Annali della American Thoracic Society

Anastomosi artero-venose intrapolmonari sono noti per esistere nei polmoni umani per più di 60 anni (1-3). Sono funzionali nel polmone fetale (4). Tuttavia, il ruolo svolto dai canali artero-venosi intrapolmonari dopo la nascita in fisiologia e fisiopatologia rimane controverso (5, 6). In questo numero degli AnnalsATS, Galambos e colleghi (pp. 474-481) presenta evidenza istologica di abbondanti anastomosi artero-venose intrapolmonari nei polmoni di neonati morti per insufficienza respiratoria ipossiemica refrattaria dopo la nascita a 26-32 settimane di gestazione (7). Questa importante osservazione suggerisce che i canali artero-venosi polmonari persistono dopo la nascita prematura, contribuendo in modo importante all’ipossiemia arteriosa associata alla displasia broncopolmonare (BPD). Questi stessi canali vascolari persistono per tutta la vita adulta, diventando funzionalmente importanti anche in altre circostanze?

Il flusso sanguigno attraverso anastomosi artero-venose intrapolmonari è stato dimostrato in circa il 30% degli esseri umani adulti sani a riposo, come rilevato dall’ecocardiografia a contrasto salino transtoracico (TTSCE) (8, 9). Studi che impiegano TTSCE hanno rilevato il flusso di sangue attraverso anastomosi artero-venose intrapolmonari durante l’esercizio in quasi tutti gli esseri umani sani testati fino ad oggi (Figura 1A). Questa osservazione è supportata da altri lavori che utilizzano l’iniezione endovenosa di macroaggregati di albumina marcati con tecnezio 99m (99mTc) nell’esercizio degli esseri umani (10) e l’iniezione endovenosa di microsfere marcate con isotopi stabili nell’esercizio dei cani (11). TTSCE rileva costantemente un aumento del flusso sanguigno anche se anastomosi artero-venose intrapolmonari quando gli esseri umani sani a riposo respirano miscele di gas contenenti basse concentrazioni di ossigeno (12-14) (Figura 1B). Questa scoperta è supportata da studi che utilizzano l’iniezione endovenosa di microsfere fluorescenti e di vetro in ratti svegli (15) e cani ventilati anestetizzati (16), rispettivamente. Lavori più recenti che utilizzano catecolamine somministrate per via endovenosa hanno suggerito che gli aumenti farmacologicamente indotti della gittata cardiaca e / o della pressione arteriosa polmonare inducono anche il flusso sanguigno attraverso anastomosi artero-venose intrapolmonari come rilevato da TTSCE (17, 18) (Figura 1C). Queste osservazioni sono supportate dal lavoro che utilizza microsfere con etichetta 99mTc nei cani (19). Pertanto, vi sono notevoli prove a sostegno dell’esistenza del flusso sanguigno attraverso anastomosi artero-venose intrapolmonari in esseri umani sani, suggerendo che questi vasi partecipano alle normali risposte fisiologiche all’esercizio fisico e all’inalazione di miscele di gas ossigeno ridotte.

Figura 1. Vista apicale a quattro camere del cuore con contrasto salino del cuore sinistro presente (A) durante l’esercizio a 300 Watt in un soggetto (#221) respirando aria della stanza, (B) in un soggetto (#007) a riposo mentre respira FiO2 = 0.10 per 30 minuti, (C) in un soggetto (#007) a riposo durante l’adrenalina endovenosa (320 ng/kg/min) respirando aria della stanza e con contrasto cardiaco sinistro assente, (D) durante l’esercizio a 250 Watt in un soggetto (#221) respirando 100% O2 e (E) in un soggetto (#007) a riposo durante l’adrenalina endovenosa (320 ng/kg/min) respirando 100% O2.

Meno ben definito è il grado in cui il flusso sanguigno attraverso questi canali vascolari contribuisce allo smistamento funzionale da destra a sinistra dell’ossigeno nell’uomo (20). Il lavoro seminale di Stickland e colleghi (21) ha dimostrato una correlazione tra il flusso sanguigno attraverso anastomosi artero-venose intrapolmonari durante l’esercizio e il ben noto allargamento della differenza di ossigeno alveolare-arterioso che si verifica normalmente con l’esercizio (22). Questo gruppo ha successivamente dimostrato un aumento della frazione di shunt (Q. S/Q. T) durante l’infusione di catecolamina a riposo (18), suggerendo inoltre che il flusso sanguigno attraverso queste vie ha in effetti un impatto negativo sull’efficienza dello scambio gassoso polmonare. Tuttavia, va notato in queste condizioni di aumento della gittata cardiaca farmacologicamente che può anche verificarsi un aumento dell’eterogeneità ventilazione-perfusione e contribuire all’ipossiemia arteriosa.

La controversia in questo settore deriva dal fatto che le conclusioni tratte dal lavoro sopra evidenziato sono in contrasto con le conclusioni di lunga data basate sul lavoro di Wagner e colleghi che utilizzano la tecnica di eliminazione dei gas inerti multipli (MIGET). Questi autori riportano costantemente che il contributo dello shunt artero-venoso intrapolmonare all’efficienza dello scambio gassoso e all’allargamento del gradiente di ossigeno alveolare-arterioso (A-aDo2) durante l’esercizio in soggetti umani sani è minimo (23), un punto che dimostrano attraverso l’uso della tecnica 100% O2 per la rilevazione dello shunt (24). Tuttavia, altre osservazioni sperimentali dovrebbero essere prese in considerazione quando si interpretano le conclusioni tratte da queste tecniche dipendenti dallo scambio di gas. Abbiamo dimostrato che il flusso sanguigno attraverso anastomosi artero-venose intrapolmonari durante l’esercizio in esseri umani sani è impedito o significativamente ridotto quando l’aria inalata viene sostituita da 100% O2 (12, 25) (Figure 1D e 1E). Questo risultato non è il risultato del cambiamento dell’ambiente esterno di pressione parziale delle bolle (12) e le nostre osservazioni sono supportate dal lavoro utilizzando l’iniezione endovenosa di microsfere in cani anestetizzati ventilati con 100% O2 (16).

Insieme, questi dati suggeriscono che il flusso sanguigno attraverso anastomosi artero-venose intrapolmonari potrebbe non essere rilevato quando i soggetti respirano 100% O2 perché respirare 100% O2 può effettivamente impedire il flusso sanguigno attraverso queste vie negli adulti, simile alla chiusura indotta da iperossia del dotto arterioso nel neonato. Inoltre, data una prevalenza di circa il 40% del forame ovale pervio (PFO) nella popolazione generale (8, 9, 26) e le nostre recenti scoperte che i soggetti umani sani con un PFO hanno un A-aDo2 più ampio rispetto ai soggetti senza PFO (27), è interessante che gli studi che utilizzano il MIGET non riportino la presenza di shunt intracardiaco piccolo ma significativo in almeno

Una ragione della controversia potrebbe essere che l’interpretazione di studi che utilizzano metodi dipendenti dallo scambio di gas come il MIGET e le tecniche 100% O2 può essere complicata dallo scambio di gas non capillare o precapillare (28, 29), e quindi potrebbe non rilevare piccoli ma significativi shunt anatomici come possono verificarsi attraverso un forame ovale pervio. Allo stesso modo, sebbene l’utilizzo di tecniche basate sul flusso sanguigno come l’iniezione endovenosa di microsfere, albumina macroaggregata o bolle di contrasto saline consenta la rilevazione del flusso sanguigno da destra a sinistra attraverso anastomosi artero–venose intrapolmonari di grande diametro e vie intracardiache, queste tecniche non forniscono informazioni sullo scambio di gas polmonare. A complicare ulteriormente questo è il fatto che l’inalazione di ossigeno al 100% non può essere utilizzata per separare il contributo del flusso sanguigno attraverso anastomosi artero-venose intrapolmonari dal contributo della limitazione della diffusione e della mancata corrispondenza ventilazione-perfusione all’ipossiemia arteriosa perché la respirazione 100% O2 impedisce il flusso di traccianti sperimentali attraverso anastomosi artero-venose intrapolmonari. Pertanto, sono necessari esperimenti attentamente progettati in grado di eliminare gli effetti sullo scambio gassoso polmonare della limitazione della diffusione e della mancata corrispondenza tra ventilazione e perfusione senza alterare simultaneamente il flusso sanguigno attraverso anastomosi artero-venose intrapolmonari per aiutare a risolvere questa controversia.

L’origine e la posizione dei canali artero-venosi intrapolmonari rilevati mediante tecniche di tracciante ematico nei polmoni umani postnatali rimangono sconosciute. Utilizzando tecniche di ricostruzione anatomiche tridimensionali aumentate da immunoistochimica, Galambos e colleghi hanno visualizzato direttamente vasi dilatati e pieni di sangue che si uniscono tra le arterie polmonari e i canali venosi nei polmoni dei neonati che sono morti di BPD dopo la nascita prematura. Questi canali vascolari anormali erano numerosi ed erano ampiamente distribuiti all’interno dei fasci broncovascolari. Galambos e colleghi hanno avanzato l’ipotesi che lo smistamento da destra a sinistra del sangue attraverso anastomosi artero-venose intrapolmonari contribuisca in modo importante all’ipossiemia grave e refrattaria sperimentata da questi neonati. Lavoro da Lovering e colleghi ha riferito che il flusso di sangue attraverso intrapolmonare anastomosi artero-venosa si verifica durante l’esercizio in adulti sopravvissuti di BPD (30, 31) ad un grado simile di quanto si osserva negli adulti nati a termine, suggerendo che la maturazione di questi vasi può essere regolato in modo inappropriato nei neonati che soccombono di BPD, come è noto anormale sviluppo vascolare polmonare è associata con BPD.

In effetti, è stato riconosciuto che i vasi sanguigni nel polmone in via di sviluppo non sono solo astanti che si formano passivamente accanto alle vie aeree in via di sviluppo. Al contrario, lo sviluppo vascolare polmonare contribuisce attivamente alla regolazione della normale crescita alveolare. Ciò è illustrato dalla manipolazione farmacologica e genetica di geni che codificano per vari fattori di crescita angiogenici come il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) o l’ossido nitrico (NO). Ad esempio, l’inibizione del VEGF durante lo stadio alveolare dello sviluppo polmonare dei roditori porta a alveoli grandi e semplificati insieme a un numero ridotto di capillari polmonari che ricordano i cambiamenti istologici osservati nei neonati che muoiono di BPD (rivisto nel riferimento 32). Al contrario, l’attivazione del VEGF può ripristinare la normale crescita vascolare alveolare e polmonare nei ratti neonatali esposti cronicamente all’iperossia (33, 34). Pertanto, lo sviluppo vascolare polmonare è profondamente compromesso nei neonati nati estremamente prematuri. Questi neonati nascono alla fine della fase canalicolare proprio quando le vie aeree e i vasi sanguigni si giustappongono. Le strutture alveolari non si sono ancora formate. I cambiamenti prenatali (infiammazione, restrizione della crescita) e postnatali (ventilazione, ossigenazione, infezioni e nutrizione subottimale) interferiscono ulteriormente con il normale sviluppo polmonare. Di conseguenza, il” nuovo ” BPD (in contrasto con la malattia polmonare cronica originariamente descritta da Northway e colleghi ) è caratterizzato da una ridotta crescita alveolare e rarefazione o distribuzione anormale dei capillari polmonari (36). È quindi concepibile che la regressione delle anastomosi artero-venose intrapolmonari, definite “vasi anastomotici artero-venosi intrapolmonari” o “IAAV” da Galambos e colleghi, non si verifichi nei neonati nati estremamente prematuri. I vasi anastomotici artero-venosi intrapolmonari possono essere ulteriormente conservati a causa di distress respiratorio persistente e di elevata resistenza vascolare polmonare, fungendo da valvole pop-off per ridurre l’ipertensione polmonare, come è stato suggerito per gli stessi motivi negli esseri umani sani durante l’esercizio fisico (20, 21).

Galambos e colleghi suggeriscono che le anastomosi sono di origine venosa. La reattività delle vene polmonari nel polmone in via di sviluppo è stata ben descritta (37, 38). Pertanto, la persistenza di questi shunt può spiegare la presenza di episodi ipossiemici nei neonati prematuri estremi. Episodi di ipossiemia attribuiti all’apnea della prematurità, anche in pazienti senza BPD, possono infatti essere il risultato di IAAV persistente.

È interessante notare che i ratti iperossici e le pecore cronicamente ventilate—entrambi modelli sperimentali usati per imitare la BPD—sperimentano una vasocostrizione polmonare ipossica smussata. Ciò era dovuto a una riduzione dell’espressione/attività dei canali K(v) del potassio sensibili all’ossigeno, che sono noti per regolare il tono vascolare polmonare (39). È ipotizzabile che la persistenza di IAAV possa anche contribuire ad una regolazione anomala del tono vascolare polmonare. Diversi modelli animali piccoli e grandi di BPD offrono l’opportunità di esplorare ulteriormente l’anatomia e la fisiopatologia in vivo di tale IAAV nel periodo neonatale per identificare obiettivi terapeutici.

Prove da studi clinici e anche sperimentali in pecore supporta il concetto che la circolazione polmonare è in grado di rimodellare ad uno stato più regressivo simile stadi fetali, dove la maggior parte del flusso polmonare viene deviata passato lo sviluppo di capillari durante la crescita polmonare prenatale. McMullan e colleghi (4) hanno dimostrato con l’ecocardiografia che lo smistamento artero-venoso era presente negli agnelli fetali e neonatali ma non negli agnelli e nelle pecore più anziani (4+ wk), concludendo che lo smistamento era probabilmente una condizione normale di sviluppo polmonare precoce che regredisce con la maturazione.

La costruzione chirurgica di un’anastomosi cavopolmonare è un mezzo standard per l’aumento del flusso sanguigno polmonare (aumentando il rapporto tra flusso sanguigno polmonare e sistemico ) come passaggio intermedio alla palliazione chirurgica di bambini con malattie cardiache congenite come l’atresia tricuspide. Come originariamente introdotto da Glenn e Patiño, è stata costruita una vena cava superiore unilaterale allo shunt dell’arteria polmonare destra (40). Tuttavia, i bambini che hanno ricevuto questo” classico ” shunt Glenn hanno sviluppato shunt artero-venoso intrapolmonare. Lo shunt artero-venoso può generalmente essere eliminato mediante l’uso di uno shunt Glenn bidirezionale (ora utilizzato esclusivamente) in cui sia la vena cava superiore che quella inferiore sono anastomizzate all’arteria polmonare. Pertanto, incluso il flusso sanguigno vena cava inferiore (cioè epatico) impedisce la formazione di malformazioni artero-venose, sostenendo il concetto che un enigmatico fattore “epatico” regola in qualche modo lo shunt artero-venoso polmonare.

Lo smistamento artero-venoso polmonare può essere indotto sperimentalmente nelle pecore interrompendo il flusso diretto di sangue dal fegato ai polmoni. Prove sperimentali a sostegno del ruolo di un fattore epatico putativo sono state riportate da McMullan e colleghi (41), che hanno dimostrato che la classica anastomosi di Glenn (cioè una connessione da SVC a RPA) induceva lo smistamento artero-venoso nel polmone mentre il polmone controlaterale che riceveva esclusivamente il flusso sanguigno IVC (e venoso coronarico) era privo di smistamento. Hanno anche riportato prove anatomiche per vasi di manovra artero-venosi nei polmoni colpiti.

Insieme, il lavoro di questi ricercatori è coerente con il concetto che la vascolarizzazione polmonare precapillare si rimodellerà in uno stato di shunt artero-venoso in condizioni in cui il normale flusso sanguigno diretto dal fegato al polmone viene interrotto. Da notare, l’evidenza clinica suggerisce che la malattia del fegato induce lo shunt artero-venoso intrapolmonare, un componente della sindrome epatopolmonare. È importante sottolineare che non tutti i vasi di manovra artero-venosi” acquisiti ” sembrano avere un’influenza epatica: la telangiectasia emorragica ereditaria e le malformazioni artero-venose cerebrali non hanno un legame epatico chiaramente riconosciuto.

Dati i risultati dello studio di Galambos e colleghi in questo numero di AnnalsATS e quelli discussi nel presente articolo, si è tentati di ipotizzare che gli shunt artero-venosi polmonari anatomici indotti possano avere un legame unificante con la funzione epatica che merita ulteriori esplorazioni. L’ossigeno è, in realtà, piuttosto una sostanza chimica tossica contro la quale il corpo ha sviluppato elaborati sistemi di difesa (cioè molecole antiossidanti e reduttasi). Il fegato è il principale sito di produzione e ricarica di antiossidanti (ad esempio, glutatione ridotto). In BPD, l’esposizione ai livelli supraphysiologic di ossigeno è prolungata e lo smistamento si sviluppa. Nella classica anastomosi di Glenn, la somministrazione diretta di glutatione ridotto al polmone viene interrotta, inducendo lo smistamento, mentre il Glenn bidirezionale attualmente praticato probabilmente fornisce un livello adeguato se non normale di GSH e antiossidanti ai polmoni e, forse di conseguenza, lo smistamento artero-venoso non è segnalato. Cosa potremmo trovare se confrontassimo il potenziale antiossidante totale del sangue di pazienti con BPD grave che sono morti rispetto a quello dei soggetti di controllo?

In sintesi, abbiamo sostenuto qui che le anastomosi artero-venose intrapolmonari esistono nel polmone maturo e nel polmone fetale e possono contribuire all’inefficienza dello scambio di gas in condizioni sia fisiologiche che fisiopatologiche. Abbiamo focalizzato il contributo di questi canali vascolari all’ipossiemia arteriosa, ma va anche notato che le anastomosi artero-venose intrapolmonari di grande diametro spiegano alcuni stokes criptogenetici (42). Tuttavia, la regolamentazione e i ruoli precisi per queste navi devono ancora essere stabiliti con fermezza, fornendo un settore maturo per le indagini.