American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

L’uomo airways sono rivestiti con un pseudostratified epitelio composto da un numero di distinte popolazioni di cellule specializzate funzioni effettrici (1, 2). Questi includono cellule ciliate, cellule secretorie (calice e club), cellule basali e cellule neuroendocrine, anche se l’abbondanza e la prevalenza di ogni popolazione distinta variano considerevolmente in tutto l’asse prossimale–distale delle vie aeree e presentano anche differenze interspecie significative. Il rimodellamento patologico delle vie aeree è una caratteristica importante di molte malattie polmonari croniche, tra cui la broncopneumopatia cronica ostruttiva, l’asma e la fibrosi cistica, e comprende sostanziali alterazioni patologiche nell’epitelio delle vie aeree. Tuttavia, l’eziologia di questi cambiamenti patologici è poco conosciuta, in parte a causa della mancanza di conoscenze di base sui meccanismi che regolano la differenziazione e la riparazione di queste popolazioni epiteliali. Di conseguenza, chiarire i ruoli specifici delle cellule staminali o dei progenitori residenti che sono responsabili della crescita postnatale differenziale, del mantenimento dell’omeostasi e della rigenerazione dell’epitelio delle vie aeree è di fondamentale importanza (3). È chiaro che i polmoni sono in grado di riparare intrinsecamente e, date le giuste circostanze, questo apre la possibilità di progettare e implementare strategie di medicina rigenerativa per riparare il danno polmonare in una vasta gamma di malattie. costituiscono

Le cellule del club rappresentano le principali cellule secretorie dell’epitelio delle piccole vie aeree nell’uomo, che costituiscono circa il 20% di tali cellule, e sono chiaramente distinguibili morfologicamente dalla loro superficie apicale liscia a forma di cupola che si estende nel lume e dalla loro espressione della proteina SCG1A1 (nota anche come cellula del club 10) (4). Gran parte delle nostre conoscenze riguardanti l’ontogenesi e la funzione di queste cellule epiteliali specializzate proviene da studi condotti nei topi; tuttavia, ci sono sostanziali differenze anatomiche tra le vie aeree umane e murine che complicano la traducibilità (5). È importante sottolineare che le cellule basali, una popolazione di cellule staminali riconosciute sia nel topo che nei polmoni umani, sono presenti solo nella trachea dei polmoni del topo, mentre negli esseri umani, l’epitelio pseudostratificato contenente cellule basali si estende molto più in basso nell’albero respiratorio, fino ai bronchioli respiratori; pertanto, la trachea del topo assomiglia più da vicino alle vie aeree più piccole osservate negli esseri umani. Inoltre, le cellule del club allineano tutte le vie aeree conduttrici del polmone murino, ma sono limitate solo alle piccole vie aeree negli esseri umani. Nell’epitelio pseudostratificato della trachea del topo, le cellule basali agiscono come le cellule progenitrici primarie, capaci di auto-rinnovamento e differenziazione in cellule club e ciliate (6-8). Le cellule del club della trachea del topo esistono come una popolazione che amplifica transitoriamente, ma la loro capacità di auto-rinnovamento e differenziazione multilineage è migliorata dopo l’infortunio (6). Al contrario, una popolazione auto-rinnovante di cellule club mantiene l’epitelio carente di cellule basali delle vie aeree bronchiolari e bronchiolari distali nei topi, funzionando come progenitori delle cellule ciliate e delle cellule caliciformi secernenti mucina (6, 9). Inoltre, studi sui topi hanno evidenziato che le cellule del club svolgono importanti ruoli protettivi partecipando alla modulazione immunitaria, alla riduzione dello stress ossidativo e al metabolismo xenobiotico (10-13). Tuttavia, date le marcate differenze nella composizione delle cellule che rivestono il topo e le vie aeree umane, è fondamentale chiarire l’origine e il ruolo delle cellule del club delle vie aeree umane nell’omeostasi e nella riparazione prima di procedere ulteriormente lungo il percorso traslazionale.

Sebbene le cellule basali siano progenitori di cellule ciliate e che producono muco nelle vie aeree umane (8, 14), l’ontogenesi e la funzione delle piccole cellule del club delle vie aeree umane sono sconosciute, e questo è l’oggetto dell’elegante studio riportato da Zuo e colleghi (pp. 1375-1388) in questo numero della Rivista (15). Gli autori hanno utilizzato l’analisi del gradiente della componente principale per dimostrare un legame ontologico tra piccole cellule basali delle vie aeree e cellule del club in non fumatori sani, e successivamente hanno dimostrato che le cellule basali isolate si differenziavano in cellule del club in colture di interfaccia aria–liquido (ALI). Pertanto, in linea con i risultati della trachea del topo, le cellule basali hanno dimostrato in modo convincente di essere un progenitore delle cellule del club in condizioni di stato stazionario nelle piccole vie aeree umane. Anche se questa conclusione è avvincente, va riconosciuto che la coltura in vitro e la differenziazione delle cellule basali in un pseudostratified epitelio presso l’ALI non può mai veramente riflettere il complesso microenvironmental spunti e le interazioni che regolano epiteliali delle vie aeree omeostasi nel contesto in vivo di un polmone umano, come esemplificato dal sovrarappresentazione delle cellule basali visto ALI culture. Né preclude il potenziale di auto-rinnovamento delle cellule del club, come visto nei topi e supportato da precedenti osservazioni sulla proliferazione delle cellule del club nelle piccole vie aeree umane (4). Inoltre, dati gli studi sui topi, sarebbe prudente chiedersi se il significato relativo delle cellule basali come progenitori delle cellule del club durante la crescita polmonare postnatale sia diverso da quello osservato dopo la lesione polmonare. Le cellule del club che derivano dalle cellule basali sono funzionalmente uguali a quelle che derivano dalle cellule del club esistenti e la differenziazione è aberrante o sovvertita nella malattia polmonare cronica? Come discusso sopra, gli studi nei topi hanno dimostrato che le cellule del club non solo si auto-rinnovano ma hanno anche la capacità di differenziarsi in più tipi di cellule epiteliali mature, comprese le cellule ciliate e che producono muco (6, 9). Di conseguenza, è interessante il fatto che le analisi del trascrittoma e della cultura ALI definiscano sottoinsiemi di cellule SCGB1A1 + che esprimono il marcatore delle cellule ciliate β-tubulina IV e il marcatore delle cellule caliciformi MUC5AC. Potrebbero rappresentare fasi intermedie e transitorie nello sviluppo di popolazioni di cellule ciliate o caliciformi pure, a sostegno dell’idea che anche le piccole cellule del club delle vie aeree umane siano multipotenti? In alternativa, sono queste distinte, nuove popolazioni di cellule all’interno di piccole vie aeree umane? Gli studi futuri dovrebbero cercare di definire ulteriormente l’ontogenesi, il potenziale del destino e il significato funzionale di queste cellule ed esaminare se queste popolazioni sono sovrarappresentate dopo lesioni/stress o nello stato malato, insieme a implicazioni patologiche immaginabili.

Zuo e colleghi hanno anche utilizzato l’analisi monocellulare per identificare ruoli funzionali potenzialmente nuovi per le cellule umane di piccole vie aeree in diverse attività biologiche. In linea con precedenti studi sui topi (10-13), gli autori rivelano un ruolo espanso per le piccole cellule del club delle vie aeree umane nella difesa dell’ospite e nel metabolismo xenobiotico, ma evidenziano anche un’eccitante potenziale complicità nella difesa antiproteasi, nei disturbi polmonari ereditari e nel riconoscimento dei patogeni. Le implicazioni di questi studi sono potenzialmente considerevoli e indubbiamente ampliano il nostro apprezzamento del ruolo delle piccole cellule del club delle vie aeree nel definire l’equilibrio tra salute e malattia. Tuttavia, il significato funzionale relativo di questi risultati deve essere chiaramente interrogato e definito in modo più completo, così come il significato relativo delle cellule del club rispetto ad altri lignaggi epiteliali nella regolazione di queste vie biologiche in tutto l’asse prossimale–distale delle vie aeree umane. Inoltre, sarebbe interessante eseguire analisi funzionali trascrittomiche e pertinenti delle cellule del club di pazienti con malattie polmonari croniche per verificare se queste vie sono aberranti. Tuttavia, questi risultati serviranno come un eccellente repository e risorsa per guidare gli interrogatori futuri, e il lavoro di Zuo e colleghi può essere visto come uno studio seminale nella definizione dell’ontogenesi e della biologia delle cellule del club umano.