Un ricercatore oncologico di fama mondiale guida il Sandra e Edward Meyer Cancer Center presso Weill Cornell Medicine e NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Dove sono cresciuto nella Virginia occidentale rurale, quasi tutte le famiglie erano agricoltori di sussistenza. Solo un paio di persone nella mia famiglia erano andate al college. Mia madre si è laureata in quattro anni mentre cresceva quattro bambini tra i 12 ei 4 anni. Mio padre non è andato al college, ma leggere l ” intera enciclopedia durante il tempo la mamma era al college. Questa enfasi familiare sull’educazione mi ha portato a ottenere un dottorato in chimica, i miei fratelli Larry e Lloyd a diventare medici e mia sorella Linda a laurearsi in sociologia.
Sapevo che volevo essere uno scienziato nella fase iniziale. Ero molto influenzato da mio padre, che era un uomo brillante. Quando stavo crescendo, gli chiedevo: “Perché piove?”Sarebbe andato in grande dettaglio sulla nucleazione di condensazione dell’acqua, che ha causato le nuvole, e perché avrebbero rilasciare la pioggia. Aveva imparato tutto questo, perché era nella Guardia Costiera durante la seconda guerra mondiale.Ha seguito corsi di previsione meteorologica e previsione delle maree. Sapeva perché c’erano due maree al giorno piuttosto che una e poteva spiegare tutto questo a un bambino di 6 anni. Quando avevo 12 anni, potevo smontare e rimontare ogni parte di un trattore o di un’automobile e ripristinarne la funzione. I miei regali di Natale erano cose come microscopi o kit di chimica o veicoli rotti che avevano bisogno di riparazione.
Ho studiato chimica e matematica al West Virginia Wesleyan College, e il mio dottorato di ricerca presso la Cornell University è in chimica biofisica. Dopo aver fatto ricerca post-dottorato ad Harvard, mi è stato offerto un posto come assistente professore ad Harvard, dove ho insegnato biochimica e chimica biofisica. In seguito sono diventato professore alla Tufts University e poi mi sono trasferito alla Harvard Medical School, dove sono stato membro del dipartimento di biologia cellulare e anche capo divisione al Beth Israel Deaconess Medical Center.
Quando ho iniziato il mio laboratorio a metà degli anni ‘ 70, stavo lavorando sui meccanismi di base con cui le molecole entrano ed escono dalle cellule: come funziona? Come si ottengono ioni di sodio o ioni di potassio dalla cellula? In che modo l’insulina fa entrare il glucosio nelle cellule muscolari e adipose? Non ne avevamo idea. Il lavoro alla fine avrebbe portato a una scoperta significativa.
Mi era venuto in mente che, poiché le membrane cellulari sono costituite da lipidi, la modifica chimica di un lipido potrebbe svolgere un ruolo nella regolazione del trasporto di glucosio o altri nutrienti o sali attraverso la membrana cellulare. Ho cominciato a cercare gli enzimi che mettono i gruppi del fosfato sui lipidi (chinasi del lipido) ed il mio laboratorio finalmente ha scoperto uno che è stato regolato da insulina ed altri fattori di crescita.
Ero in laboratorio nella primavera del 1987 con il mio studente laureato Malcolm Whitman quando mi ha mostrato un risultato scioccante. Il lipide che veniva prodotto dalla chinasi lipidica attivata dall’insulina che stavamo purificando non era quello che pensavamo fosse. Avevamo pensato che stava producendo fosfatidilinositolo-4-fosfato (PI4P), un noto lipide scoperto quasi 40 anni prima che era noto per svolgere un ruolo nella regolazione cellulare. Ma il lipide prodotto dalla chinasi lipidica attivata dall’insulina potrebbe essere separato da PI4P mediante cromatografia. Avevamo scoperto un percorso completamente nuovo per la regolazione cellulare che tutti avevano perso. Per i fisici, questo sarebbe come trovare un quark che nessuno aveva mai visto prima. Abbiamo tostato con champagne quella sera.
Nel corso dei prossimi mesi abbiamo dimostrato che questo enzima stava producendo fosfatidilinositolo-3-fosfato (PI3P), una molecola che era simile a PI4P, ma non era mai stato visto prima. Nel corso dei prossimi anni abbiamo continuato a dimostrare che questo enzima, che abbiamo chiamato fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3K), potrebbe generare una famiglia di lipidi (PI3P; PI3,4P2; PI3,5P2; e PI3, 4, 5P3) in risposta alla stimolazione delle cellule con insulina e altri fattori di crescita e che questi lipidi controllavano la capacità delle cellule di assumere glucosio e altri nutrienti e di usarli per crescere.
Mentre il mio laboratorio stava scoprendo il meccanismo con cui PI3K media le risposte insuliniche, stavamo anche collaborando con il laboratorio di Tom Roberts a Dana-Farber, il laboratorio di Brian Schaffhausen a Tufts e il laboratorio di Peter Vogt a Scripps per caratterizzare il ruolo che PI3K svolge nel mediare la crescita del cancro da parte dei virus che causano il cancro. Era diventato chiaro che i virus che causano il cancro usavano lo stesso meccanismo per guidare la crescita cellulare dell’insulina: entrambi convergevano sull’attivazione di PI3K. Così ho iniziato a sospettare anche negli 1990 che alti livelli di insulina potrebbero migliorare la crescita dei tumori. Nessuno lo pensava. Per gli endocrinologi, l’insulina è un farmaco miracoloso che salva i pazienti dal diabete di tipo 1 e tipo 2. Non hanno alcuna preoccupazione per l’uso di questo farmaco, anche a dosi super-fisiologiche per i pazienti con diabete di tipo 2.
Eppure studi epidemiologici hanno rivelato una correlazione tra obesità, insulino-resistenza, diabete e aumento del rischio di alcuni tumori. Ho iniziato a sospettare che gli alti livelli di insulina nel sangue dei pazienti con insulino-resistenza potessero spiegare questa correlazione. Ora sappiamo che le mutazioni attivanti nel gene che codifica per PI3K (PIK3CA) e le mutazioni di perdita di funzione in un gene che degrada i prodotti lipidici di PI3K (PTEN) sono gli eventi più frequenti nei tumori umani. È importante sottolineare che sapevamo che queste mutazioni consentono all’insulina di attivare PI3K più facilmente. Quindi, mentre il fegato e il muscolo in un paziente con insulino-resistenza non rispondono all’insulina, le cellule tumorali sono iper sensibili all’insulina.
Sebbene negli ultimi 30 anni abbiamo fatto molti progressi nella comprensione del ruolo di PI3K nella segnalazione di insulina e nei tumori, non è stata sempre una navigazione tranquilla. C’era un notevole scetticismo della nostra affermazione negli 1980 che una chinasi lipidica era attivata da geni che causano il cancro. La maggior parte dei ricercatori in questo campo erano virologi o biologi molecolari e avevano poca o nessuna esperienza di lavoro con i lipidi di membrana. I principali laboratori del settore hanno pubblicato documenti sostenendo che i nostri risultati non erano corretti, e questo ha reso difficile pubblicare il nostro lavoro o ottenere sovvenzioni per sostenerlo. Gli studenti laureati del mio laboratorio e del laboratorio di Tom Roberts, Malcolm Whitman e David Kaplan, hanno visitato alcuni degli scienziati scettici e hanno mostrato loro come eseguire il test della chinasi lipidica. Successivamente, sono stati in grado di riprodurre i nostri risultati e sono diventati sostenitori della scoperta. I chimici lipidici erano anche scettici sul fatto che avrebbero potuto perdere questa famiglia di lipidi in più di 30 anni di ricerca, ma alla fine sono stati in grado di riprodurre i nostri risultati. Eppure ci sono stati tre o quattro anni in cui il finanziamento e la pubblicazione di questo lavoro è stato difficile.
È in corso la ricerca di tutti gli eventi cellulari controllati dai lipidi generati da PI3K. Trent’anni dopo, c’è molto altro da scoprire. Sappiamo molto – le grandi linee, i principali attori-ma c’è ancora un sacco di sottigliezze a come questa rete di segnalazione è regolata e cosa va storto in malattie come il diabete e il cancro.
Il cancro ci dice molto su come funziona, perché le mutazioni che si presentano influenzano quasi invariabilmente alcuni passaggi nella regolazione della crescita. Solo guardando tutte le mutazioni nei tumori, possiamo cominciare a dare un senso a questo.
Come ho notato, il gene che codifica PI3K, PIK3CA, è l’oncogene mutato più frequentemente in tutti i tipi di cancro e in particolare nei tumori femminili. Circa il 30% dei tumori al seno e il 50% dei tumori endometriali presentano mutazioni PIK3CA.
Nel 2009, un’organizzazione chiamata Stand Up To Cancer, in affiliazione con il suo partner scientifico, l’American Association of Cancer Research, ha emesso una proposta per finanziare quelli che chiamano “dream team.” A quel tempo ero al Beth Israel Deaconess Medical Center, associato al Dana-Farber Cancer Institute, e ho messo insieme un dream team di ricercatori oncologici di fama mondiale provenienti da importanti istituzioni in tutto il paese, tra cui il Dott. Ramon Parsons, poi presso l’Herbert Irving Comprehensive Cancer Center alla Columbia e NewYork-Presbyterian. Abbiamo ricevuto più di million 12 milioni per valutare l’uso di inibitori PI3K per il trattamento dei tumori femminili. Siamo andati alle aziende farmaceutiche che stavano sviluppando questi farmaci e abbiamo detto: “Possiamo aiutarti a progettare le prove che hanno maggiori probabilità di ottenere il tuo farmaco approvato.”
Abbiamo svolto un ruolo nella progettazione dello studio di fase Ib per un farmaco Novartis chiamato alpelisib per il cancro al seno positivo ai recettori degli estrogeni. Quaranta per cento dei pazienti con questi tumori hanno mutazioni in PIK3CA.
Lungo la strada abbiamo dovuto risolvere i problemi relativi ai doppi ruoli dell’enzima nella segnalazione dell’insulina e nel cancro. Se si dà un inibitore PI3K, colpisce l’enzima non solo nel tumore, ma anche nel fegato, nel muscolo e nelle cellule adipose, promuovendo l’insulino-resistenza e il diabete. Essendo consapevoli del fatto che alti livelli di insulina potrebbero ulteriormente attivare PI3K nel tumore e guidare la crescita del tumore, abbiamo insistito sul fatto che i pazienti con inibitori PI3K non ricevono insulina o altri farmaci che aumentano la produzione di insulina nel pancreas.
Mangiare una dieta a basso contenuto di carboidrati — limitando sia lo zucchero che l’amido — potrebbe essere un modo per migliorare le risposte a questi farmaci. Negli studi in cui abbiamo somministrato un inibitore PI3K a topi progettati per sviluppare tumori del pancreas, della vescica, dell’endometrio e della mammella, li abbiamo messi su una dieta chetogenica e i loro tumori si sono sciolti.
I nostri recenti studi hanno rivelato che una dieta chetogenica, che mantiene bassi livelli di glucosio e insulina nel sangue a causa del limitato consumo di carboidrati, può migliorare la capacità degli inibitori PI3K di uccidere le cellule tumorali nei modelli murini di tumori umani. L’inibitore PI3K alpelisib (marchio Piqray) che il nostro dream team ha valutato negli studi di fase I è stato recentemente approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per i tumori al seno mutanti PIK3CA e stiamo collaborando con Novartis per valutare la capacità di una dieta chetogenica di migliorare le risposte a questo farmaco.
Stiamo anche lavorando allo sviluppo di un vaccino contro i tumori al seno causati da mutazioni nei geni BRCA, che conferiscono un rischio significativamente più elevato per i tumori al seno e alle ovaie. Speriamo di identificare nuove proteine nei tumori-proteine che non sono nelle cellule normali-al fine di creare vaccini preventivi o terapeutici, in effetti distruggendo un cancro precocemente, prima ancora che sia riconosciuto come un cancro.
Quando sono tornato a Weill Cornell Medicine nel 2012 per guidare il Sandra and Edward Meyer Cancer Center, sono stato motivato dall’opportunità di costruire un centro oncologico in un ambiente di una delle migliori scuole mediche del paese (Weill Cornell Medicine) e il top hospital di New York (NewYork-Presbyterian) dove scienziati e medici di base erano davvero interessati a collaborare. Una delle maggiori sfide nella maggior parte delle istituzioni è che le persone non comunicano con specialisti al di fuori delle loro aree. Stiamo riunendo ricercatori in vari campi-scienziati di base, patologi, chirurghi, radiologi, oncologi, endocrinologi, epidemiologi e altri.
Attraverso il Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute, uno sforzo congiunto tra Weill Cornell Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center e Rockefeller University, con Takeda Pharmaceutical Co., stiamo traducendo scoperte di ricerca di primo stadio in trattamenti. Possiamo andare dal loro team e dire: “Abbiamo un obiettivo convalidato; questo può essere trasformato in qualcosa che può essere usato in clinica?”Questo passo è raramente preso nel mondo accademico, ma qui saremo impostati per consentire che ciò accada.
Il mio obiettivo è quello di creare un team di persone che lavorano dalla panchina al comodino e dal comodino al banco che interagiscono e hanno le risorse necessarie per far accadere le cose. Lavorando più a stretto contatto con le nostre controparti alla Columbia, che è anche affiliata con NewYork-Presbyterian, possiamo sviluppare più rapidamente studi clinici in grado di convertire queste nuove scoperte in nuovi trattamenti contro il cancro. A questo punto della mia carriera voglio essere in grado di vedere le cose che sono state scoperte nel mio laboratorio o in altri laboratori a Weill Cornell Medicine e Columbia vengono convertiti in nuove terapie a beneficio dei pazienti.
Lewis Cantley, Ph. D., è il direttore del Sandra e Edward Meyer Cancer Center presso Weill Cornell Medicine e NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center. Ha conseguito un dottorato di ricerca in chimica biofisica presso la Cornell University di Ithaca nel 1975 ed è stato professore alla Tufts University e alla Harvard University di Boston prima di trasferirsi a New York City. È membro dell’Accademia Nazionale delle Scienze e dell’Accademia Nazionale di Medicina. Ha ricevuto numerosi premi per la sua scoperta della PI3K e il suo ruolo in funzione dell’insulina e cancro, tra il 2000 Heinrich Wieland Preis per i Lipidi di Ricerca, Monaco di baviera; 2005 Pezcoller Foundation-AACR Premio Internazionale per la Ricerca sul Cancro; 2009 Rolf Luft Premio per il Diabete & Endocrinologia Ricerca, Karolinska Institutet, Stoccolma, svezia; 2013 Innovazione nelle Scienze della Vita Award 2015 Canada Gairdner Premio Internazionale di Toronto; 2015 Ross Premio in Medicina Molecolare; 2016 Premio Lupo in Medicina, Tel Aviv; e più recentemente il 2018 Premio Louisa Gross Horwitz dalla Columbia University.
Dr. Cantley è stato un consulente pagato per Novartis, e ha ricevuto il supporto di ricerca da Stand Up To Cancer.