US EPA

Vaihe 2

vaiheen 2 tavoitteena on dokumentoida annoksen ja toksisen vaikutuksen välinen suhde.

Vaihe 2: annos-vasteen arviointi on toinen vaihe ihmisten terveydelle aiheutuvien riskien arvioinnissa.Annos-vastesuhdeannos-vastesuhdetta tuloksena olevaan biologiseen vasteeseen elimessä tai organismissa annossarjan funktiona ilmaistuna. kuvataan, miten haitallisten terveysvaikutusten todennäköisyys ja vakavuus (vasteet) liittyvät aineelle altistumisen määrään ja tilaan (annos). Vaikka tällä sivulla viitataan ”annos-vastesuhteeseen”, samoja periaatteita sovelletaan yleensä tutkimuksiin, joissa altistus on aineen pitoisuudelle (esim., hengitysteitse tapahtuvaa altistusta koskevissa tutkimuksissa käytetyt pitoisuudet ilmassa), ja tuloksena saatuja tietoja kutsutaan ”pitoisuus-vastepitoisuus-vaste-malli kyseisestä suhteesta. Tämä termi on samankaltainen, mutta yleisempi kuin stressireaktio ja altistusreaktio.” suhde.

termi ”exposure-responseexposure-response stressitekijälle altistumisen intensiteetin, frekvenssin tai keston ja biologisen vasteen intensiteetin, frekvenssin tai keston välistä suhdetta.”suhdetta voidaan käyttää kuvaamaan joko annos-tai pitoisuus-vastetta tai muita erityisiä altistusolosuhteita.

tyypillisesti annoksen kasvaessa myös mitattu vaste lisääntyy. Pienillä annoksilla vastetta ei välttämättä synny. Jollakin annostasolla vasteet alkavat ilmaantua pienelle osalle tutkimuspopulaatiosta tai pienellä todennäköisyydellä. Sekä annos, jolla vaste alkaa näkyä, että nopeus, jolla vaste kasvaa, kun annos kasvaa, voivat vaihdella eri epäpuhtauksien, yksilöiden, altistumisreittien jne.välillä.

annos-vastesuhteen muoto riippuu taudinaiheuttajasta, vasteen tyypistä (kasvain, sairauden ilmaantuvuus, kuolema jne.) ja koehenkilöstä (ihminen, eläin). Esimerkiksi vasteelle, kuten ”painonpudotukselle”, voi olla yksi suhde ja toiselle vasteelle, kuten ”kuolemalle”, erilainen suhde. Koska on epäkäytännöllistä tutkia kaikkia mahdollisia suhteita kaikkiin mahdollisiin vasteisiin, myrkyllisyystutkimuksessa keskitytään tyypillisesti testaamaan rajoitettua määrää haittavaikutuksia.

tyypillisesti annoksen kasvaessa myös mitattu vaste lisääntyy.

riskinarvioinnin kriittiseksi vaikutukseksi valitaan kaikkia saatavilla olevia tutkimuksia tarkasteltaessa vaste (haittavaikutus) tai vasteen mitta, joka johtaa haittavaikutukseen (tunnetaan vaikutuksen esiasteena) pienimmällä annoksella. Taustalla on oletus, että jos kriittinen vaikutus estetään, ei muita huolestuttavia vaikutuksia tapahdu.

kuten vaarojen tunnistamisen yhteydessä, annos-vastetiedot puuttuvat usein myös ihmisillä. Jos tiedot ovat saatavilla, ne kattavat usein vain osan annos-vastesuhteen mahdollisesta vaihteluvälistä, jolloin on tehtävä joitakin ekstrapolointeja, jotta voidaan ekstrapoloida annostasoille, jotka ovat pienempiä kuin tieteellisistä tutkimuksista saadut tiedot. Kuten vaarojen tunnistamisessa, myös eläinkokeita tehdään usein saatavilla olevan tiedon lisäämiseksi.

eläinkokeilla tehdyt tutkimukset mahdollistavat tutkimussuunnitelman käytön koehenkilöiden määrän ja koostumuksen (ikä, sukupuoli, laji), testattujen annosten tasojen ja spesifisten vasteiden mittaamisen kontrolloimiseksi. Suunnitellun tutkimuksen käyttö johtaa tyypillisesti mielekkäämpiin tilastollisiin johtopäätöksiin kuin hallitsematon havainnoiva tutkimus, Jos on otettava huomioon myös muita sekoittavia tekijöitä, joiden vaikutus päätelmiin on otettava huomioon.

eläinkokeissa havaitut annos-vastesuhteet ovat kuitenkin usein paljon suuremmilla annoksilla, joita voidaan odottaa ihmisillä, joten ne on ekstrapoloitava pienempiin annoksiin, ja eläinkokeet on myös ekstrapoloitava kyseisestä eläinlajista ihmisiin, jotta voidaan ennustaa suhde ihmisillä. Muun muassa nämä ekstrapolaatiot aiheuttavat epävarmuutta annos-vasteanalyysissä.

perusannos-Vastelaskelmat & käsitteet

alla käsitellyn prosessin ensimmäisen vaiheen osana arvioidaan tieteellistä tietoa, jotta voidaan paremmin ymmärtää, miten kukin toksisuustyyppi tai vaste (haittavaikutus) tapahtuu.; ymmärrystä siitä, miten myrkyllisyys johtuu, kutsutaan ”vaikutustavaksi” (joka määritellään keskeisten tapahtumien ja prosessien sekvenssinä, alkaen aineen vuorovaikutuksesta solun kanssa, edeten toiminnallisten ja anatomisten muutosten läpi ja johtaen vaikutukseen, esimerkiksi syövän muodostumiseen).

tämän vaikutustavan perusteella kemikaalivirasto määrittää edellä mainitun prosessin toisessa vaiheessa käytetyn ekstrapoloinnin luonteen joko epälineaarisen tai lineaarisen annos-vastearvioinnin avulla.

epälineaarinen annos-vaste

epälineaarinen annos-vasteepälineaarinen annos-vaste biologisen vasteen frekvenssin tai vaikeusasteen malli, joka ei suoraan vaihtele aineen annoksen mukaan. arviointi juontaa juurensa kynnyshypoteesiin, jonka mukaan eliö voi sietää erilaisia altistuksia nollasta tiettyyn äärelliseen arvoon ilman käytännössä mitään mahdollisuutta myrkyllisen vaikutuksen ilmentymiseen, ja myrkyllisyyden kynnysarvo on se, missä vaikutukset (tai niiden esiasteet) alkavat esiintyä. Usein on järkevää keskittyä kaikkein herkimpiin väestönosiin, minkä vuoksi sääntelyllä pyritään yleensä pitämään altistus alle populaatiokynnyksen, joka määritellään alimmaksi populaatioon kuuluvien yksilöiden kynnysarvoista.

Jos vaikutustapaa koskevat tiedot (joita on käsitelty edellä) viittaavat siihen, että myrkyllisyydellä on kynnysarvo, joka määritellään annoksena, jonka alapuolella haitallisia vaikutuksia ei odoteta esiintyvän, kemikaalivirasto kutsuu arviointityyppiä epälineaariseksi annos-vasteen arvioinniksi. Termiä ”epälineaarinen” käytetään tässä suppeammassa merkityksessä kuin sen tavanomainen merkitys matematiikan alalla; epälineaarisessa arvioinnissa käytetään annos-vastesuhdetta, jonka kulmakerroin on nolla (Eli ei vastetta) annoksella nolla (ja ehkä sen yläpuolella).

haitaton vaikutustaso (NOAELNOAEL korkein altistustaso, jolla altistuneen väestön ja sen asianmukaisen kontrollin välillä ei ole biologisesti merkitsevää haittavaikutusten esiintymistiheyden tai vakavuuden lisääntymistä; tällä tasolla voidaan aiheuttaa joitakin vaikutuksia, mutta niitä ei pidetä haittavaikutuksina tai haittavaikutusten esiasteina.) on korkein altistustaso, jolla ei ole havaittu tilastollisesti tai biologisesti merkitsevää haittavaikutuksen esiintymistiheyden tai vakavuuden lisääntymistä altistuneen populaation ja sen sopivan kontrolliväestön välillä. Kokeessa, jossa on useita NOAEL-arvoja, sääntely keskittyy yleensä korkeimpaan, mikä johtaa termin NOAEL yleiseen käyttöön korkeimpana kokeellisesti määritettynä annoksena ilman tilastollisesti tai biologisesti merkittävää haittavaikutusta. Tapauksissa, joissa NOAEL-arvoa ei ole osoitettu kokeellisesti, käytetään termiä ”alin havaittu haittavaikutustaso (loael)”, joka on pienin testattu annos.

matemaattista mallinnusta, joka voi sisältää useamman kuin yhden vaikutustason (eli se arvioi enemmän tietoja kuin yksittäinen NOAEL tai LOAEL), käytetään joskus kehittämään vaihtoehto NOAEL: lle, jota kutsutaan Vertailuannokseksi (BMD) tai Vertailuannokseksi (Lower-confidence Limit, BMDL). BMDL: n kehittämisessä ennalta määrätty muutos haittavaikutuksen vasteessa (kutsutaan vertailuvasteeksi tai BMR: ksi); yleensä 1-10% riippuen toksisuustutkimuksen tehosta) valitaan, ja BMDL on tilastollinen alempi luottamusraja annokselle, joka tuottaa valitun vasteen. Kun sovelletaan epälineaarista lähestymistapaa, LOAEL-arvoa, NOAEL-arvoa tai BMDL-arvoa käytetään lähtökohtana ekstrapoloitaessa pienempiin annoksiin.

vertailuannos (RFDrfdan arvioimaan (epävarmuus ulottuu ehkä suuruusluokkaan) päivittäistä suun kautta tapahtuvaa altistumista ihmisväestölle (mukaan lukien herkät alaryhmät), jolla ei todennäköisesti ole merkittävää haitallisten vaikutusten riskiä elinaikana. Se voidaan johtaa NOAEL -, LOAEL-tai vertailuannoksesta, ja epävarmuuskertoimia käytetään yleisesti kuvaamaan käytettyjen tietojen rajoituksia. Käytetään yleensä EPA: n Non cancer health assessments. .) on suun kautta tai ihon kautta annettava annos, joka on johdettu NOAEL -, LOAEL-tai BMDL-arvosta soveltamalla yleensä suuruusluokkaa olevia epävarmuustekijöitä (UFs). Näissä epävarmuustekijöissä otetaan huomioon vaihtelu ja epävarmuus, jotka ilmenevät mahdollisina eroavuuksina koe-eläinten ja ihmisten välillä (yleensä 10-kertaisena tai 10-kertaisena) ja vaihtelevuutena ihmispopulaatiossa (yleensä vielä 10-kertaisena); UF-arvot kerrotaan yhteen: 10 x 10 = 100x.

Jos käytetään LOAEL-arvoa, käytetään myös toista epävarmuustekijää, yleensä 10-kertaista. Keskeisten myrkyllisyystietojen (kesto tai keskeiset vaikutukset) puuttuessa voidaan käyttää myös ylimääräisiä epävarmuustekijöitä. Joskus käytetään osittaista UF: ää oletusarvon 10x sijasta, ja tämä arvo voi olla pienempi tai suurempi kuin oletusarvo. Usein osittaisarvo on ½ logiyksikkö (neliöjuuri 10) tai 3,16 (pyöristettynä 3-kertaiseksi riskinarvioinnissa). Huomaa, että kun kaksi ½ logiikkayksiköstä johdettua UF: ää kerrotaan yhteen (3 x 3), tuloksena on 10 (yhtä suuri kuin täysi UF, josta nämä kaksi osittaista tekijää johdettiin).

näin ollen RfD määritetään käyttämällä seuraavaa yhtälöä: RFD = NOAEL (tai LOAEL tai BMDL)/UFs

yleensä RfD määritellään arvioksi (epävarmuus ulottuu ehkä suuruusluokkaan) päivittäisestä suun kautta tapahtuvasta altistumisesta ihmisväestölle (mukaan lukien herkät ryhmät, kuten astmaatikot, tai elämänvaiheet, kuten lapset tai vanhukset), jolla ei todennäköisesti ole merkittävää haitallisten vaikutusten riskiä elinaikana.

RFD ilmaistaan yleensä yksikköinä milligrammoina painokiloa kohti vuorokaudessa: mg/kg / vrk.

vastaava termi tunnetaan viitepitoisuutena (RFCRfCAn arvioimaan (epävarmuuden ollessa ehkä suuruusluokkaa) jatkuvaa hengitysteitse tapahtuvaa altistumista ihmisväestölle (mukaan lukien herkät alaryhmät), jolla ei todennäköisesti ole merkittävää haitallisten vaikutusten riskiä elinaikana. Se voidaan johtaa NOAEL -, LOAEL-tai vertailupitoisuudesta, ja epävarmuuskertoimia käytetään yleisesti kuvaamaan käytettyjen tietojen rajoituksia. Käytetään yleensä EPA: n Non cancer health assessments. .), käytetään inhalaatioriskien arviointiin, jossa pitoisuus viittaa ilman pitoisuuksiin (ilmaistaan yleensä milligrammoina ainetta kuutiometrissä ilmaa: mg/m3).

• lisätietoja on Viiteannos-ja Viitepitoisuusprosessien tarkastelussa.

lineaarisen annos-vasteen arviointi

Jos vaikutustapaa koskevat tiedot (joita on käsitelty edellä) viittaavat siihen, että myrkyllisyydellä ei ole kynnysarvoa, virasto kutsuu tällaista arviointia lineaariseksi annos-vasteen arvioinniksi. Jos syöpää aiheuttavien aineiden vaikutustapaa koskevat tiedot ovat riittämättömät, lineaarista ekstrapolointia käytetään yleensä oletusmenetelmänä annos-vasteen arvioinnissa.

• tarkemmat tiedot löytyvät EPA: n Karsinogeeniriskien arviointia koskevista ohjeista.

tämänkaltaisessa arvioinnissa sellaiselle kemikaalille ei teoriassa ole altistustasoa, joka ei aiheuttaisi pientä mutta äärellistä todennäköisyyttä aiheuttaa karsinogeenista vastetta. Tämäntyyppisen arvioinnin ekstrapolointivaiheessa ei käytetä UF: ää; sen sijaan havaintoaineiston lähtöpisteestä (tyypillisesti BMDL) vedetään suora viiva alkuperään (jossa annos ja vaste on nolla).

tämän suoran kaltevuuskerrointa, jota kutsutaan kaltevuuskertoimeksi tai syövän kaltevuuskertoimeksi, käytetään riskin arvioimiseen altistustasoilla, jotka laskevat viivaa pitkin. Kun lineaarista annosvastetta käytetään syöpäriskin arvioinnissa, EPA laskee ylimääräisen eliniän syöpäriskin (ts., todennäköisyys, että yksilö sairastuu syöpään eliniän aikana), joka johtuu kontaminantille altistumisesta, kun otetaan huomioon, missä määrin yksilöt altistuivat, verrattuna kaltevuuskertoimeen.

näin ollen syöpäriski määritetään seuraavan yhtälön avulla: syöpäriski = altistuminen x Kaltevuuskerroin

Kokonaissyöpäriski lasketaan laskemalla yhteen kunkin epäpuhtauden yksilölliset syöpäriskit kullakin huolta aiheuttavalla reitillä (eli hengitettynä, nieltynä ja ihoabsorptiona) ja summaamalla sitten kaikkien reittien riskit.

vastaava termi, tunnetaan nimellä inhalaatioyksikköriskiinhalaatioyksikköriski (inhalaatioyksikön riski) elinikäisen ylimääräisen syöpäriskin yläraja, jonka arvioidaan johtuvan jatkuvasta altistumisesta aineelle, jonka pitoisuus on 1 µg / m3 ilmassa koko eliniän ajan. (IUR), käytetään inhalaatioriskien arviointiin, kun altistuminen-vastesuhde viittaa pitoisuuksiin ilmassa.

Huomautus: Jos on olemassa vaihtoehtoisia menetelmiä, joilla on merkittävää biologista tukea, virasto kannustaa tekemään arviointeja käyttämällä näitä vaihtoehtoisia menettelyjä, jos se on mahdollista, jotta arvioinnissa ilmeneviä epävarmuustekijöitä voitaisiin valaista, ottaen huomioon, että virasto voi yksittäisessä arvioinnissa tai hallinnointipäätöksessä päättää antaa yhdelle menettelyjoukolle enemmän painoarvoa kuin toiselle.

sivun alkuun