Nonostante la sua prevalenza nella pratica managed care, la depressione rimane una delle malattie più sottovalutate e sottotrattate che sfidano il sistema sanitario statunitense. I risultati del National Comorbidity Survey Replication stimano che non più del 21,6% dei pazienti con disturbo depressivo maggiore in un dato anno riceve un trattamento adeguato.1 La natura cronica della depressione unita alla gravità crescente osservata nei pazienti trattati in modo inadeguato può portare a un peggioramento dei risultati e all’aumento dei costi sia per gli operatori sanitari che per i datori di lavoro. Esacerbando ulteriormente questi risultati peggioranti e l’aumento dei costi sono le frequenti comorbidità associate alla depressione, tra cui ansia, insonnia e malattie cardiovascolari. La situazione è ancora più allarmante nei pazienti con depressione resistente al trattamento (TRD) che cambiano continuamente i farmaci, solo per sperimentare episodi ricorrenti. Con questi pazienti, in particolare, una logica, metodologia graduale per la somministrazione di cure è imperativo, soprattutto uno in cui vi è una progressione basata sull’evidenza attraverso una serie di farmaci antidepressivi accoppiato con un follow-up completo per garantire che la terapia è effettivamente consegnato e ricevuto.
Tale algoritmo viene successivamente descritto, sulla base dell’obiettivo di trattamento ben consolidato e accettato della remissione accoppiato con concetti più recenti e più innovativi, come il supporto del paziente e gli interventi di assistenza collaborativa. Questo algoritmo è stato sviluppato utilizzando dati di prova pubblicati insieme a dichiarazioni di consenso da un gruppo di professionisti sanitari di tutto rispetto con una significativa esperienza clinica. Non semplicemente una serie di modifiche passo sterili nella selezione di farmaci antidepressivi, il seguente algoritmo di terapia passo si concentra sulla somministrazione di cure di qualità per i pazienti con depressione. La terapia consegnata in questo modo, completamente e con un fuoco costante sui risultati, è il modo più promettente in cui il ciclo di TRD può essere rotto. Questo livello di assistenza è necessario per migliorare la qualità della vita dei pazienti gestiti e arginare l’aumento dei costi sanitari associati alla depressione cronica.
Considerazioni generali sul trattamento
La cura abituale per la depressione è relativamente semplice al suo livello più basso e in genere consiste in un antidepressivo prescritto, una psicoterapia o entrambi. Tuttavia, considerando la natura sempre più minacciosa della malattia quando non adeguatamente trattata, c’è stato un cambiamento nel paradigma del trattamento verso una terapia più approfondita e aggressiva. La nozione generalmente accettata negli ultimi anni è stata che i pazienti con un disturbo depressivo dovrebbero essere guidati attraverso 3 fasi ampiamente accettate del trattamento con farmaci antidepressivi, che culminano nel punto finale distintivo della terapia antidepressiva, la remissione.4 Kupfer ha introdotto per la prima volta il modello a 3 fasi del trattamento della depressione, che rappresenta un corso approfondito e continuo di farmacoterapia che imita i paradigmi di trattamento di molte altre condizioni croniche.2
Il trattamento inizia con la fase acuta per un paziente a cui è stato diagnosticato un episodio depressivo maggiore (Figura 1).2,4 L’obiettivo primario del trattamento nella fase acuta è quello di ottenere una risposta attraverso farmaci o psicoterapia, culminando infine nella remissione.2 I farmaci di prima linea tipicamente utilizzati nel trattamento della depressione includono gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), che hanno un’efficacia ragionevole e un tasso relativamente basso di eventi avversi. Ci sono un certo numero di agenti in questa classe disponibili come generici. Una risposta è generalmente identificata come un miglioramento significativo dei sintomi depressivi (sebbene i sintomi residui possano ancora essere presenti), mentre la remissione è caratterizzata dal pieno ripristino della normale capacità di funzione psicosociale e occupazionale (senza sintomi residui).2 Misure comuni di screening della depressione quantificano questa assenza di sintomi residui in modo simile: la scala di valutazione Hamilton 17-item per la depressione (HAM-D17) utilizza un punteggio di =7 come soglia per la remissione; il questionario sulla salute del paziente 9-item (PHQ-9) utilizza un punteggio di =5; e il rapido inventario della sintomatologia depressiva, Self-Report (QIDS-SR) utilizza anche un punteggio di =5.
Si raccomanda che la fase acuta del trattamento duri generalmente da 6 a 12 settimane.2 È importante notare che se i sintomi di un paziente migliorano durante questa fase ma non ritornano ai normali livelli funzionali, il corso della terapia deve essere modificato verso l’aggressivo (cioè il dosaggio massimo dell’agente primario) nel tentativo di ottenere la remissione.4 Questo è vero per diverse ragioni tra cui, ma non solo, aumento del rischio di suicidio, compromissione del funzionamento, compromissione della produttività lavorativa e aumento del rischio di recidiva.5 Paykel et al hanno scoperto che i pazienti con sintomi residui hanno un tasso di recidiva del 76% rispetto a un tasso di recidiva del 25% per i pazienti che raggiungono la remissione.6
Dopo che la remissione è stata raggiunta e le funzioni fisiche ed emotive sono state ripristinate, inizia la fase di continuazione del trattamento. A questo punto del processo di trattamento, l’obiettivo principale è prevenire la ricaduta, definita come una regressione della condizione del paziente a uno stato fisico e psicologico non ottimale o, più semplicemente, un ritorno dei sintomi depressivi. La recidiva può verificarsi prima che la remissione sia raggiunta; tuttavia, la fase di continuazione non inizia fino a quando la remissione non è stata raggiunta.2 La durata minima raccomandata del trattamento nella fase di continuazione è di 4-9 mesi.2
La fase di mantenimento del trattamento è essenzialmente la gestione a lungo termine del disturbo depressivo. In questa fase, il trattamento viene continuato con l’obiettivo desiderato di prevenire il ripetersi di un episodio depressivo. La ricorrenza, come la ricaduta, è caratterizzata da una regressione delle condizioni del paziente o da un ritorno dei sintomi depressivi. La recidiva, tuttavia, si considera che si sia verificata solo dopo che è stato raggiunto il recupero. La fase di mantenimento del trattamento può continuare indefinitamente, a seconda del rischio di recidiva di un individuo, ma di solito si raccomanda di continuare per 12 mesi per il primo episodio di depressione.
Considerazioni sulla remissione: Outcomes
Considerando la natura cronica e progressiva della depressione, raggiungere la remissione è fondamentale per prevedere i risultati futuri nella gravità della malattia o nell’emergere di nuovi episodi depressivi. I dati attuali prevedono una probabilità superiore al 50% che un individuo che ha avuto 1 episodio di depressione sperimenterà un secondo episodio entro 5 anni. Dopo un secondo episodio di depressione, la probabilità di recidiva aumenta a circa il 70%. Il rischio di recidiva è superiore al 90% dopo che un paziente ha un terzo episodio di depressione.7-9 In particolare, i rischi di non raggiungere e sostenere la remissione includono un maggiore rischio di recidiva o recidiva, episodi depressivi più cronici e resistenti al trattamento e una durata più breve tra gli episodi depressivi.4 In uno studio di 2 anni, Spijker et al hanno osservato che una maggiore durata (>12 settimane) del precedente episodio depressivo ha ridotto la probabilità di guarigione del 37%.10 L’analisi dei dati longitudinali da un campione di cure primarie ha mostrato che la prognosi a lungo termine (cioè la probabilità di remissione a 6 mesi e oltre) era fortemente correlata allo stato di remissione a 3 mesi, con la remissione a breve termine che era un predittore di remissione a lungo termine.11
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Il significato della remissione nel predire i risultati nella depressione è anche dimostrabile in termini di esistenza di sintomi residui nei pazienti non affetti. Nello studio collaborativo sulla depressione del National Institute of Mental Health, i pazienti con sintomi depressivi subthreshold residui durante il recupero (cioè, nonremitting) avevano corsi futuri di malattia significativamente più gravi e cronici rispetto a quelli senza sintomi residui (cioè, remitting). Allo stesso modo, quelli con sintomi residui hanno avuto una ricaduta più di 3 volte più veloce (<.0001) e ha avuto più recidive, intervalli più brevi e meno settimane senza sintomi durante il follow-up rispetto ai pazienti asintomatici.8 In un’analisi simile di Judd et al, i ricercatori hanno riferito che i pazienti che hanno dimostrato sintomi residui durante il recupero hanno avuto una ricaduta più di 3 volte più veloce rispetto ai pazienti che erano asintomatici.12
Le differenze nella gravità della depressione sono anche associate a risultati variabili nelle condizioni di comorbidità. Ad esempio, in uno studio su pazienti cardiaci con depressione di Penninx et al, i ricercatori hanno riferito che il rischio relativo di successiva mortalità cardiaca era 1.6 (intervallo di confidenza al 95%, 1.0-2.7) per i soggetti con depressione minore rispetto a 3.0 (intervallo di confidenza al 95%, 1.1-7. 8) per quelli con depressione maggiore.13
Considerazioni di remissione: economico
Gli individui con depressione ricorrente tendono a utilizzare più risorse sanitarie. In un’analisi di Greenberg et al, i dipendenti con probabile TRD hanno utilizzato più del doppio dei servizi medici rispetto ai dipendenti TRD-improbabili.14 Ricercatori hanno riferito che il costo medio annuo dei dipendenti TRD-probabile era $14 490 per dipendente, mentre il costo per i dipendenti depressi ma TRD-improbabile era $6665 per dipendente rispetto ad un costo di $4043 per dipendente da un campione casuale di pazienti senza una diagnosi confermata di depressione. Simon et al hanno riportato risultati simili, dimostrando che i pazienti con depressione persistente avevano quasi il doppio dei costi sanitari annuali di coloro che avevano raggiunto la remissione (Figura 2).15
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Gli episodi di depressione sempre più frequenti e gravi osservati quando la remissione non viene raggiunta si traducono anche in un ridotto funzionamento sul posto di lavoro e, in definitiva, hanno implicazioni economiche. Simon et al hanno riferito che i pazienti con un miglioramento clinico maggiore (rimesso vs migliorato, ma non rimesso o persistente) avevano meno giorni lavorativi mancati a causa di malattia (<.001) ed erano più propensi a mantenere un’occupazione retribuita ( = .007).15 Allo stesso modo, Druss et al hanno osservato che le probabilità di perdere il lavoro a causa di problemi di salute erano due volte più alte per i dipendenti con sintomi depressivi in un periodo di 2 anni rispetto a quelli senza sintomi depressivi. Allo stesso modo, le probabilità di diminuzione dell’efficacia sul lavoro erano 7 volte più alte tra i pazienti che dimostravano sintomi depressivi rispetto ai pazienti che non dimostravano sintomi depressivi.16 Il costo stimato della depressione negli Stati Uniti nel 2000 è stato di billion 83 miliardi all’anno. Di ciò, il 62% era dovuto alla perdita di produttività del lavoro, mentre solo il 31% era dovuto a costi medici diretti.17
Commutazione delle terapie antidepressive
La TRD è uno stato di malattia cronica e progressiva che presenta un problema significativo sia per i pazienti che per i medici. La TRD è caratterizzata da una mancata risposta alla terapia o da una risposta parziale alla terapia in cui i sintomi depressivi diminuiscono di gravità ma rimangono ancora. In altre parole, la TRD è caratterizzata dall’assenza di remissione nei sintomi depressivi nonostante il trattamento. Il decorso clinico della TRD può essere organizzato in base alla storia del trattamento, come proposto da Thase et al.18 Il sistema a 5 stadi è ordinato in sequenza come segue: la fase I, il fallimento di almeno 1 adeguato periodo di prova di 1 grande classe di antidepressivi; fase II, il fallimento di almeno 2 adeguate prove di almeno 2 distintamente per le diverse classi di antidepressivi; fase III fase II di resistenza al plus di fallimento di un adeguato periodo di prova di un antidepressivo triciclico o un inibitore della monoamino ossidasi; stadio IV, fase III di resistenza al plus di fallimento di un adeguato periodo di prova di un inibitore della monoamino ossidasi e antidepressivi triciclici; e stadio V, scena IV di resistenza al plus di fallimento di un corso di accordi bilaterali di terapia elettroconvulsivante. Queste fasi di resistenza possono anche essere utilizzate come struttura su cui è possibile costruire un algoritmo di step therapy, con prove di diverse opzioni di trattamento disposte in modo graduale.
Risultati.
La relazione dose-risposta positiva osservata con la terapia antidepressiva impone che la dose massima tollerata debba essere utilizzata per ottenere la remissione e prevenire le ricadute. Se un paziente non dimostra una risposta adeguata con un particolare antidepressivo dopo 4-6 settimane di terapia alla dose iniziale o dopo 2-4 settimane aggiuntive alla dose massima, la terapia deve essere aggiustata mediante sostituzione del trattamento con un altro antidepressivo, aggiungendo un altro antidepressivo alla terapia corrente (cioè, terapia di combinazione) o aggiungendo un altro composto alla terapia per l’aumento.19 Quando si considera la sostituzione del trattamento con un altro antidepressivo, è importante notare che i dati non sono conclusivi sul fatto che un’alternativa in classe (ad esempio, da un SSRI a un altro SSRI) sia efficace quanto la scelta di un agente da un’altra classe di antidepressivi. Invece, sembra che la scelta di un antidepressivo con un meccanismo d’azione diverso da quello della terapia fallita sia probabilmente l’opzione di maggior successo (ad esempio, da un SSRI a un inibitore della ricaptazione della serotonina-norepinefrina ). A sostegno di questo punto, Thase et al hanno condotto uno studio in doppio cieco su pazienti con depressione cronica maggiore che non hanno risposto a 12 settimane di terapia con sertralina o imipramina.A 20 pazienti è stato somministrato l’agente alternativo (cioè sertralina o imipramina) e >il 50% dei non rispondenti ha beneficiato dell’interruttore, nonostante la cronicità della loro condizione.
Economia.
Cambiare classe di antidepressivi ha anche implicazioni economiche che dovrebbero essere prese in considerazione quando una terapia di prima linea fallisce. Un’analisi dei reclami presentata da Kruzikas et al ha rivelato che il passaggio da un antidepressivo fallito a un altro agente con un diverso meccanismo d’azione (cioè, da un SSRI a uno SNRI o viceversa) ha comportato una riduzione dei costi sanitari totali, indipendentemente dalla classe di farmaci tentata per prima.21 Tuttavia, i pazienti che sono passati da un SSRI a un SNRI hanno sperimentato una maggiore riduzione media dei costi totali, da $682 al mese a $549 al mese (~20%), rispetto a quelli che sono passati da un SNRI a un SSRI (Figure 663 al mese a$631 al mese, o ~5%) (Figura 3).21
Prendendo in considerazione questi dati, gli SNRI a doppia azione presentano un’unica opzione di trattamento alternativa con comprovata efficacia e tollerabilità quando gli SSRI comunemente prescritti di prima linea falliscono nella TRD. Il meccanismo alternativo di azione degli SNRI può rivelarsi utile per suscitare una risposta e ottenere la remissione nei pazienti quando gli agenti che colpiscono principalmente solo 1 neurotrasmettitore falliscono.
Step Therapy Algorithm
Affinché un algoritmo funga da mezzo pragmatico per fornire la terapia, deve avere diverse caratteristiche chiave. L’algoritmo dovrebbe essere flessibile, adattabile, pratico, basato sull’evidenza, basato sui costi e sui risultati, semplice e automatizzato (ad esempio, nessuna autorizzazione preventiva per ostacolare la cura). I 2 componenti principali del modello qui proposto sono lo screening e l’intervento (ad esempio, terapia farmacologica, psicoterapia). In tutto l’algoritmo di step therapy proposto, dovrebbero esserci interventi simili a quelli utilizzati nei modelli di cura collaborativa per migliorare l’aderenza ai farmaci e, in definitiva, anche i risultati.
Figura 4 offre uno schema dell’algoritmo di terapia passo farmaco che viene presentato qui per il trattamento della depressione. Come schematizzato, dopo la diagnosi di depressione e un paziente viene prescritto un agente di prima linea (cioè un SSRI, bupropione o mirtazapina), il paziente viene osservato per migliorare i sintomi depressivi durante questa fase acuta di terapia da 4 a 6 settimane. Sulla base del risultato osservato della terapia (cioè, remissione, risposta >50%, risposta <50%, o eventi avversi) con un particolare agente, 1 di 3 linee di azione possono essere intraprese dal clinico: continuazione e monitoraggio, aumento e/o aumento della dose, o commutazione e/o interruzione del trattamento. La continuazione e il monitoraggio sono riservati a quei pazienti che raggiungono la remissione o ottengono una risposta > 50%. Si ritiene che i pazienti nell’ultimo di questi 2 gruppi siano entrati nella fase di continuazione da 6 settimane a 9 mesi della terapia e possono anche essere provati con la stessa terapia con aumento della dose o aumento con un altro farmaco. Tuttavia, la remissione è ancora l’obiettivo della terapia per tutti i pazienti trattati per la depressione, anche quelli che continuano a prendere il loro attuale farmaco e sono monitorati, nonostante una risposta di solo >50%.
In quei pazienti che ottengono una risposta <50%, l’aumento e/o l’aumento della dose è nuovamente un’opzione, insieme al passaggio e / o all’interruzione del trattamento. Per i pazienti che sperimentano eventi avversi intollerabili che assumono l’agente di prima linea prescritto, tuttavia, il passaggio e / o l’interruzione è l’unica opzione, secondo l’algoritmo di step therapy mappato qui. Dopo il passaggio e/o l’interruzione del trattamento, la successiva linea d’azione che il medico deve intraprendere è nuovamente determinata dall’esito (cioè remissione, risposta >50%, risposta <50%, o eventi avversi) di questa modifica della terapia. Come accennato in precedenza, la remissione rimane il risultato finale desiderato della terapia in questo algoritmo, con l’osservazione e la continuazione della terapia che si verificano dopo che la remissione è stata raggiunta. Questa osservazione e continuazione della terapia si estende dal punto in cui si ottiene la remissione durante la fase di continuazione a qualsiasi punto tra 9 mesi e 1 anno – la fase di mantenimento della terapia. Segue una descrizione più dettagliata dei singoli passaggi dell’algoritmo.
Screening.
Alcune considerazioni devono essere prese in considerazione quando si sviluppa un metodo di screening per un algoritmo di trattamento. L’obiettivo primario in questa fase è quello di individuare e diagnosticare il maggior numero di pazienti mirati in modo economico. Diversi criteri con cui schermare possono essere praticabili per un algoritmo di terapia della depressione: screening basato sulla storia della malattia, screening attraverso il gruppo del datore di lavoro (programmi di benessere), screening basato su comorbidità e screening basato su dati demografici sensibili (ad esempio, donne, anziani). Successivamente, deve essere scelto uno strumento di screening appropriato. Idealmente, lo stesso strumento utilizzato per lo screening dovrebbe essere utilizzato per il monitoraggio dei risultati. Nello studio Sequenced Treatment Algorithm to Relieve Depression (STAR * D), HAM-D17 e QIDS-SR sono stati utilizzati al basale, durante il trattamento e all’uscita dallo studio.22 Si deve considerare, tuttavia, che HAM-D17 è spesso considerato ingombrante e poco pratico in ambito clinico diverso dalla ricerca. Inoltre, queste scale spesso non valutano adeguatamente i sintomi fisici, come mal di schiena, dolore agli arti e mal di testa, che spesso causano assenteismo. Altri potenziali strumenti di screening includono il PHQ-9, Global Health Questionnaire, Beck Depression Inventory, Zung, Center for Epidemiological Studies Depression Rating Scale e Two-Question Screen.23 Uno strumento aggiuntivo-il PHQ-2, che è stato sviluppato dal PHQ-9-fornisce un’altra opzione con brevità e specificità.24
Intervento.
Trattare la popolazione di pazienti con diagnosi di depressione dovrebbe andare oltre la semplice somministrazione di un farmaco e il follow-up quando la prescrizione si esaurisce. Nello studio STAR*D, ai pazienti sono state raccomandate visite a 2, 4, 6, 9 e 12 settimane per valutare i sintomi e gli effetti indesiderati.Sebbene intervalli di follow-up così frequenti come questi potrebbero non essere necessari per valutare la risposta, 4 settimane dovrebbero essere il periodo massimo di tempo da trascorrere senza follow-up per i pazienti adulti. Misure alternative possono anche essere utilizzate per raccogliere queste informazioni cruciali, come sondaggi per telefono o Internet (ad esempio, via e-mail o un sito Web). Come accennato in precedenza, utilizzando lo stesso strumento di screening e strumento di valutazione sarebbe l’ideale, e il QIDS-SR (informazioni disponibili presso: http://www.ids-qids.org) sembra essere la scelta logica, perché è auto-somministrato e consente ai pazienti di segnalare i progressi per telefono o e-mail quando le visite in ufficio non sono un’opzione praticabile. Un follow-up approfondito è necessario per determinare se una determinata terapia o un particolare dosaggio è efficace e tollerabile e consente ai medici di regolare o cambiare la farmacoterapia, se necessario. Ai medici dello studio STAR * D è stato fornito un manuale per fornire raccomandazioni su come la farmacoterapia deve essere aggiustata in base alle risposte dei pazienti al sondaggio QIDS-C (Clinician Rating).22
Il primo passo della componente di terapia farmacologica dell’intervento del paziente dovrebbe iniziare con un SSRI a causa della comprovata efficacia e del profilo di effetti collaterali relativamente tollerabili degli SSRI rispetto agli antidepressivi triciclici e perché molti sono ora disponibili come generici. Il tiering dovrebbe essere usato per scegliere un secondo agente, con agenti con diversi meccanismi d’azione che sono scelte primarie a causa della mancanza di dati che dimostrano il vantaggio di uno switch all’interno della classe, come accennato in precedenza.19,20
C’è molto dibattito sul periodo di tempo che può essere considerato uno studio adeguato e un fallimento prima di passare a un’altra terapia in termini di efficacia. Ovviamente, quando gli eventi avversi diventano intollerabili, un interruttore è giustificato, ma la mancanza di risultato desiderato è più vaga. Le opinioni variano sulla lunghezza del tempo di attesa per una risposta adeguata alla terapia, che vanno da 6 settimane a 6 mesi. Come accennato in precedenza, i pazienti con sintomi persistenti nello studio di Paykel et al hanno avuto un tasso di recidiva del 76% rispetto al 25% per coloro che hanno raggiunto la remissione completa senza sintomi residui. Il novantaquattro percento di quelli nel gruppo ad alta ricaduta aveva sintomi fisici persistenti.6 Greco et al hanno scoperto che, con la terapia SSRI, il miglioramento dei sintomi fisici dolorosi raggiunge il suo massimo entro la settimana 4.25 Quindi, per evitare un alto rischio di recidiva, i sintomi dell’umore e i sintomi fisici devono essere mirati. Pertanto, un caso forte può essere fatto per considerare 4 settimane una prova adeguata per quelli con sintomi dolorosi associati.
Gli incentivi per l’aderenza sono un altro componente chiave della porzione di terapia farmacologica dell’intervento del paziente e, quando possibile, devono essere somministrati sotto forma di buoni o coupon per ridurre copays o altri risparmi sui costi.
CONCLUSIONE
Il trattamento della depressione alla remissione è una componente chiave di un’adeguata assistenza a causa delle implicazioni negative di recidiva e recidiva negli episodi depressivi. Per fornire questa assistenza adeguata, i decisori managed care devono amministrare le cure in modo logico e basato sull’evidenza. Un algoritmo di step therapy fornisce uno di questi modi con cui il trattamento per la depressione può essere consegnato per migliorare i risultati dei pazienti e frenare l’escalation delle spese sanitarie. Questo algoritmo dovrebbe presentare lo stesso strumento clinico sia per lo screening che per la valutazione per mantenere le misure uniformi durante tutto il processo di trattamento. Accoppiato con frequenti visite di follow-up o chiamate per valutare i progressi e la tollerabilità, questo permetterà ai medici di mappare con precisione i risultati dei pazienti e regolare la terapia farmacologica in modo appropriato. Gli SSRI sono un agente di prima linea accettabile per il trattamento della depressione non complicata a causa della loro efficacia, tollerabilità e stato generico, ma quando il trattamento fallisce, deve essere tentata un’altra classe di antidepressivi, in particolare nei pazienti con TRD.