Il caso in questione
Recentemente, gli Stati Uniti Food and Drug Administration (FDA) ha emesso una comunicazione sulla sicurezza dei farmaci che avverte di un aumentato rischio di chetoacidosi diabetica (DKA) con aumenti di glucosio insolitamente da lievi a moderati (DKA euglicemico ) associati all’uso di tutti gli inibitori approvati del cotransporter 2 (SGLT2) di sodio–glucosio (1). Questa comunicazione si basava su 20 casi clinici che richiedevano ospedalizzazione catturati tra marzo 2013 e giugno 2014 nel database FDA Adverse Event Reporting System. Gli scarsi dati clinici forniti hanno suggerito che la maggior parte dei casi di DKA sono stati riportati in pazienti con diabete di tipo 2 (T2D), per i quali è indicata questa classe di agenti; molto probabilmente, tuttavia, si trattava di pazienti trattati con insulina, alcuni con diabete di tipo 1 (T1D). La FDA ha anche identificato potenziali fattori scatenanti come la malattia intercorrente, la riduzione dell’assunzione di cibo e liquidi, la riduzione delle dosi di insulina e la storia di assunzione di alcol. Il mese successivo, su richiesta della Commissione europea, l’Agenzia europea dei medicinali (EM) ha annunciato il 12 giugno 2015 che il Comitato di valutazione del rischio di farmacovigilanza ha avviato una revisione di tutti e tre gli inibitori approvati di SGLT2 (canagliflozin, dapagliflozin ed empagliflozin) per valutare il rischio di DKA nel T2D (2). L’annuncio EM ha affermato che a maggio 2015 un totale di 101 casi di DKA sono stati segnalati in tutto il mondo in EudraVigilance in pazienti con T2D trattati con inibitori SGLT2, con un’esposizione stimata su 0,5 milioni di pazienti-anno. Non sono stati forniti dettagli clinici ad eccezione della menzione che ” tutti i casi erano gravi e alcuni richiedevano ospedalizzazione. Anche se di solito è accompagnato da alti livelli di zucchero nel sangue, in un certo numero di questi rapporti i livelli di zucchero nel sangue sono stati solo moderatamente aumentati” (2).
Con questo background, è molto opportuno che in questo numero di Cura del diabete ci siano due articoli su questo argomento. Erondu et al. (3) segnalare casi di DKA in T2D da un ampio programma di sviluppo clinico e Peters et al. (4) discutere casi da osservazioni di pratica clinica di pazienti T1D e T2D.
Non è insolito che gravi problemi di sicurezza relativi a un nuovo farmaco passino inosservati durante i programmi di sviluppo clinico relativamente brevi per l’approvazione dei farmaci normativi. Ciò è particolarmente vero quando il problema di sicurezza è inaspettato, che si verifica come un effetto off-target, o emerge solo una volta che il farmaco è ampiamente utilizzato. Se abbastanza grave, il problema può richiedere un avvertimento etichetta e un piano di mitigazione o anche la considerazione di ritiro del farmaco. DKA è una condizione clinica palese grave che può essere dimenticata solo se si presenta con iperglicemia da lieve a moderata, come può essere il caso con l’uso di inibitori SGLT2, che potrebbe ritardare la diagnosi e il trattamento e persino accelerare il progressivo deterioramento metabolico. È interessante notare che i grandi programmi di sviluppo clinico dei tre inibitori SGLT2 commercializzati, comprendenti >40.000 pazienti con T2D, non presentavano un chiaro segnale di DKA. Erondu et al. (3), che rappresentano Janssen, il produttore di canagliflozin, report una frequenza relativamente bassa di DKA (15 casi, 12 su canagliflozin e 3 ancora accecato nel CANagliflozin cardiovascolari Studio di Valutazione ) rilevato in un’analisi retrospettiva di 17,596 partecipanti al programma di sviluppo fino a Maggio 2015. I tassi di incidenza stimati-0,5, 0,8 e 0,2 per 1.000 anni-paziente con canagliflozin 100 mg, canagliflozin 300 mg e comparatore, rispettivamente—se deludenti, sono doppi con l’inibitore SGLT2. AstraZeneca e Boehringer Ingelheim, gli altri due produttori di inibitori SGLT2 approvati, hanno fornito dati preliminari (inediti) che sono addirittura inferiori ai dati di Janssen. In più di 18.000 pazienti esposti a dapagliflozin nel programma di studio randomizzato controllato T2D, incluso DECLARE (Effetto Dapagliflozin sugli eventi cardiovascolari), la frequenza degli eventi segnalati indicativi di DKA (eventi in cieco e in cieco) è inferiore allo 0,1%. Allo stesso modo in DECLARE, mirando a 17.150 pazienti randomizzati a dapagliflozin o placebo, il numero totale di eventi in cieco riportati di potenziali DKAs è inferiore allo 0,1% (E. Johnsson, AstraZeneca, personal communication). In un’analisi retrospettiva di studi randomizzati di fase 2 e 3 con empagliflozin (>13.000 partecipanti a T2D), sono stati osservati otto eventi coerenti con DKA senza alcuno squilibrio tra i pazienti trattati con empagliflozin 10 mg (due eventi), empagliflozin 25 mg (un evento) e placebo (cinque eventi). Nello studio di outcome cardiovascolare EMPA-REG Outcome con circa 7.000 pazienti, la frequenza degli eventi di DKA in cieco riportati è inferiore allo 0,1% (U. Broedl, Boehringer Ingelheim, personal communication).
Da notare, i dati di canagliflozin riportati da Erondu et al. (3) sembrava avere una maggiore incidenza di DKA, ma 6 dei 12 casi avevano evidenza di diabete autoimmune latente negli adulti o T1D o sono risultati positivi agli anticorpi GAD65 e, forse, alcuni degli altri casi potrebbero essere stati diagnosi errate di T2D. E anche se la diagnosi fosse corretta, la maggior parte dei pazienti era in trattamento con insulina e faceva parte di CANVAS, suggerendo uno stadio T2D più avanzato con significativa insufficienza delle cellule β.
La FDA ha riconosciuto che alcuni dei casi si sono verificati in T1D, dove è stato osservato un aumento dell’uso off-label degli inibitori SGLT2, molto probabilmente a causa degli effetti favorevoli di riduzione del glucosio e perdita di peso indipendenti dall’insulina. In effetti, studi pilota preliminari proof-of-concept in T1D hanno riportato miglioramenti nel controllo del glucosio a breve termine con minore variabilità del glucosio, perdita di peso e dosi di insulina più basse (5-7). I social media hanno diffuso esperienze favorevoli iniziali e potrebbero aver contribuito alle aspettative sollevate, portando molti pazienti T1D a discutere con i loro medici l’aggiunta di un inibitore SGLT2 nel tentativo di migliorare il loro controllo del diabete. Infatti, nonostante i nuovi analoghi dell’insulina e i miglioramenti tecnologici nei dispositivi di somministrazione di insulina e nei sistemi di monitoraggio del glucosio, T1D rimane una malattia intrusiva e impegnativa, piena di ampie oscillazioni del glucosio e episodi ipoglicemici che frustrano pazienti, famiglie e operatori sanitari. Non c’è esempio migliore del controllo del diabete e delle complicanze Trial (DCCT). Nonostante 6 anni di visite mensili con eccezionali team di trattamento del diabete con risorse illimitate per raggiungere un HbA1c del 7%, i pazienti T1D nel gruppo di intervento intensivo sono tornati a un HbA1c dell ‘ 8% negli anni post-trial (8). In un recente rapporto del T1D Exchange clinic registry (che fornisce la migliore sezione trasversale degli Stati Uniti dati), il livello medio di HbA1c era ∼8%, e solo il 30% raggiunto un obiettivo di HbA1c <7%, ipoglicemia grave si è verificato in 9-20% dei pazienti all’anno, a seconda dell’età e durata del diabete, il sovrappeso/obesità era presente nel 68% dei pazienti, e, curiosamente, DKA si è verificato ancora al 10% all’anno per i pazienti di età 13-26 anni e al 4-5% all’anno nei pazienti più anziani (9). Pertanto, non sorprende che, dato l’onere del T1D e dei suoi impegnativi bisogni insoddisfatti, le proprietà farmacologiche degli inibitori SGLT2 abbiano spinto i programmi di sviluppo clinico a cercare l’approvazione normativa e attirato l’uso off-label in T1D. I dati presentati in questo numero di Diabetes Care in T2D (3) e, in particolare, i casi associati a T1D presentati da Peters et al. (4) fornire una buona opportunità per discutere di come questi agenti modulano la fisiopatologia che porta alla DKA. Pertanto, è in questo contesto che dobbiamo analizzare il potenziale problema di euDKA associato agli inibitori SGLT2 per fornire una prospettiva più realistica e pratica.