Stephan Kemp, Ph. D.
VLCFA: n metabolia
Adrenoleukodystrofialle on ominaista solujen kyvyttömyys metaboloida/hajottaa VLCFA lyhyempiketjuisiksi rasvahapoiksi. Tämä johtaa kohonneisiin VLCFA-tasoihin kaikissa kehon kudoksissa. Vlcfa: n hajoaminen tapahtuu yksinomaan peroksisomeissa. Vlcfa: n hajoamiseen tarvittavat entsyymit ovat toiminnallisia ja niitä on adrenoleukodystrofiapotilailla peroksisomien sisällä. Perustuen tutkimuksiin, jotka osoittavat, että normaalin adrenoleukodystrofiaproteiinin ilmentyminen potilassoluissa palautti VLCFA: n beetaoksidaation (Shinnoh et al 1995) ja vähensi VLCFA: n normaalitasolle (Cartier et al 1995), on pitkään oletettu, että adrenoleukodystrofiaproteiini kuljettaa VLCFA: n peroksisomakalvoston läpi. Kokeet, joissa käytettiin hiivasoluja ja adrenoleukodystrofiapotilaiden soluja, osoittivat, että adrenoleukodystrofiaproteiini todellakin kuljettaa VLCFA: ta (VLCFA-CoA: na) peroksisomakalvoston läpi (van Roermund et al 2008; Ofman et al 2010).
adrenoleukodystrofiaproteiinin virheellä on kaksi merkittävää seurausta: 1) se heikentää PEROKSISOMAALISTA VLCFA-beetaoksidaatiota ja 2) se nostaa solun sytosolin VLCFA-CoA-tasoja. Nämä kohonneet VLCFA-CoA-tasot sytosolissa ovat substraatteja, jotka pidentävät elovl1: n, ihmisen C26-spesifisen elongaasin (ofman et al 2010; Kemp and Wanders 2010), pitempiä rasvahappoja.
VLCFA: n alkuperä
kun kävi ilmi, että adrenoleukodystrofiapotilailla on kohonneita VLCFA-pitoisuuksia, yksi ensimmäisistä hoitoyrityksistä oli ruokavalion rajoittaminen VLCFA: ssa. VLCFA: n saannin rajoittamiseksi oli tarpeen rajoittaa rasvaisia ruokia sekä kasvisten ja hedelmien ulkokuoria. VLCFA-ruokavalion rajoittaminen seitsemälle adrenoleukodystrofiapotilaalle 3-24 kuukauden ajan ei kuitenkaan vaikuttanut plasman VLCFA-pitoisuuksiin (van Duyn et al 1984).
selitys tämän terapeuttisen toimenpiteen tehottomuuteen tuli tutkimuksista, jotka osoittivat, että vain pieni osa adrenoleukodystrofiaan kertyvästä VLCFA: sta on peräisin ruokavaliosta. Suurin osa VLCFA: sta syntyy endogeenisestä synteesistä pitkäketjuisten rasvahappojen venymän kautta (Tsuji et al 1981).
yli 90% kaikista ihmiskehon rasvahapoista on pitkäketjuisia rasvahappoja, joiden ketjun pituus on 16-18 hiiliatomia. Enintään 16 hiiliatomin pituiset rasvahapot syntetisoidaan solun sytosolissa monikäyttöisellä proteiinirasvahapposyntaasilla (FAS), joka hyödyntää asetyyli-CoA: ta, malonyyli-CoA: ta ja NADPH: ta rasvahappojen pidentämiseksi kahden hiilen välein.
pitkäketjuisten rasvahappojen venymä VLCFA: ksi tapahtuu endoplasmakalvostossa neljän eri entsyymin vaikutuksesta; hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen (ELOVL), 3-ketoasyyli-CoA-reduktaasin (HSD17B12), 3-hydroksiasyylidehydroataasin (HACD) ja Trans-2,3,-enoyyli-CoA-reduktaasin (TECR) venymä.
tämän reaktion ensimmäistä vaihetta katalysoi entsyymi, jota kutsutaan nimellä ”hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen venymä” (ELOVL). Nisäkkäiltä on tunnistettu seitsemän elovl1-7: ää. Mielenkiintoista on, että seuraavaa reaktiovaihetta varten on toistaiseksi tunnistettu vain yksi entsyymi (Jakobsson et al 2006). Tämä osoittaa, että elovl antaa substraattispesifisyyden (joutuipa entsyymikompleksiin tyydyttynyttä, kertatyydyttymätöntä tai monityydyttymätöntä rasvahappoa) venymäreaktiolle.
VLCFA:n (C24:0 ja C26: 0) synteesi vaatii kaksi elovl-entsyymiä. Ensin venymäkompleksi elovl6:n kanssa venyy C16:0-C20:0/C22:0 ja sitten ELOVL1 venyttää näitä rasvahappoja edelleen C24:0 ja C26: 0 (Ofman et al 2010).
osoitettiin, että kokeellinen elovl1:n aktiivisuuden estäminen adrenoleukodystrofiapotilaista peräisin olevissa soluissa johtaa alhaisempiin C26:0-synteesi-ja C26: 0-pitoisuuksiin, mikä on johtanut elovl1: tä estävien farmakologisten yhdisteiden etsimiseen (Engelen et al 2012).
Viimeksi muokattu / 2019-03-13