I nostri medici oncologici di cura spesso chiedono la loro opinione su vari integratori tra cui antiossidanti comuni e non comuni: vitamina C, vitamina E, beta-carotene, N-acetilcisteina (NAC) e glutatione per citarne alcuni. Comprensibilmente, i malati di cancro di nuova diagnosi e i loro amici e familiari spesso intraprendono una ricerca profonda di tutto ciò che può essere fatto per sostenere la salute e la funzione del sistema immunitario. E perché non antiossidanti? Un flusso costante di media e integratori ci hanno detto per decenni che gli antiossidanti offrono una panacea di benefici per la salute. E giustamente, una ricerca su Internet leggera può facilmente portare ad articoli che reclamizzano le virtù degli antiossidanti. Il calcolo: possono aiutare a combattere il mio cancro e, per lo meno, non possono ferire. Giusto?
Da dove viene l’idea che gli antiossidanti siano buoni?
Nel 1972 Denham Harman, un luminare nel campo della biologia dei radicali liberi, propose la teoria mitocondriale dell’invecchiamento. Va così: All’interno di ogni cellula i mitocondri sono il centro del metabolismo ossidativo e quindi la fonte primaria di generazione di radicali liberi all’interno del corpo. I radicali liberi generati dai mitocondri precipitano quindi una cascata di danni ai mitocondri circostanti, ai lipidi, ai carboidrati e persino al DNA nucleare. La cellula può riparare la maggior parte di questo danno, ma col passare del tempo la cellula perde lentamente la capacità di tenere il passo con il danno indotto dai radicali liberi e il danno netto che ne deriva è la causa prossimale dell’invecchiamento.
Dalla teoria di Harman è scaturita un’ipotesi semplice e intuitivamente seducente: gli antiossidanti di estinzione dei radicali liberi dovrebbero rallentare l’invecchiamento e prevenire le malattie. Questa previsione apparentemente innocente ha confuso una generazione di biologi molecolari. Negli oltre quarant’anni che seguirono la previsione di Harmon, i ricercatori hanno spinto gli antiossidanti in colture cellulari, topi, ratti, scimmie e umani cercando di dimostrare che rallentano l’invecchiamento e prevengono le malattie.
Nonostante i loro migliori sforzi per dimostrare il contrario, un consenso schiacciante è emerso dai decenni di ricerca sugli antiossidanti e l’invecchiamento: semplicemente non funzionano. Potrebbero correggere le carenze alimentari e / o forse conferire un leggero effetto protettivo contro alcune malattie, ma non fanno nulla per prolungare la durata della vita—peggio, ci sono prove che suggeriscono che potrebbero persino promuovere alcune malattie. Eppure, quasi mezzo secolo di inerzia e un’industria di integratori da miliardi di dollari che è cresciuta dalla previsione di Harmon sono riusciti a continuare a sostenere l’idea che gli antiossidanti siano una sorgente di salute. (Non confondere gli alimenti contenenti antiossidanti e integratori antiossidanti. La maggior parte degli alimenti di qualità contengono elevate quantità di antiossidanti naturali e una buona dieta ha dimostrato di essere molto utile.)
Gli studi hanno iniziato a sfidare molte ipotesi sugli antiossidanti
L’ipotesi generale che gli antiossidanti rallentino l’invecchiamento e prevengano le malattie è stata seriamente contestata da un ampio studio nel 1994 che ha seguito i fumatori che assumevano dosi massicce di beta-carotene antiossidante. Il risultato sorprendente: i fumatori che assumevano beta-carotene avevano un rischio aumentato del 18% di sviluppare il cancro ai polmoni. Come i ricercatori erano ancora graffiato la testa circa il risultato confuso un processo di due anni più tardi è stato fermato presto dopo che è stato scoperto che ad alte dosi di beta-carotene e retinolo è stato dimostrato di aumentare il rischio di sviluppare il cancro ai polmoni del 28 per cento nei fumatori e lavoratori esposti all’amianto. E questi primi studi non stanno dimostrando di essere trematodi: uno studio del 2011 che ha coinvolto più di 35.500 uomini oltre 50 ha scoperto che grandi dosi di vitamina E aumentavano il rischio di cancro alla prostata del 17 per cento.
Antiossidanti e terapia del cancro
Gli studi di cui sopra evidenziano una tendenza di studi che suggeriscono che gli antiossidanti possono contribuire all’incidenza di alcuni tumori in condizioni specifiche e possono rendere il cancro più aggressivo quando si verifica. Tuttavia, la serie di studi ha suscitato una preoccupazione più immediata per gli oncologi praticanti: poiché gli standard tradizionali di terapie di cura come le radiazioni e la chemioterapia uccidono le cellule tumorali con la generazione di radicali liberi, forse i pazienti che assumevano antiossidanti stavano negando o diminuendo gli effetti del loro trattamento del cancro. Tuttavia, nonostante una raffica di studi nei primi anni 2000-sia l’osservazione che gli studi randomizzati controllati-non è emerso un chiaro consenso sull’effetto dell’antiossidante sulle terapie standard. Gli studi hanno raggiunto un’ampia varietà di conclusioni, alcune che mostrano un miglioramento della sopravvivenza e dello stato e altre una riduzione della sopravvivenza. Molto probabilmente, gli antiossidanti comuni, somministrati a dosi normali, sono semplicemente deboli per superare i potenti effetti delle radiazioni e della chemioterapia.
Il dibattito fumante su antiossidanti e cancro si è riacceso di nuovo in 2012 quando il premio Nobel ed ex capo del NCI, James Watson, ha suonato sul pericolo degli antiossidanti nel cancro, scrivendo una recensione intitolata Ossidanti, antiossidanti e l’attuale incurabilità dei tumori metastatici, sostenendo che il lavoro era “Il suo lavoro più importante dopo la doppia elica.”La sua epifania, in parte, era l’affermazione che gli antiossidanti potrebbero ostacolare la maggior parte delle terapie contro il cancro se non addirittura causare il cancro prevenendo la cascata apoptotica guidata dai mitocondriali innescata dai radicali liberi. “Per tutto il tempo in cui mi sono concentrato sulla comprensione e la cura del cancro (ho tenuto un corso sul cancro ad Harvard nell’autunno del 1959), individui ben intenzionati hanno consumato integratori alimentari antiossidanti come prevenzione del cancro se non terapie reali. Alla luce dei recenti dati che suggeriscono fortemente che gran parte dell’incurabilità del cancro in fase avanzata può derivare dal suo possesso di troppi antiossidanti, è giunto il momento di chiedersi seriamente se l’uso di antiossidanti sia molto più probabile che prevenga il cancro.”Watson continua,” I supplementi nutrizionali antiossidanti che distruggono i radicali liberi possono aver causato più tumori di quanti ne abbiano prevenuti.”
Una serie di studi negli anni successivi alla rivelazione di Watson sembrava sostenere la sua affermazione. Uno studio del 2015 pubblicato su Science Translational Medicine, ha esaminato il melanoma perché i tassi sono aumentati e perché il cancro è noto per essere sensibile agli effetti dei radicali liberi. Hanno alimentato l’antiossidante N-acetilcisteina (NAC) ai topi che erano stati allevati per essere suscettibili al melanoma a una dose coerente con ciò che le persone consumano tipicamente negli integratori. Anche se i topi trattati non hanno sviluppato più tumori della pelle rispetto ai topi di controllo, hanno sviluppato il doppio dei tumori nei loro linfonodi, un segno distintivo della diffusione del cancro. Quando i ricercatori hanno aggiunto NAC o una forma di vitamina E alle cellule di melanoma umano coltivate, hanno dimostrato ancora una volta che gli antiossidanti hanno migliorato la capacità delle cellule di migrare e invadere una membrana vicina.
Sono emerse ulteriori prove che indicano il pericolo di antiossidanti nuove classi di terapie generatrici di radicali liberi. Uno studio che è uscito immediatamente prima del documento di Watson ha dimostrato in modo convincente l’importanza dell’apoptosi indotta dai radicali liberi dalla constatazione che il farmaco mitocondriale anticancro ‘di prima classe’ elesclomol uccide le cellule tumorali attraverso la promozione della generazione di ROS. Quando questi radicali liberi risultanti sono stati neutralizzati attraverso la somministrazione simultanea dell’antiossidante N-acetilcisteina, l’uccisione preferenziale delle cellule tumorali si ferma. Il fallimento di elesclomol per generare apoptosi in cellule non cancerose deriva probabilmente dal livello di ROS intrinsecamente inferiore generato da normali macchine per il trasporto di elettroni mitocondriali.
Criticamente, molte nuove terapie sono in fase di sviluppo che abbassano il livello di glutatione nelle cellule tumorali rendendole più vulnerabili—non è chiaro come gli antiossidanti influenzeranno questa nuova classe di farmaci e terapie.
L’immagine rimane torbida
Sebbene non vi sia un consenso schiacciante sul fatto che gli antiossidanti assunti durante il trattamento del cancro porteranno a risultati peggiori, le prove esistenti alzano abbastanza bandiere rosse da giustificare cautela. Non si sa molto sugli effetti degli antiossidanti in relazione a molte delle nuove immunoterapie e ad azione metabolica. Si deve considerare che le terapie aggiuntive come la dieta chetogenica, l’ossigeno iperbarico e il protocollo Care Oncology sono anche proposte per funzionare innescando lo stress ossidativo nelle cellule tumorali riducendo contemporaneamente la capacità delle cellule tumorali di produrre antiossidanti interni. Non è irragionevole mettere in discussione l’uso di antiossidanti in concomitanza con queste terapie, soprattutto considerando che tendono a generare uno stress ossidativo molto più mite rispetto alle terapie oncologiche tradizionali e quindi gli antiossidanti potrebbero avere la capacità di influenzare i risultati in misura maggiore. Infatti, esistono prove che evidenziano questa relazione tenue. È stato dimostrato che alcuni dei farmaci nel protocollo Care Oncology agiscono inducendo lo stress ossidativo all’interno delle cellule tumorali. Sia doxiciclina e metformina sono proposti per lavorare inducendo un aumento intollerabile di radicali liberi all’interno già ossidativo—stressato cellule staminali tumorali, mentre contemporaneamente inibendo un fattore di trascrizione chiamato STAT3 che la cellula tumorale upregulates al fine di produrre interno, antiossidanti adattativi-una sorta di uno-due pugno. Uno studio del 2017 ha dimostrato che l’aggiunta del potente antiossidante N-acetilcisteina è stata in grado di annullare l’effetto terapeutico della doxiciclina in un modello murino glioblastoma.
“Quello che stiamo iniziando a imparare è che ci possono essere cellule cattive dal cancro che sembrano beneficiare di più dagli antiossidanti rispetto alle cellule normali”, ha detto il ricercatore Sean Morrison del Southwestern Medical Center dell’Università del Texas, il laboratorio dell’oms studia gli effetti degli antiossidanti sulle cellule tumorali. “Personalmente, dai risultati che abbiamo visto, eviterei di integrare la mia dieta con grandi quantità di antiossidanti se avessi il cancro.”
Martin Bergö, Ph. D., dell’Università di Göteborg in Svezia, ha dichiarato di essere estremamente preoccupato per la commercializzazione aggressiva di antiossidanti ai malati di cancro. I dati suggeriscono fortemente che l’uso di antiossidanti ” potrebbe essere davvero pericoloso nel cancro ai polmoni e nel melanoma, e forse in altri tumori”, ha detto. “E poiché non ci sono prove forti che gli antiossidanti siano benefici, i malati di cancro dovrebbero essere incoraggiati a evitare gli integratori dopo aver fatto una diagnosi.”
Care Oncology Science Advisor, Thomas Seyfried del Boston College condivide i sedimenti di Morrison e Bergö. “Perché dare antiossidanti ai malati di cancro? Funziona completamente in contrasto con gli interventi terapeutici metabolici.”
In effetti, l’idea generale che lo stress ossidativo potrebbe essere una delle più grandi vulnerabilità del cancro e che gli antiossidanti, sia esogeni (assunti per via orale o per via endovenosa) che endogeni (prodotti intracellulari), possono rappresentare un sottile velo di protezione che può essere mirato terapeuticamente sta dimostrando di essere vero con la classe emergente di immunoterapie. Una nuova ricerca ha dimostrato che riducendo il glutatione intracellulare, “antiossidante principale” della cellula, l’effetto di uccisione delle cellule delle immunoterapie può essere migliorato. Gli autori del recente stato di studio: “Gli effetti inibitori del cancro sul metabolismo delle cellule T sono stati ben stabiliti, ma l’impatto metabolico dell’immunoterapia sulle cellule tumorali è poco conosciuto. Qui, abbiamo sviluppato un protocollo di immunoterapia adottiva basato su cellule T CD4+ che era curativo per topi con tumori del colon-retto impiantati. Conducendo il profilo metabolico sui tumori, mostriamo che l’immunoterapia adottiva ha profondamente alterato il metabolismo del tumore, con conseguente deplezione del glutatione e accumulo di specie reattive dell’ossigeno (ROS) nelle cellule tumorali.”
E adesso?
Negli oltre quarant’anni da quando Harman ha proposto la teoria mitocondriale guidata dai radicali liberi dell’invecchiamento, abbiamo imparato che la biologia dei radicali liberi è certamente più complessa di quanto inizialmente apprezzata. Mentre non c’è dubbio che i radicali liberi siano distruttivi per la cellula, le prove emergenti suggeriscono che i radicali liberi derivati mitocondriali possono anche essere un importante sistema di segnalazione, istruendo il DNA all’interno dei mitocondri per produrre proteine mitocondriali. La biologia dei radicali liberi e il suo ruolo ultimo nell’invecchiamento è ancora una scienza instabile che deve ancora essere decisa in modo definitivo.
Tuttavia, il rapporto tra antiossidanti e cancro, anche se ancora torbido, sembra essere inclinato verso una nota di cautela quando si tratta di includere antiossidanti come parte della terapia del cancro. Mentre poco se qualsiasi beneficio è mai stato dimostrato, le prove che puntano contro il loro uso richiedono attenzione. Un approccio prudente sarebbe quello di evitare alte dosi di antiossidanti durante il trattamento del cancro. Un approccio molto prudente sarebbe quello di evitare integratori antiossidanti del tutto. In effetti, la maggior parte dei dietologi concorda sul fatto che è possibile ottenere abbastanza micronutrienti―e nei giusti rapporti―da una buona dieta.
Some common antioxidants:
Vitamin E, selenium, zinc, N-acetylcysteine, glutathione, Vitamin C (low dose only—high doses administered by IV are oxidative), and beta-carotene
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2015/antioxidants-metastasis
https://www.scientificamerican.com/article/antioxidants-may-make-cancer-worse/
https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2015/10/14/antioxidants-may-give-a-boost-to-cancer-cells-making-them-spread-faster-study-suggests/?noredirect=on&utm_term=.1acb7963fc25
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3603456/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28842551
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S155041311830319X?via%3Dihub
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413118301785
http://www.ascopost.com/issues/july-25-2014/avoiding-antioxidant-drug-interactions-during-cancer-treatment/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22189713
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