Nei primi giorni della risonanza magnetica funzionale (fMRI), i ricercatori hanno analizzato principalmente come le aree cerebrali rispondevano a uno stimolo, sia che si tratti di una luce, di un rumore o di una sorta di compito cognitivo. Ma come uno studente laureato presso il Medical College of Wisconsin a Milwaukee, Bharat Biswal aveva una richiesta insolita dei suoi soggetti di prova fMRI: salire nello scanner e fare, beh, nulla.
La rete in modalità predefinita, mostrata qui nelle scansioni fMRI a riposo (superiore), include la corteccia cingolata posteriore, l’ippocampo e la corteccia prefrontale mediale. L’imaging del tensore di diffusione (inferiore), una tecnica MRI che evidenzia la materia bianca del cervello, rivela le fibre nervose che collegano queste regioni cerebrali (corteccia cingolata posteriore in rosso; corteccia prefrontale mediale in giallo; ippocampo in verde e rosa). Adattato da ref. 5, con il permesso di Oxford University Press.
Biswal si aspettava che le chiacchiere neuronali spontanee a riposo fossero più o meno casuali e non strutturate. Invece, ha visto struttura, organizzazione, correlazioni tra gruppi di regioni cerebrali che erano noti per funzionare insieme. Diverse regioni del sistema sensomotorio del cervello fluttuavano lentamente e in modo sincrono in assenza di qualsiasi compito esplicito. È stato il primo passo verso lo studio della” connettività a riposo”, un approccio che promette di aiutare i ricercatori a studiare l’organizzazione funzionale del cervello sano e anormale, in particolare nei bambini e in altri che non possono completare compiti cognitivi impegnativi. (Vedi Prospettiva pagina 14105.)
Il documento del 1995 di Biswal, che ora è riconosciuto come uno studio fMRI seminale a riposo, ha ricevuto inizialmente poca attenzione (1). Ma nel 2001, il neuroscienziato Marcus Raichle ei suoi colleghi della Washington University di St. Louis ha suscitato ampio interesse per l’approccio quando hanno descritto una rete cerebrale precedentemente sconosciuta che sembrava svolgere un ruolo chiave in una modalità di base, o predefinita, del cervello (2). A differenza del sensomotorio e di molte altre reti cerebrali, inizialmente identificate dalla loro attivazione durante le attività, questa rete misteriosa mostrava un’attività di base elevata che diminuiva quando i soggetti si impegnavano in una varietà di compiti cognitivi.
” Ha detto qualcosa di importante circa l’attività in corso del cervello, e il fatto che non è solo seduto lì in attesa di qualcuno in un camice bianco per venire avanti e dirvi cosa fare, ” dice Raichle.
Incuriosito da ciò che il cervello potrebbe fare durante periodi presumibilmente inattivi, Raichle e altri hanno iniziato a esplorare questa cosiddetta “rete in modalità predefinita”, che sembrava essere coinvolta in processi cognitivi di alto livello, come l’autocoscienza e la memoria. Michael Greicius, un neuroscienziato comportamentale della Stanford University in California, presto seguì il lavoro di Raichle dimostrando che a riposo, i singoli componenti della rete in modalità predefinita del cervello mostrano oscillazioni correlate, proprio come Biswal aveva visto per la rete sensomotoria (3).
“Quella serie di documenti ha davvero aumentato il profilo della ricerca”, afferma Biswal, ora professore al New Jersey Institute of Technology di Newark. I risultati hanno suggerito che le reti di regioni cerebrali che attivano o disattivano insieme durante le attività mantengono le firme della loro connettività che possono essere rilevate e studiate anche a riposo. Potenzialmente, significava che i neuroscienziati sarebbero stati in grado di mappare lo schema elettrico di base del cervello senza l’uso di compiti appositamente progettati.
L’idea ha generato un intenso interesse, ma anche una sana dose di scetticismo da parte di molti neuroscienziati. “Sembrava troppo bello per essere vero e troppo facile”, dice Greicius. “La gente ha iniziato a chiedersi se potesse davvero essere neurale.”
Molti ricercatori inizialmente si sono chiesti se le fluttuazioni ritmiche e sincronizzate osservate durante lo stato di riposo potessero essere artefatti di altre funzioni corporee, come la respirazione o i battiti cardiaci. Ma quei dubbi gradualmente sbiadito come più studi replicati e ampliato sui primi risultati. La ricerca ha dimostrato che l’attività correlata correva lungo reti strutturali di fibre nervose nel cervello e che la rottura chirurgica delle connessioni tra le aree potrebbe interrompere l’attività della rete a riposo, il che suggerisce che le correlazioni riflettessero un aspetto genuino e fondamentale della comunicazione neuronale (4⇓-6). La funzione precisa della rete in modalità predefinita rimane una questione di dibattito, ma le sue regioni cerebrali componenti sono coinvolte in processi come il pensiero autoreferenziale, l’elaborazione emotiva e il richiamo dei ricordi.
Oltre alle reti sensomotorie e in modalità predefinita, molte altre reti cerebrali sono state osservate a riposo, incluse quelle coinvolte nella visione, nell’udito e nella memoria (7). In ognuno di questi casi, le stesse regioni che sparano insieme durante le attività sembrano ronzare insieme a riposo, mantenendo una firma della loro organizzazione funzionale. Anche le oscillazioni lente e sincronizzate all’interno di ciascuna rete—che sono indipendenti l’una dall’altra—sono notevolmente robuste, persistendo anche durante il sonno e sotto anestesia (8, 9).
Negli ultimi anni, l’accettazione dell’approccio è decollata. E nel 2010, quando il NIH ha lanciato il progetto Human Connectome-uno sforzo quinquennale su larga scala per mappare le reti cerebrali di oltre 1.000 persone-l’agenzia ha selezionato fMRI a riposo come una delle tecniche principali per il progetto. ” Questo è stato un grande segnale dal campo in generale che la connettività a riposo è pronta per il prime time”, afferma Greicius.
Con fMRI a riposo, i neuroscienziati possono studiare l’attività cerebrale in bambini piccoli o pazienti che altrimenti non sarebbero in grado di completare lunghi esperimenti o eseguire compiti cognitivi complessi. E a differenza dell’imaging basato su attività, che in genere evidenzia una singola rete cerebrale associata a un dato compito, la fMRI a riposo consente ai ricercatori di osservare molte reti contemporaneamente. La semplicità della procedura e la sua durata relativamente breve (spesso impiegando circa 5-10 minuti rispetto a 30 minuti o più per molti studi basati su attività), ha anche reso più facile per i ricercatori replicare gli esperimenti degli altri e confrontare i risultati.
Il neuroscienziato Wei Gao, al Cedars-Sinai Medical Center di Los Angeles, è uno dei numerosi ricercatori che utilizzano fMRI a riposo nei bambini addormentati per studiare come si formano e si evolvono le reti cerebrali durante lo sviluppo. Mentre alcuni circuiti, come la rete sensomotoria e la rete uditiva, appaiono abbastanza consolidati alla nascita, Gao ha scoperto che altre reti, come la rete in modalità predefinita, sono molto più lente da sviluppare (10).
” A due settimane di età, non esiste una rete in modalità predefinita di per sé, solo regioni cerebrali isolate”, dice. I risultati di Gao mostrano che le regioni centrali della rete si sincronizzano gradualmente nel corso del primo anno, con ulteriori perfezionamenti che continuano almeno fino all’età di due anni (10, 11). La funzione di questi cambiamenti non è ancora chiara; ma i risultati di Gao si allineano con i dati psicologici che mostrano che i bambini in genere iniziano comportamenti auto-ammirati e imbarazzati tra i 14 ei 20 mesi e imparano a riconoscere le proprie riflessioni tra i 20 ei 24 mesi di età (12).
L’imaging a stato di riposo può anche fornire nuove informazioni su come la connettività cerebrale va male. L’interruzione della rete in modalità predefinita, ad esempio, è stata associata alla malattia di Alzheimer, alla depressione, all’autismo e alla schizofrenia (13). Nel caso dell’autismo, sia gli studi basati su attività che alcuni studi sullo stato di riposo hanno anche rivelato modelli anormali “Essere in grado di utilizzare lo stato di riposo per scansionare i bambini e le persone con una gamma di abilità è una grande cosa per il campo clinicamente.”- Lucina Uddinof connettività in diverse altre reti, comprese quelle coinvolte nella memoria di lavoro, linguaggio, elaborazione delle emozioni e cognizione sociale (14).
“Siamo ancora nelle prime fasi della scoperta”, afferma la neuroscienziata cognitiva Lucina Uddin, che studia l’autismo nei bambini presso l’Università di Miami in Florida. Con l’imaging basato su attività che ha dominato il campo per decenni, esiste una carenza di dati da bambini e persone con gravi sintomi di autismo, che spesso non possono completare un esperimento psicologico standard nello scanner. “Essere in grado di utilizzare lo stato di riposo per scansionare i bambini e le persone con una gamma di abilità è una grande cosa per il campo clinicamente”, afferma Uddin.
Finora, i biomarcatori fMRI per la diagnosi di individui con autismo o malattie neurodegenerative si sono dimostrati difficili da sviluppare. Ma gli scienziati sperano di utilizzare la connettività a riposo per aiutare a migliorare i trattamenti per i pazienti neuropsichiatrici che sono già stati diagnosticati con altri mezzi.
Alla Harvard Medical School di Boston, Massachusetts, il neurologo Michael Fox sta studiando le reti coinvolte nella stimolazione cerebrale terapeutica, un insieme di tecniche utilizzate per trattare il morbo di Parkinson, la depressione e altre condizioni. I ricercatori hanno ancora solo una vaga comprensione di come queste tecniche alleviano i sintomi neurologici e perché alcuni siti di stimolazione sono più efficaci.
“Se vuoi provare a capire come la stimolazione cerebrale si propaga e influenza una rete, devi capire come appare quella rete”, afferma Fox. Un recente studio di connettività a riposo del suo gruppo suggerisce che diversi siti di stimolazione che lavorano per lo stesso disturbo spesso appartengono alla stessa rete cerebrale, mentre i siti inefficaci sembrano non essere collegati (15). La scoperta, dice Fox, suggerisce che in futuro, mappe di connettività riposo-stato potrebbe essere utilizzato per prevedere se alcuni siti saranno efficaci in un singolo paziente, o per individuare nuovi siti candidati per la stimolazione.
Le applicazioni per la connettività a stato di riposo continuano ad espandersi. ” Non credo di aver previsto che in seguito ci sarebbe stato così tanto interesse per questo lavoro”, dice Biswal.
Raichle e altri attribuiscono la semplicità e la versatilità della tecnica. “Puoi studiare i neonati e guardarli svilupparsi, e puoi saltare all’altra estremità dello spettro e studiare le persone che invecchiano e non si comportano bene”, dice. “Ha davvero aperto la porta allo studio dell’organizzazione funzionale del cervello.”