaatiovirheitä on havaittu TDF-hoitoa saaneilla potilailla; tämän vuoksi luun turvallisuutta arvioitiin vaiheen 3 TAF-tutkimuksissa. Murtumatapahtumien ilmaantuvuus oli vähäistä molemmissa tutkimuksissa (TAF: 0, 7% ja TDF: 0, 2% ; P = .44). Seitsemästä kirjatusta murtumasta kuusi liittyi traumaan,ja kaikkien murtumien katsottiin liittyneen tutkimuslääkkeisiin. Luun mineraalitiheys väheni merkitsevästi enemmän TDF-hoitoa saaneilla potilailla kuin lonkan TAF-hoitoa saaneilla potilailla (- 0, 10% vs 1, 72% HBeAg-positiivisilla potilailla, P < .0001; ja-0, 29% vs-2, 16% HBeAg-negatiivisilla potilailla, P < .0001) ja selkärangassa (-0.42% vs-2, 29% HBeAg-positiivisilla potilailla ja-0, 88% vs-2, 51% HBeAg-negatiivisilla potilailla). Lisäksi pienemmällä osuudella TAF-potilaista lonkan mineraalitiheys laski >3% TDF-potilaisiin verrattuna (8, 4% vs 26, 7%). Vastaavasti pienemmällä osalla potilaista TAF-ryhmässä selkärangan mineraalitiheys väheni >3% verrattuna TDF-ryhmään (19, 5% vs 38, 1%). Luun vaihtuvuuden biomarkkereista (esim .C-tyypin kollageenisekvenssi) ja luun muodostuksesta (esim. tyypin 1 n-terminaalinen prokollageeni ja luun spesifinen alkalinen fosfataasi) saadut lisätiedot viittaavat siihen, että TAF-hoidon systeemiset vaikutukset ovat vähäisempiä kuin TDF-hoidon.

tutkimukset ovat käynnissä ja niissä verrataan TAF: n ja TDF: n turvallisuutta kolmen vuoden ajan. On kuitenkin vielä liian aikaista arvioida näiden muutosten vaikutusta potilaiden kliinisiin hoitotuloksiin; kliinisten suositusten laatiminen edellyttää pidempää seurantaa. Jos teho-ja turvallisuustulokset vahvistetaan pidemmällä hoidolla, TAF on ensisijainen vaihtoehto. Sillä välin TAF voi olla erityisen hyödyllinen ikääntyvälle väestölle, potilaille, joilla on merkittäviä oheissairauksia, ja potilaille, joilla on munuaisten vajaatoiminta tai hemodialyysi .

muihin antiretroviraalisiin lääkeaineisiin verrattuna TDF: n antoon on liittynyt alhaisempi LDL-kolesterolin paastoarvo ja korkeampi HDL-kolesterolin paastoarvo, ja tämä vaikutus korreloi yleensä plasman tenofoviiripitoisuuksien kanssa . TAF-ryhmässä paastossa mitatut lipidipitoisuudet pysyivät suhteellisen vakaina viikkoon 48 asti, kun taas TDF: n anto johti odotettuun lipidejä alentavaan vaikutukseen ja pieneni lähtötasosta. Kokonaiskolesterolin mediaani -, LDL-kolesteroli -, HDL-kolesteroli-ja triglyseridiarvojen muutokset TAF-ryhmässä eivät olleet kliinisesti merkittäviä.

yhteenvetona voidaan todeta, että TAF: n turvallisuusprofiili on TDF: ää suotuisampi: Luu-ja munuaislaboratorioissa havaitut haittavaikutukset olivat merkitsevästi vähäisempiä TAF-hoidon yhteydessä kuin TDF-hoidon yhteydessä 48 viikon jälkeen.

annoksen muuttaminen

TAF-annoksen muuttaminen ei ole tarpeen ≥65-vuotiailla potilailla, maksan vajaatoimintapotilailla, munuaisten vajaatoimintapotilailla, joiden arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) on ≥15 mL/minuutti, tai potilailla, jotka saavat hemodialyysihoitoa, jonka kreatiniinipuhdistuma on <15 mL / minuutti. TAF tulee antaa hemodialyysin jälkeen tätä hoitoa saaville potilaille. Annostussuosituksia ei voida antaa potilaille, joiden kreatiniinipuhdistuma <15 mL/min ja jotka eivät saa hemodialyysihoitoa.

TAF: n turvallisuutta ja tehoa ei ole vielä osoitettu HBV-infektoituneilla potilailla, joilla on dekompensoitunut maksasairaus tai Child-Pugh-pistemäärä >9 (Child-Pugh-luokka C), eikä <12-vuotiailla lapsilla.

kustannukset

lääkkeen kustannukset voidaan ottaa huomioon, kun ETV: stä ja TDF: stä tulee geneerisiä lääkkeitä. Yhdysvalloissa TAF on hyväksytty samaan hintaan kuin TDF. Euroopassa hintaa ei vielä ole. Suurin osa HBV-tartunnan saaneista potilaista tarvitsee elinikäistä hoitoa, ja siksi lääkkeiden hinta olisi tärkeä kysymys.

yhteenvetona voidaan todeta, että TAF on uusi lääke, joka on hyväksytty kroonista hepatiitti B: tä sairastavien aikuisten ja nuorten hoitoon. Kaikki nämä tiedot yhdessä tukevat TAF: n käyttöä potilaille TDF: n korvikkeena. Turvallisuutta koskevat pidemmät seurantatulokset ovat kuitenkin tarpeen.

huomioita

Supplement sponsorointi. Tämä työ on osa lisäosaa, jota sponsoroi Taiwanin kansallisen yliopistollisen sairaalan Hepatiittitutkimuskeskus.

mahdolliset eturistiriidat. M. B., M. R.-B. ja R. E. ovat saaneet apurahoja Gileadista. Kaikki kirjoittajat ovat toimittaneet ICMJE-lomakkeen mahdollisten eturistiriitojen ilmoittamista varten. Ristiriidat, joita toimittajat pitävät olennaisina käsikirjoituksen sisällön kannalta, on paljastettu.