Abstract
Introduction. Unipolaarinen mania (UM) on saanut odotettua vähemmän huomiota verrattuna nykyisiin mielialahäiriöihinsä, UNIPOLAARISEEN masennukseen (UD) ja kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön (BD). Menetelmä. Kirjallisuushaku sisälsi PUBMED-ja PSYCINFO-tietokantoja. Keskeisiä viittauksia vertailtiin muiden tärkeiden artikkelien tunnistamiseksi. Tulos. Bipolaarisella alaryhmällä näyttää olevan vakaa, unipolaarinen toistuva maaninen kurssi. Vaikka UM ei ole merkittäviä eroja kaksisuuntainen mania kannalta sosiodemografisia muuttujia,on tiettyjä merkittäviä eroja kliinisten ominaisuuksien. UM on raportoitu olevan enemmän grandiosity, psykoottisia oireita, ja premorbid hyperthymic temperamentti, mutta vähemmän nopea pyöräily, suicidality, kausiluonteisuus, ja samanaikainen ahdistuneisuushäiriöt. Sillä näyttää olevan parempi sairauskurssi, jossa on parempi sosiaalinen ja ammatillinen sopeutuminen. Sen vaste litiumprofylaksiaan on kuitenkin todettu huonoksi verrattuna klassiseen BD: hen ja valproaatti voisi olla tässä tapauksessa parempi vaihtoehto. Päätelmä. Saatavilla oleva kirjallisuus viittaa siihen, että UM: llä on tiettyjä eroja klassiseen BD: hen. Todisteet eivät kuitenkaan riitä luokittelemaan sitä erilliseksi diagnostiseksi kokonaisuudeksi. UM: n harkitseminen BD: n kurssimääritelmäksi olisi kuitenkin järkevä askel.
1. Johdanto: unipolaarinen Mania-silloin ja nyt
”Jaksollinen mania” oli termi, jota Kraepelin käytti ensimmäisen kerran (1899) viitatakseen joihinkin hänen tapauksiinsa, joilla oli toistuvia maniavaiheita ilman masennusta . Wernicke (1900) ehdotti , että yksittäisiä tai toistuvia mania-tai depressiojaksoja tulisi pitää erillisinä häiriöinä, erillään niistä, jotka seuraavat jatkuvaa masennuksen, manian ja vapaan intervallin kiertokulkua eli ”folie circulairea”, kuten Falret ehdotti . Tämän jälkeen Kleist (1911, 1953) ja Leonhard (1957) luokittelivat puhtaan manian ja puhtaan melankolian” puhtaiksi fasistisiksi psykooseiksi ”ja maanis-depressiivisen psykoosin” polymorfiseksi vaiheiseksi psykoosiksi.”Geneettistä pohjaa unipolaarisen manian ja maanis-depressiivisen psykoosin erottamiselle ehdotti ensimmäisenä Neele (1949) .
unipolaarisen manian (UM) kehitys on jatkunut siitä lähtien, vaikka se ei ole saanut erillistä nosologista asemaa kahdessa yleisimmin käytetyssä ja hyväksytyssä luokittelujärjestelmässä, DSM: ssä ja ICD: ssä.
se ei löytänyt paikkaa edes hiljattain käyttöön otetusta DSM-5: stä . Luvussa kaksisuuntainen mielialahäiriö ja siihen liittyvät häiriöt, DSM – 5 on selvästi todennut, että elinikäinen kokemus vakavasta masennusjaksosta ei ole edellytys diagnosointiin kaksisuuntainen mielialahäiriö I. Tämä tarkoittaa, että yksittäiset ja toistuvat jaksot mania myös kuuluisi luokkaan kaksisuuntainen mielialahäiriö I.
ICD-10 on kuitenkin sisällyttänyt ”toistuvat mania NOS” sekä II kaksisuuntaisen mielialahäiriön luokkaan ”muut kaksisuuntaiset mielialahäiriöt” .
UM on siis saanut vähemmän odotettua huomiota kuin nykyiset mielialahäiriönsä, unipolaarinen masennus (UD) ja kaksisuuntainen mielialahäiriö (BD). Joka tapauksessa se onnistuu aina silloin tällöin herättämään tutkijoiden keskuudessa nosologista keskustelua, koska on olemassa riittävä määrä potilaita, jotka raportoidaan useista maista ja kulttuureista ja joilla on toistuva unipolaarinen maaninen kurssi.
lehti käy läpi saatavilla olevaa kirjallisuutta unipolaarisesta maniasta. Tämä auttaisi vastaamaan kysymykseen, että ” erottuuko unipolaarinen mania erillisenä nosologisena kokonaisuutena vai ei.”Tämä auttaisi myös tunnistamaan UM: ää koskevan kirjallisuuden aukot, jotka voivat ohjata alan tulevaa tutkimusta.
2. Hakumenetelmä
Tämä päivitys perustuu tekijän tekemään kirjallisuushakuun. Kirjallisuushaku sisälsi PUBMED-ja PSYCINFO-tietokantoja käyttäen seuraavia hakusanoja (eri yhdistelminä): ”unipolaarinen mania, toistuva mania, toistuva unipolaarinen mania, jaksollinen mania ja puhdas mania.”Vertailtiin keskeisiä viittauksia muiden tärkeiden artikkelien tunnistamiseksi. Julkaisuvuosirajoja ei sovellettu. Otsikoita ja abstrakteja tutkittiin käsin, ja niistä hankittiin kokotekstisiä artikkeleita mahdollisesti merkityksellisistä tutkimuksista.
saatavilla oleva kirjallisuus on järjestetty yleisyyden, sosiodemografisten korrelaattien, kliinisten ominaisuuksien, laboratoriotutkimusten ja hoitokysymysten alle, ja sitä on verrattu useimmissa paikoissa kaksisuuntaiseen maniaan. Lopuksi tehdään yhteenveto tärkeistä havainnoista ja tehdään johtopäätökset.
3. Esiintyvyys
UM: n esiintyvyys on vaihdellut laajalti niinkin alhaisesta kuin 1, 1 prosentista jopa 65, 3 prosenttiin lähinnä siksi, että eri tutkijat ovat käyttäneet erilaisia määrittelykriteereitä.
Perris määritteli vuonna 1966 unipolaarisen manian ”yhdeksi tai useammaksi maaniseksi jaksoksi ilman masennusjaksoa” ja totesi UM: n esiintyvyyden olevan 4, 5% kaikista kaksisuuntaisesta mielialahäiriöstä kärsivistä potilaista . Tätä määritelmää käytettiin edelleen useimmissa 1970-luvulla ja 1980-luvun alussa tehdyissä tutkimuksissa, joissa käytettiin analyysissään retrospektiivisiä karttakatsauksia. Tämän määritelmän mukaisen unipolaarisen manian esiintyvyys vaihteli siten 1, 1%: sta kaikista kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavista 35, 2%: iin kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavista potilaista . Nurnberger ym. (1979), kuitenkin määritelty UM vähintään 1 sairaalahoitoa maniavaiheiden ja ei sairaalahoitoa tai somaattista hoitoa masennuksen ja totesi 15.7% kaksisuuntainen I häiriö potilailla on unipolaarinen maniacs . RETROSPEKTIIVISET tutkimukset, joissa analysoitiin UM: n esiintyvyyttä, on esitetty taulukossa 1(a).
(a) | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Author (year) | prevalenssi | määritelmä |
Perris (1966) | 4.5% among all BD patients | M ≥ 1, D = 0 |
Abrams and Taylor (1974) | 28% of BD I patients | M-number not defined, D = 0 |
Nurnberger et al. (1979) | 15.7% of BD I patients | M ≥ 1 hospitalization, D = no hospitalization or somatic treatment |
Abrams et al. (1979) | 18% of BD patients | M ≥ 2, D = 0 |
Perris (1982) | 1.1% of BD patients | M ≥ 1, D = 0 |
Pfohl et al. (1982) | 35.2% of hospitalized BD patients | M ≥ 1, D = 0 |
Rao et al. (1982) | 2.7% litiumpotilaista | vain M seurannan aikana, D = 0 |
Venkoba Rao ja Madhavan (1983) | 12% potilaista (alkamisikä >60 vuotta) |
vain m seurannan aikana, D = 0 |
Srinivasan et al. (1982) | 40% of hospitalized BD patients | M ≥ 3, D = 0 |
Margoob and Dutta (1988) | 42% of all BD patients | M = not defined, D = not defined |
Khanna et al. (1992) | 44% of hospitalized BD patients | M ≥ 4, D = 0 |
Avasthi et al. (1996) | 6.45% of all affective disorders | M ≥ 3, D = 0 |
Aghanwa (2001) | 47.2% kaikista potilaista | m ≥ 3 (sisältää myös hypomanian) ja affektiivinen sairaus vähintään 4 vuotta, d = 0 |
Yazici et al. (2002) | 16, 3% potilaista | m ≥ 4 ja vähintään 4 vuoden seuranta, D = 0 |
Perugi et al. (2007) | 21, 8% sairaalahoidossa olleista BD I-potilaista | m ≥ 3 ja affektiivinen sairaus vähintään 10 vuotta, D = 0 |
tekijä (vuosi) | seurannan kesto | ||
makanjoula (1985) | viisi vuotta | 53% maanisista potilaista | m ≥ 2, d = 0 |
Solomon et al. (2003) | 20 vuotta | 27 koehenkilöllä diagnosoitiin unipolaarinen mania aloitushetkellä. Seitsemän heistä ei kärsinyt masennusjaksoista 15-20 vuoden seurannan aikana. | M/HypoM, d = 0 koko seurantajakson ajan |
Dakhlaoui et al. (2008) | viisi vuotta | 65, 3% kaikista tyypin I kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavista | m ≥ 2 ja vähintään 5 vuoden seuranta, D = 0 |
tr>
Srinivasan et al. (1982) määritteli unipolaarisen manian ”3 tai useammaksi maniavaiheeksi ilman depressiota” ja totesi sen esiintyvyyden olevan 40% kaksisuuntaisella mielialahäiriöpotilailla . Sittemmin, eli 1990-luvulla ja edelleen, unipolaarisen manian merkiksi, jaksojen määrää nostettiin 3: sta 4: ään tai enemmän ja ilman minkäänlaista masennushistoriaa. Esiintyvyys näissä tutkimuksissa oli 16, 3% – 47.2% kaikista kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavista potilaista. Tutkimusasetelmana oli kuitenkin edelleen retrospektiivinen kaaviokatsaus (Taulukko 1(A)). Myöskään ajan kestosta ei ollut yksimielisyyttä. Aghanwa määritteli vuonna 2001 unipolaariseksi maniaksi ”3 mania-tai hypomaniajaksoa ja vähintään 4 vuotta affektiivista sairautta” ja Yazici et al. (2002) määritteli unipolaarisen manian ”4 tai useammaksi maniajaksoksi ja vähintään 4 vuoden seurantajaksoksi ilman masennusjaksoja” .
on tehty kolme prospektiivista tutkimusta, joissa on raportoitu UM: n esiintyvyys (Taulukko 1(B)).
äskettäin Andrade-Nascimento ym. vuonna 2011 arvioitiin maanisten jaksojen eroja 15 vuoden sairauden aikana verrattuna osallistujiin, joilla oli maanisia ja depressiivisiä jaksoja, ja havaittiin, että (5,6%) osallistujilla oli unipolaarinen mania (UM) . Samoin Perugi et al., vuonna 2007, todettiin, että 21,8% niiden potilaiden 10 vuoden sairauden kesto oli unipolaarinen maaninen .
4. Sosiodemografiset Korrelaatit
useimmissa tutkimuksissa ei ole raportoitu merkittävää eroa unipolaarisen manian alkamisiässä kaksisuuntaisen mielialahäiriön maniaan verrattuna . Iäkkäillä unipolaarisilla ja kaksisuuntaisilla maanisilla potilailla tehdyssä tutkimuksessa havaittiin kuitenkin, että iäkkäillä UM-potilailla oli aikaisempi taudin puhkeaminen . Toisessa tuoreessa tutkimuksessa raportoitiin unipolaarisen manian varhaisemmasta puhkeamisiästä (23 vuotta) verrattuna kaksisuuntaiseen maniaan (28 vuotta), joka oli lähes samanlainen kuin yazicin ym.löydökset. (2002) .
sukupuolen osalta tulokset on sekoitettu joidenkin varhaisten tutkimusten kanssa, joissa on havaittu lievää miesten esiastetta ja toisissa ei havaittu eroa molempien sukupuolten välillä . Lisäksi muissa tutkimuksissa UM: n havaittiin olevan yleisempää naisilla kuin miehillä .
Siviilisääty , koulutusasema ja ammattiasema eivät eroa toisistaan unipolaarisessa ja kaksisuuntaisessa maniassa.
suurin osa UM: ää koskevista tutkimuksista on tullut ”ei-länsimaista” maista, kuten Nigeriasta , Intiasta , Fidžin saarilta , Turkista , Hongkongista ja Tunisiasta , mikä viittaa siihen , että UM on yleisempi näissä maissa. Kulttuurienvälisten tutkimusten puuttumisen vuoksi tätä ei kuitenkaan voida pitää ratkaisevana. Tuore kulttuurienvälinen tutkimus kuitenkin kertoi UM: n olevan Tunisiassa kolme kertaa yleisempää kuin Ranskassa . Yhdysvalloista on raportoitu kaksi tutkimusta. Näissä tutkimuksissa suurin osa UM-potilaista tuli Iowasta, jonka kuvailtiin olevan maaseutumaisempi kuin muut tutkitut alueet . Tämä oli tekijöiden mukaan syynä UM: n erilaiseen yleisyyteen eri sivustojen välillä. Ainoa Fidžillä tehty tutkimus, jossa vertailtiin UM: n esiintyvyyttä eri etnisten ryhmien välillä, ei löytänyt merkittäviä eroja tässä suhteessa . Valkoihoisten/mustaihoisten tai valkoihoisten/muiden potilaiden suhteet eivät myöskään olleet erilaiset UM-ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön maniaryhmissä. Tämä todennäköisesti kumoaa sen mahdollisuuden, että etniset erot olisivat syynä UM: n esiintyvyyden eroihin eri kulttuureissa. Olisi kuitenkin ennenaikaista ehdottaa selitystä yksittäisen tutkimuksen tulosten perusteella.
5. Kliiniset ominaisuudet
kliinisistä ominaisuuksista tehdyissä tutkimuksissa on havaittu joitakin merkittäviä eroja UM: n ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön manioiden välillä (Taulukko 2).
|
tutkimuksissa ei myöskään ole havaittu eroja fenomenologiassa eikä muissa kliinisissä ominaisuuksissa UM: n ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön , jaksojen lukumäärän , jaksojen keston , ensimmäisen asteen sukulaisten psykiatrisen sairauden riskin ja kronotyypin välillä . Kuitenkin Intialainen tutkimus Avasthi et al. vuonna 1996 todettiin, että 50: stä toistuvasta mielisairaudesta 11 täytti kausittaisen mielialahäiriön kriteerit ja puhkesi syksyllä, kun taas Mittal et al: n toinen tutkimus. (2013) ilmoitti kevät-ja kesäsesonkien olevan jaksoja, jolloin maaninen uusiutuminen on tavallista herkempää . Dakhlaoui et al. vuonna 2008 ilmoitettiin UM: n ensimmäisen jaksokauden olevan kesä-syksy .
sukuhistorian osalta vain Abrams et al. (1979) ilmoitti lisääntyneestä unipolaarisen masennuksen riskistä UM: llä diagnosoitujen ihmisten ensimmäisen asteen sukulaisissa , kun taas Abrams ja Taylor (1974) havaitsivat, että unipolaarisilla mielisairailla oli vähemmän sukulaisia, joilla oli affektiivinen sairaus, huumeidenkäyttö ja luonnetiede verrattuna kaksisuuntaiseen mielialahäiriöön .
myös muut kliiniseen esitystapaan vaikuttavat tekijät, kuten psykososiaaliset muuttujat, altistuminen viruksille, ruokavalio ja synnytystä edeltävä ympäristö, tulee ottaa huomioon tulevissa tutkimuksissa .
6. Diagnostinen Stabiilisuus
tutkimuksissa seurannan kesto vaihtelee 6-28 vuoden välillä. Nurnberger ym. (1979) raportoi, että neljän kuukauden seurannan aikana 29% tapauksista luokiteltiin uudelleen todelliseksi kaksisuuntaiseksi mielialahäiriöksi . Perris (1982) havaitsi, että napaisuuden muutos maniasta masennukseen tapahtui pääasiassa kolmanteen jaksoon mennessä ja harvoin kahdeksannen jakson jälkeen . Shulman and Tohen (1994) toteutti prospective chart review of olders (>65 years) inpiatial cohort. 27,7 vuoden seurannassa he eivät havainneet yhdenkään potilaan polaarisuudessa muutosta . Taulukossa 3 A esitetään yhteenveto tutkimuksista, jotka perustuvat retrospektiivisiin kaaviokatsauksiin, joissa arvioitiin UM: n kulkua.
(a) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(b) | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
tähän mennessä on tehty kolme prospektiivista tutkimusta, joissa on arvioitu UM: n diagnostista stabiilisuutta (Taulukko 3 b).
7. Laboratoriotutkimukset
7. 1. Neuroimagointi
Neuroimagointi paljasti, että UM-potilailla oli pienempi kolmannen kammion leveys .
aivovamman jälkeen heillä oli suuremmat minimaalipisteet ja pienemmät subkortiaaliset, mutta suuremmat aivokuoren leesiot (pääasiassa oikealla orbitofrontaalisella ja oikealla basotemporaalisella alueella) kuin klassisilla kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavilla potilailla . Kuitenkin, Cakir et al. (2008) ei löytänyt eroja neuropsykologisissa testeissä euthymic UM-ja BD-potilaiden välillä .
7, 2. Veren kemia
UM-potilailla oli vähemmän kilpirauhasen autoimmuunitautia kroonisen litiumhoidon aikana . Pfohl ym. (1982) löysi huomattavasti enemmän epänormaaleja verenkuvia tai kemiaa kaksisuuntaisesta maniasta .
8.
yksi tärkeimmistä löydöksistä, jotka tukevat näkemystä, että UM on BD: stä erillinen kokonaisuus, on hoitovasteen ero. Vaikka tällaista eroa ei ole raportoitu maniavaiheiden akuutin hoidon osalta, profylaktisella hoidolla on raportoitu erilaisia vasteominaisuuksia. MASENNUSPOTILAIDEN vallitsevaan masennukseen on liittynyt parempi vaste litiumin ylläpitohoidolle. Kahdessa tutkimuksessa verrattiin UM-ja BD-potilaita litiumprofylaksiin (Taulukko 4).
|
div>
Husain et al. (1993) raportoitu hyvä vaste ect-ylläpitoon iäkkäällä naisella, jolla oli toistuva unipolaarinen mania (kaksisuuntainen mielialahäiriö, maaninen DSM-III: n mukaan) ja joka oli psykoosilääkkeille ja mielialalääkkeille resistentti, joka ei sietänyt litiumia ja jota hoidettiin 81 ECTs: llä 2 vuoden aikana . Toisaalta, Angst et al. (2004) osoitti, että BD-I on heterogeeninen kokonaisuus. ”Maaninen” ryhmä, eli UM-ja BD-I-potilaat, joilla oli selvästi enemmän maanisia jaksoja sairauden aikana, näyttivät eroavan ”klassisen kaksisuuntaisen mielialahäiriön” ryhmästä joidenkin ominaisuuksien osalta, kuten pienempi uusiutumisriski, kroonisuus ja itsemurha, parempi koulumenestys ja pidempi euthymian kesto ylläpitohoidolla tai ilman .
äskettäin Yazici and Cakir (2012) havaitsi, että LITIUMPROFYLAKSIAN vaste oli merkitsevästi pienempi UM-ryhmässä kuin BD-ryhmässä, kun taas valproaattiprofylaksian vaste oli sama molemmissa ryhmissä. Nämä tiedot viittaavat siihen, että valproaatti saattaa olla parempi vaihtoehto UM-potilaiden profylaktiseen hoitoon. Toiseksi, kun tutkittiin eroa litiumprofylaksian vasteessa, verrattiin kaikkia kaksisuuntaista mielialahäiriötä sairastavia potilaita (UM-ja BD-ryhmät yhdessä) maanisen jakson yleisyyteen <50% ja >50% ja <80% ja <80% ja < 80% ja > 80% osoitti, että hoitovaste oli pienempi potilailla, joilla oli maaninen preponderanssi ja että ero kasvoi, kun preponderanssin aste kasvoi; eroa ei kuitenkaan ollut, kun um-ryhmä jätettiin vertailujen ulkopuolelle. Nämä havainnot osoittavat, että litiumprofylaksiaan reagoimattomuus liittyi läheisemmin UM: ään kuin maaniseen preponderanssiin kaksipolaarisuudessa.
9. Yhteenveto
edellä esitetty kirjallisuuskatsaus osoittaa selvästi, että UM: ään liittyviä tutkimuksia on tällä hetkellä saatavilla vain kourallinen. Käytettävissä oleva kirjallisuus osoittaa, että UM: n määritelmistä ja diagnostisista kriteereistä ei ole päästy yksimielisyyteen, minkä vuoksi sen esiintyvyys on vaihdellut laajalti 1,1 prosentista 65,3 prosenttiin. Erot tutkimuksen suunnittelussa (retrospektiivinen vs. prospektiivinen) voivat olla toinen tekijä, joka on saattanut vaikuttaa tähän. UM: n ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön välillä ei ole havaittu eroja useimmissa sosiodemografisia muuttujia koskevissa tutkimuksissa, kuten sukupuoli, sairauden alkamisikä, siviilisääty, koulutusasema ja ammattiasema. UM näyttää olevan yleisempää ”nonwestern” maissa, mutta on huomattava puute kulttuurienvälisten tutkimusten päästä mitään varmaa johtopäätöstä. Kliinisessä ja / tai psykopatologinen esitys, UM on enemmän premorbid hyperthymic temperamentti, grandiosity, ja psykoottisia oireita, mutta vähemmän nopea pyöräily, suicidality, samanaikainen ahdistuneisuushäiriö, ja kausiluonteisuus kuin kaksisuuntainen mania. Se on kuitenkin kliinisesti vakaa diagnoosi ajan kuluessa. On myös raportoitu, että UM tuottaa vähemmän sosiaali-ja työkyvyttömyyttä kuin BD. Neurokuvauslöydösten mukaan-kolmannen kammion koko on huomattavasti pienempi kuin kaksisuuntaisen manian, – mutta tämä odottaa replikaatiota. UM: n hoitovaste litiumprofylaksialle on heikko, ja valproaatti voisi olla parempi vaihtoehto näillä potilailla.
10. Päätelmä
ajan kuluessa UM: n hyväksi on siis kertynyt näyttöä, joka osoittaa, että tätä yksikköä on syytä tutkia lisää. On tiettyjä kysymyksiä, joita on tutkittava ja käsiteltävä tulevaisuudessa. Ensinnäkin UM: n diagnostisia kriteerejä on tiukennettava. Tämä mahdollistaisi tietojen paremman tulkinnan. Toiseksi tarvitaan kulttuurien välisiä tutkimuksia UM: n esiintyvyyden määrittämiseksi ja vertailemiseksi eri kulttuureissa. Kolmanneksi, vaikka UM: n ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön kliinisissä ominaisuuksissa on havaittu joitakin eroja, ne eivät ole yhdenmukaisia eri tutkimuksissa, jotta ne toimisivat tietyntyyppisen sairauden indikaattoreina. Neljänneksi erot kausiluonteisuudessa, neuroimagoinnissa ja hoitovasteessa viittaavat NEUROBIOLOGISIIN eroihin UM: n ja kaksisuuntaisen mielialahäiriön manioiden välillä, mikä vaatii lisätutkimuksia ja tutkimuksia.
tämän vuoksi UM: ää tällä hetkellä koskeva saatavissa oleva kirjallisuus ei anna aihetta luokitella sitä erilliseksi häiriöksi. Sen sijaan UM: n lisääminen BD: n diagnoosiin kurssimäärittäjänä olisi kohtuullinen askel tutkijoiden huomion kiinnittämiseksi ja heidän ohjaamisekseen tämän alan tulevaan tutkimukseen.
eturistiriidat
kirjoittaja ilmoittaa, ettei tämän paperin julkaisemiseen liity eturistiriitoja.