Comtan

PRECAUZIONI

Ipotensione, ipotensione ortostatica e sincope

La terapia dopaminergica nei pazienti con malattia di Parkinson è stata associata all’ipotensione ortostatica. Entacapone aumenta la disponibilità di levodopabio e, pertanto, ci si può aspettare che aumenti l’insorgenza di ipotensione statica. In studi controllati, circa l ‘ 1,2% e lo 0,8% dei pazienti con entacapone e placebo da 200 mg, rispettivamente, hanno riportato almeno unepisodo di sincope. Le segnalazioni di sincope erano generalmente più frequenti nei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento che avevano un episodio di ipotensione documentata.

Allucinazioni e comportamento psicotico

Terapia dopaminergica in pazienti con malattia di Parkinson è stata associata ad allucinazioni. Negli studi clinici, le allucinazioniha portato alla sospensione del farmaco e alla sospensione prematura nello 0,8% e nello 0% dei pazientitrattati rispettivamente con 200 mg di Comtan e placebo. Le allucinazioni hanno portato aospedalizzazione nell ‘ 1,0% e nello 0,3% dei pazienti nei Comtan da 200 mg e nei placebogruppi, rispettivamente. L ‘agitazione si è verificata nell’ 1% dei pazienti trattati con Comtan e nello 0% con placebo.

I rapporti post-marketing indicano che i pazienti possono sperimentare nuovi o peggioramento dello stato mentale e cambiamenti comportamentali, che possono essere gravi, incluso il comportamento di tipo psicotico durante il trattamento con Comtan o dopo l’inizio o l’aumento della dose di Comtan. Altri farmaci prescritti per migliorare i sintomi della malattia di Parkinson possono avere effetti simili sul pensiero ecomportamento. Il pensiero e il comportamento anomali possono causare ideazione paranoica, deliri, allucinazioni, confusione, disorientamento,comportamento aggressivo, agitazione e delirio. Comportamenti psicotici simili sono stati osservati anche durante lo sviluppo clinico di Comtan.

I pazienti con un disturbo psicotico maggiore non devono essere trattati con Comtan a causa del rischio di esacerbare la psicosi. Inoltre, alcuni farmaci usati per trattare la psicosi possonoesacerbare i sintomi della malattia di Parkinson e possono diminuire l’efficacia di Comtan.

Controllo degli impulsi e comportamenti compulsivi

I rapporti post-marketing suggeriscono che i pazienti trattati con farmaci anti-Parkinson possono sperimentare intensi stimoli a giocare d’azzardo, increasedsexual urges, intensi stimoli a spendere soldi in modo incontrollabile e altri intenseurges. I pazienti possono essere incapaci di controllare questi impulsi mentre prendono uno o moreof i farmaci che sono usati per il trattamento della malattia del Parkinson andthat aumentano il tono dopaminergico centrale, compreso Comtan preso con levodopaand carbidopa. In alcuni casi, anche se non tutti, questi impulsi sono stati segnalati tohave fermato quando la dose di farmaci anti-Parkinson è stata ridotta odiscontinuato. Poiché i pazienti non possono riconoscere questi comportamenti come anormale itis importante affinchè i prescrittori chieda specificamente ai pazienti o ai loro caregiversabout lo sviluppo di nuovo o ha aumentato il gioco d’azzardo sollecita, gli impulsi sessuali, la spesa incontrollata o altri sollecita mentre sono trattati con entacapone.I medici devono considerare la riduzione della dose o l’interruzione di Comtan se un pazientesviluppa tali impulsi durante l’assunzione di Comtan.

Diarrea E colite

Negli studi clinici, la diarrea si è sviluppata in 60 su 603(10%) e 16 su 400 (4%) dei pazienti trattati con 200 mg di Comtan e placebo,rispettivamente. Nei pazienti trattati con Comtan, la diarrea è stata generalmente di lieve gravità (8,6%), ma è stata considerata grave nell ‘ 1,3%. La diarrea ha provocato il ritiro in 10 dei 603 pazienti (1,7%), 7 (1,2%) con diarrea lieve e moderata e 3 (0,5%) con diarrea grave. Diarrea generalmenterisolto dopo la sospensione di Comtan. Due pazienti con diarrea eranospedalizzati. In genere, la diarrea si presenta entro 4 settimane a 12 settimane dopoentacapone è iniziato, ma può apparire già nella prima settimana e come lateas molti mesi dopo l’inizio del trattamento. La diarrea può essere associatacon perdita di peso, disidratazione e ipopotassiemia.

L’esperienza post-marketing ha dimostrato che la diarrea può essere un segno di colite microscopica indotta da farmaci, principalmente colite linfocitica. In questi casi la diarrea è stata di solito moderata a grave, acquosa e non sanguinosa, a volte associata a disidratazione, dolore addominale,perdita di peso e ipopotassiemia. Nella maggior parte dei casi, diarrea e altri sintomi correlati alla colitasintomi risolti o significativamente migliorati quando il trattamento con Comtan era stopped.In alcuni pazienti con biopsia hanno confermato la colite, la diarrea si era risolta o significativamente migliorata dopo la sospensione di Comtan, ma si è ripresentata dopo il trattamento con Comtan.

Se si sospetta che la diarrea prolungata sia correlata a Comtan, il farmaco deve essere interrotto e considerata una terapia medica appropriata. Se la causa della diarrea prolungata rimane poco chiara o continuadopo aver interrotto entacapone, devono essere prese in considerazione ulteriori indagini diagnostiche tra cui colonscopia e biopsie.

Discinesia

Comtan può potenziare gli effetti collaterali dopaminergici dilevodopa e può causare o esacerbare discinesia preesistente. Althoughdecreasing la dose di levodopa può migliorare questo effetto indesiderato, molti pazienti in studi controllati hanno continuato a sperimentare discinesia frequente nonostante areduzione nella loro dose di levodopa. L’incidenza di discinesia è stata del 25% pertrattamento con Comtan e del 15% per placebo. L’incidenza di ritiro dello studio per discinesia è stata dell ‘ 1,5% per Comtan 200 mg e dello 0,8% per placebo.

Altri eventi riportati con la terapia dopaminergica

Gli eventi elencati di seguito sono eventi associati all ‘uso di farmaci che aumentano l’ attività dopaminergica.

Rabdomiolisi

Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi grave in seguito all’approvazione di Comtan. Sebbene le reazioni si verificassero tipicamente mentre i pazienti venivano trattati con Comtan, la natura complicata di questi casi rende difficile determinare quale ruolo, se presente, Comtan ha svolto nella loro patogenesi. L’attività motoria prolungata severa compreso discinesia può accountfor rabdomiolisi. Segni e sintomi includono febbre, alterazione della coscienza, mialgia, aumento dei valori di creatinfosfochinasi (CPK) e mioglobina (vedere PRECAUZIONI, Altri eventi riportati con la terapia dopaminergica).

Iperpiressia e confusione

Sono stati riportati casi di un complesso sintomatico simile alla sindrome neurolettica maligna (NMS) caratterizzato da temperatura elevata, rigidità muscolare, alterazione della coscienza e CPK elevata inassociazione con la rapida riduzione della dose o il ritiro di altri farmaci dopaminergici. Nella maggior parte di questi casi, i sintomi sono iniziati dopo la brusca interruzione del trattamento con entacapone o la riduzione della sua dose, o dopo l’inizio del trattamento con entacapone. La natura complicata di questi casi lo rende difficile determinare quale ruolo, se del caso, Comtan può aver giocato nella loro patogenesi. Non sono stati riportati casi in seguito alla brusca sospensione o riduzione della dose del trattamento con entacapone durante gli studi clinici.

I prescrittori devono prestare cautela quando interrompono il trattamento con entacapone. Quando ritenuto necessario, il ritiro dovrebbe procederelentamente. Se viene presa la decisione di interrompere il trattamento con Comtan,le raccomandazioni includono il monitoraggio attento del paziente e l’aggiustamento di altri trattamenti dopaminergici secondo necessità. Questa sindrome deve essere considerata nella diagnosi differenziale per qualsiasi paziente che sviluppa febbre alta o graveigidità. Comtan affusolato non è stato valutato sistematicamente.

Complicanze fibrotiche

Casi di fibrosi retroperitoneale, infiltrati polmonari, versamento pleurico e ispessimento pleurico sono stati riportati in alcuni pazienti trattati con agenti dopaminergici derivati dalla segale cornuta. Queste complicazioni possono risolverequando il farmaco viene interrotto, ma la risoluzione completa non si verifica sempre.Sebbene si ritenga che questi eventi avversi siano correlati alla struttura ergolinica di questi composti, non è noto se altri farmaci derivati da nonergot (ad esempio entacapone) che aumentano l’attività dopaminergica possano causarli. Va notato che l’incidenza prevista di complicanze fibrotiche è così bassache anche se entacapone ha causato queste complicanze a tassi simili a quelli attribuibili ad altre terapie dopaminergiche, è improbabile che sarebbe stato rilevato in una coorte delle dimensioni esposte a entacapone. Quattro casi di fibrosi polmonare sono stati riportati durante lo sviluppo clinico di entacapone;tre di questi pazienti sono stati trattati anche con pergolide e uno conbromocriptina. La durata del trattamento con entacapone variava da 7 mesi a 17 mesi.

Melanoma

Studi epidemiologici hanno dimostrato che i pazienti con la malattia di Parkinson hanno un rischio più elevato (da 2 a circa 6 volte superiore) disviluppo di melanoma rispetto alla popolazione generale. Non è chiaro se l’aumento del rischio osservato fosse dovuto alla malattia di Parkinson o ad altri fattori, come i farmaci usati per trattare la malattia di Parkinson.

Per i motivi sopra indicati, i pazienti e i fornitori sono invitati a monitorare frequentemente e regolarmente i melanomi quando si utilizza Comtan per qualsiasi indicazione. Idealmente, gli esami periodici della pelle dovrebbero essereeseguito da individui adeguatamente qualificati (ad esempio, dermatologi).

Tossicità renale

In uno studio di tossicità di 1 anno, entacapone (esposizione plasmatica20 volte quella nell’uomo che ha ricevuto la dose giornaliera massima raccomandata di 1.600 mg) ha causato un aumento dell’incidenza di nefrotossicità nei ratti maschi che eracaratterizzato da tubuli rigenerativi, ispessimento delle membrane basali,infiltrazione di cellule mononucleate e getti tubulari di proteine. Questi effetti non sono stati associati a cambiamenti nei parametri di chimica clinica e non esiste un metodo stabilito per il monitoraggio della possibile insorgenza di theselesions nell’uomo. Sebbene questa tossicità possa rappresentare un effetto specifico per specie, non vi sono ancora prove che sia così.

Insufficienza epatica

I pazienti con insufficienza epatica devono essere trattati con cautela. L ‘ AUC e la Cmax di entacapone sono approssimativamente raddoppiate nei pazienti con epatopatia documentata rispetto ai controlli (vedere FARMACOLOGIA CLINICA,Farmacocinetica di Entacapone e DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).

Test di laboratorio

Comtan è un chelante del ferro. L’impatto di entacapone sule riserve di ferro del corpo sono sconosciute; tuttavia, negli studi clinici è stata osservata una tendenza alla diminuzione delle concentrazioni di serumiron. In uno studio clinico controllato i livelli di ferritina sierica (come marcatore di carenza di ferro e anemia subclinica) non sono stati modificati con entacapone rispetto al placebo dopo un anno di trattamento e non vi è stata alcuna differenza nei tassi di anemia o diminuzione dei livelli di emoglobina.

Popolazioni speciali

I pazienti con insufficienza epatica devono essere trattati con cautela (vedere INDICAZIONI, DOSAGGIO E SOMMINISTRAZIONE).

Carcinogenesi

Sono stati condotti studi di carcinogenicità di due anni su entacapone in topi e ratti. I ratti sono stati trattati una volta al giorno per via orale con dosi di 20, 90 o 400 mg/kg. Nei ratti maschi trattati con la dose più elevata di entacapone è stata riscontrata una maggiore incidenza di adenomi e carcinomi renaltubulari. Le esposizioni plasmatiche (AUC) associate a questa dose erano circa 20 volte superiori alle esposizioni plasmatiche stimate negli esseri umani che ricevevano la dose massima giornaliera raccomandata (MRDD) di entacapone (1.600 mg).I topi sono stati trattati una volta al giorno per via orale con dosi di 20, 100 o 600 mg/kg di entacapone (0,05, 0,3 e 2 volte la MRDD per l’uomo su base mg/m2).A causa di un’alta incidenza di mortalità prematura nei topi che ricevono la dose più alta di entacapone, lo studio sui topi non è una valutazione adeguata dicarcinogenicità. Sebbene non siano stati osservati tumori correlati al trattamento negli animali che ricevevano le dosi più basse, il potenziale cancerogeno di entacapone non è stato completamente valutato. Il potenziale cancerogeno di entacapone somministrato in combinazione con levodopa e carbidopa non è stato valutato.

Mutagenesi

Entacapone è risultato mutageno e clastogenico nel test in vitro del linfoma di topo tk in presenza e assenza di attivazione metabolica, ed è risultato clastogenico nei linfociti umani in coltura in presenza di metabolicattivazione. Entacapone, da solo o in associazione con levodopa e carbidopa, non è risultato clastogenico nel test del micronucleo murino in vivo o mutageno nel test di mutazione inversa batterica (test di Ames).

Compromissione della fertilità

Entacapone non ha alterato la fertilità o le prestazioni riproduttive generali nei ratti trattati con dosi fino a 700 mg/kg / die (AUC plasmatiche 28 volte superiori a quelle negli esseri umani trattati con MRDD di 1.600 mg). L ‘ accoppiamento ritardato, ma nessuna compromissione della fertilità, è stato evidente nelle femmine di ratto trattate con 700 mg/kg/die di entacapone.

Gravidanza

Categoria di gravidanza C

In studi di sviluppo embriofetale, entacapone è stato somministrato ad animali gravidi per tutta l’organogenesi a dosi fino a 1.000 mg/kg/die nel ratto e 300 mg/kg / die nel coniglio. In assenza di evidenti segni di tossicità materna, è stata evidenziata una maggiore incidenza di variazioni fetali nelle cucciolate di ratti trattati con la dose più elevata. L’esposizione materna al plasmadrug (AUC) associata a questa dose è stata circa 34 volte l’esposizione plasmatica stimata nell’uomo che ha ricevuto la dose giornaliera massima raccomandata (MRDD) di 1.600 mg. Nelle cucciolate di conigli trattate con dosi tossiche per la madre di 100 mg/kg/die (AUC plasmatica 0.4 volte quelli negli esseri umani che ricevono il MRDD) o superiore. Non vi è stata evidenza di teratogenicità in questi studi.

Tuttavia, quando entacapone è stato somministrato a ratti femmine prima dell’accoppiamento e durante la gestazione precoce, è stata osservata un’aumentata incidenza di eyeanomalie fetali (macroftalmia, microftalmia, anoftalmia) nei neonati di madri trattate con dosi di 160 mg/kg / die (AUC plasmatiche 7 volte quelle nell’uomo che ha ricevuto la MRDD) o superiori, in assenza di tossicità materna.La somministrazione fino a 700 mg/kg/die (AUC plasmatiche 28 volte superiori a quelle nell’uomo che riceve la MRDD) a ratti femmina durante l’ultima parte della gestazione e durante l’allattamento non ha prodotto alcuna evidenza di compromissione dello sviluppo nella primavera.

Entacapone è sempre somministrato in concomitanza con levodopa e carbidopa, che è noto per causare malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli. Il potenziale teratogeno di entacapone in associazione con levodopa e carbidopa non è stato valutato negli animali.

Non vi è esperienza da studi clinici riguardanti l’uso di Comtan in donne in gravidanza. Pertanto, Comtan dovrebbe essere usato durantegravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Donne che allattano

In studi su animali, entacapone è stato escreto nel latte materno.

Non è noto se entacapone sia escreto nel latte umano. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano, deve essere prudenteesercitato quando entacapone viene somministrato a una donna che allatta.

Uso pediatrico

La sicurezza e l’efficacia nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.