del Flusso ematico Cerebrale in Pazienti Con Insufficienza Cardiaca Cronica Prima e Dopo il Trapianto di Cuore

a riposo Normale flusso sanguigno cerebrale (CBF) è di circa 50 mL/min per 100 g, e si è mantenuta costante in un ampio intervallo (da 60 a 150 mm Hg) della pressione arteriosa media (MAP).1 Il cervello è particolarmente sensibile ai cambiamenti circolatori che riducono l’erogazione di ossigeno e glucosio ed è criticamente dipendente da un’adeguata distribuzione della gittata cardiaca e da un’accurata regolazione del CBF. In assenza di ipotensione profonda, un abbassamento acuto della gittata cardiaca negli animali da esperimento è associato a valori CBF normali o solo leggermente ridotti.2 Allo stesso modo, i pazienti con insufficienza cardiaca sono generalmente considerati avere CBF normale a causa della ridistribuzione del flusso sanguigno verso il cuore e il cervello e lontano dai muscoli scheletrici e dai letti vascolari cutanei, splancnici e renali.3 Altri risultati, tuttavia, non supportano uniformemente questa generalizzazione. Nonostante i cambiamenti compensatori, la bassa gittata cardiaca cronica è associata a una riduzione del 25% della CBF nei conigli cardiomiopatici.4 Nell’uomo, la CBF può essere leggermente ridotta, 5 e il deterioramento cognitivo con letargia, confusione, problemi di memoria e vertigini possono aumentare la morbilità nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica grave (CHF). Poiché questi problemi neuropsicologici sono alleviati dal cuore

trapianto,6 è ragionevole supporre che alterazioni del CBF possano verificarsi in pazienti con CHF. Tuttavia, l’effetto di CHF grave sul CBF è stato studiato solo in modo incompleto negli esseri umani. In questo studio abbiamo confrontato i valori di CBF in pazienti con CHF grave con quelli di un gruppo di controllo abbinato all’età; è stato anche studiato l’effetto del trapianto di cuore sull’emodinamica cerebrale.

Soggetti e metodi

Pazienti

Dodici pazienti (11 uomini; età media±SEM, 51,9±4,9 anni) con grave insufficienza cardiaca dovuta a cardiomiopatia dilatativa (n=9) o cardiopatia ischemica (n=3) sono stati inclusi nello studio. Tutti i pazienti erano in classe funzionale III/IV della New York Heart Association (NYHA) ed erano stati valutati per il trapianto cardiaco. Cinque dei pazienti con CHF sono stati sottoposti a trapianto cardiaco nei 6 mesi successivi. Dodici volontari sani corrispondenti all’età (11 uomini; età media±SEM, 47,4±2,1 anni) sono stati inclusi come controlli normali. I dati demografici di base sono mostrati nella tabella. Nessuno dei soggetti aveva diabete, epilessia, ipertensione o malattie epatiche, polmonari o cerebrali. I pazienti con CHF che utilizzavano nitrati hanno sospeso questo trattamento 24 ore prima e durante l’indagine. Nessuno dei soggetti di controllo ha avuto malattie cardiovascolari. Tutti i soggetti dello studio hanno dato il consenso informato. Lo studio è stato approvato dal comitato etico locale (protocollo n. KF 01-256 / 98) e ha seguito i principi della Dichiarazione di Helsinki.

Progettazione dello studio

Pressione arteriosa a riposo supino, frequenza cardiaca, CBF e velocità del flusso sanguigno dell’arteria cerebrale media (MCAV) sono stati misurati in tutti i pazienti con CHF e volontari sani. Nei 5 pazienti con CHF trapiantati, le misurazioni sono state ripetute 1 (n=5) e 6 mesi (n=3) dopo il trapianto.

Misure emodinamiche

Il CBF è stato misurato con uno scanner CT a emissione singolo fotone dedicato al cervello con l’uso della tecnica di inalazione 133Xe (Tomomatic 564, Medimatic Inc).

133Xe viene rapidamente lavato dal cervello, consentendo misurazioni sequenziali entro brevi intervalli di tempo. 133Xe è stato inalato per 1,5 minuti da una sacca da 4 litri piena di aria atmosferica e ossigeno con una concentrazione di 133Xe di 740 MBq/L. La finestra di energia è stata impostata da 66 a 142 keV. Un cristallo NAI collimato, che registra la radioattività come stima della curva di ingresso arterioso al cervello, è stato posizionato sopra l’apice del polmone destro. L’attività cerebrale è stata registrata per 270 secondi dal suddetto array di rivelatori, ruotando a 6 giri / min. I dati sono stati ricostruiti filtrando la retroproiezione in una matrice 32×32 che produce 3 fette trasversali situate 10, 50 e 90 mm sopra la linea cantho-orbitale. La risoluzione in-plane era da 1,5 a 2,0 cm (larghezza massima a metà), con uno spessore della fetta di 20 mm. Per il calcolo del CBF, sono stati utilizzati gli approcci di Kanno e Lassen7 e di Celsis et al8. Un algoritmo basato su una combinazione di tomografia sequenziale, il metodo early picture e la curva polmonare tempo-attività ha permesso il calcolo del CBF medio e regionale. Le regioni simmetriche di interesse sono state applicate alla fetta CT di emissione a singolo fotone centrale in base al livello di riferimento anatomico da parte di 1 osservatore esperto utilizzando una regione standard di interesse. Pertanto, i valori di flusso dei pixel in millilitri al minuto per 100 g sono stati riassunti per produrre valori medi di flusso dagli emisferi, dai gangli della base e dai lobi frontali, temporali e occipitali.

MCAV è stato misurato mediante ecografia Doppler transcranica (Multi-Dop X, DWL) e calcolato da 10 battiti cardiaci consecutivi, ad una profondità da 45 a 55 mm.9 Si è fatto attenzione a posizionare la sonda a 2 MHz sullo stesso lato di ciascun paziente per tutto il periodo dello studio. La posizione delle sonde era assicurata da una fascia di gomma. MCAV è stato misurato dopo che i soggetti erano stati in posizione supina per almeno 10 minuti.

La pressione arteriosa è stata misurata con un monitor completamente automatizzato (OMRON M4)10 sul braccio sinistro del paziente.

Analisi statistica

I valori nei 2 gruppi di studio (CHF e controlli) sono stati confrontati dal test t dello studente per osservazioni non appaiate. I valori pre-trapianto e post-trapianto sono stati confrontati con il test t dello studente associato. I risultati sono espressi come media±SEM e P< 0.05 è considerato significativo.

Risultati

CBF e MCAV

La CBF a riposo è stata di 36±1 ml/min per 100 g nei 12 pazienti con CHF, corrispondente ad una riduzione del 31% rispetto al gruppo di controllo (52±5 mL/min per 100 g) (P<0,05)(Figura 1a). La distribuzione regionale di CBF non è stata modificata (P>0.05). Sebbene nei pazienti con CHF sia stata osservata una tendenza verso una diminuzione della MCAV, queste variazioni non hanno raggiunto la significatività statistica a causa di una variabilità piuttosto ampia (CHF, 36±8 cm/s; control, 49±9 cm/s; P>0,05) (Figura 2a).

i valori CBF prima e 1 mese dopo il trapianto erano rispettivamente di 35±3 e 50±3 ml / min per 100 g (P < 0,05) (Figura 1b). Pertanto, CBF si normalizza rapidamente dopo il trapianto di cuore (Figura 1b). I valori MCAV sono stati aumentati dopo il trapianto, ma ancora una volta il cambiamento non ha raggiunto la significatività statistica (Figura 2b). Nel piccolo numero di pazienti (n=3) riesaminati dopo 6 mesi, CBF e MCVA dopo 6 mesi non differivano dai valori a 1 mese (CBF, 43±1 mL/min per 100 g).

La pressione sanguigna e l’anidride carbonica

La MAPPA a riposo era significativamente più bassa nel gruppo CHF (76±5 mm Hg) rispetto ai 12 controlli (95±3 mm Hg). La pressione MAP è stata significativamente aumentata dopo il trapianto (prima del trapianto, 76±5 mm Hg; dopo il trapianto, 93±7 mm Hg; n=5) e non differiva dalla MAP nei volontari sani. I pazienti con CHF presentavano concentrazioni di CO2 end espiratoria leggermente inferiori rispetto al gruppo di controllo (4,6±0,2 contro 5,2±0,1 kPa; P<0,05).

Discussione

Abbiamo scoperto che la CBF è ridotta di circa il 30% nei pazienti con CHF grave rispetto a un gruppo di controllo sano di età corrispondente. Questa scoperta è ulteriormente corroborata da un significativo aumento della CBF tra i pazienti sottoposti a trapianto di cuore e da cambiamenti qualitativamente simili nella MCAV.

L’autoregolazione del flusso assicura che il flusso attraverso un organo o un letto vascolare sia mantenuto abbastanza costante nonostante i cambiamenti nella MAPPA. In circostanze normali, la CBF inizia a diminuire quando la MAP diminuisce a circa l ‘ 80% dei valori basali della MAP (di solito circa 60 mm Hg), che è leggermente inferiore alla MAP media basale di 76 mm Hg riscontrata nei pazienti con CHF in questo studio. Non è noto se l’autoregolazione cerebrale sia preservata in pazienti con CHF. Teoricamente, l’attivazione indotta da CHF di meccanismi fisiologici neurormonali controregolatori, come il sistema nervoso simpatico e il sistema renina-angiotensina,può comportare uno spostamento verso destra del limite inferiore di autoregolazione,11, 12 per cui una diminuzione della CBF può derivare dai bassi valori di MAP trovati nei pazienti con CHF. D’altra parte,poiché i meccanismi adattativi per lo spostamento verso destra del limite inferiore di autoregolazione sono noti per verificarsi nell’ipertensione arteriosa, 13 il fenomeno inverso è probabile che si verifichi nell’ipotensione cronica. Uno spostamento verso sinistra è stato precedentemente dimostrato dopo ipotensione cerebrale cronica14 e dopo la somministrazione di ACE-inibitori.15 Tuttavia, sono necessari studi futuri per affrontare se i limiti dell’autoregolazione cerebrale sono influenzati dalla presenza di CHF.

I pazienti con CHF presentavano concentrazioni di CO2 end-espiratorio leggermente inferiori rispetto al gruppo di controllo. Anche se si assume una normale reattività cerebrovascolare di CO2, questa riduzione della Pco2 sarebbe responsabile solo di circa il 18% della diminuzione del CBF osservata. Inoltre, poiché l’ipocapnia è un fenomeno cronico ben noto in molti pazienti con CHF e poiché un adattamento emodinamico cerebrale avviene in risposta a una prolungata riduzione di CO2, l’influenza dell’attuale differenza di CO2 end-espiratorio sul CBF è discutibile.16

Nell’insufficienza cardiaca moderata, una normale gittata cardiaca a riposo aumenta insufficientemente durante l’esercizio, mentre nell’insufficienza cardiaca più grave la gittata cardiaca è già ridotta a riposo. In quest’ultima condizione, è stato generalmente accettato che il flusso sanguigno sia ridistribuito a favore del cervello e del cuore per preservare il flusso sanguigno verso questi organi. Tuttavia, i pazienti con CHF grave mostrano una vasodilatazione periferica mediata da barocettori paradossale in posizione verticale, 17 che può contrastare la distribuzione del flusso sanguigno al cervello e dirigere il flusso sanguigno lontano dalla circolazione cerebrale. Infatti, la bassa gittata cardiaca cronica è associata a una riduzione del CBF nei conigli cardiomiopatici,4 mentre gli animali sanguinati acutamente senza insufficienza cardiaca conservano un CBF normale2 o solo leggermente ridotto in assenza di profonda ipotensione. I dati nell ‘ uomo sono limitati e contrastanti,5,18 ma in generale la CBF è stata considerata normale anche in pazienti con insufficienza cardiaca da moderata a grave.18 Dati più recenti suggeriscono che MCAV diminuisce con ridotta gittata cardiaca.19 Una tendenza è stata osservata anche nel presente studio (gruppo CHF rispetto al gruppo di controllo). Inoltre, altri rapporti suggeriscono che è l’aumento della gittata cardiaca, piuttosto che l’aumento della pressione arteriosa, che aumenta il CBF in condizioni caratterizzate da una bassa uscita cardiaca20 o vasospasmo cerebrale.21,22

Sulla base delle risposte all’ipercapnia, i dati di Georgiadis et al23 hanno recentemente suggerito che la capacità dilatoria arteriolare cerebrale diventa quasi esaurita nei pazienti con CHF grave. Il basso CBF in questo studio è compatibile con questo suggerimento. Negli animali moderatamente ipotensivi, in cui il CBF è ancora normale a causa della vasodilatazione arteriolare, la stimolazione simpatica riduce significativamente il CBF.11,24 L’attività esagerata del simpatico e dei sistemi renina-angiotensina è una risposta neurormonale centrale per mantenere la gittata cardiaca e l’integrità emodinamica centrale durante lo sviluppo di CHF. Di conseguenza, si può ipotizzare che nei pazienti con CHF grave, la combinazione complessiva di ridotta MAP e aumento dell’attività neurormonale non possa essere compensata dalla vasodilatazione autoregolata arteriolare cerebrale e/o dai meccanismi sistemici disponibili per la ridistribuzione del flusso sanguigno. A questo proposito è interessante che l’inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina captopril abbia dimostrato di aumentare il CBF nei pazienti con CHF,5 mentre nessuno studio a nostra conoscenza ha valutato l’effetto, ad esempio, dell’inibizione β-adrenergica sul CBF nei pazienti con CHF.

In soggetti normali, un abbassamento acuto del 30% del CBF è associato a lievi sintomi di ipoperfusione cerebrale e la confusione mentale si verifica dal 50% al 60% dei livelli normali di CBF.È quindi probabile che i sintomi neurologici / mentali associati a CHF siano causati da episodi cronici o intermittenti di ipoperfusione cerebrale. Dati recenti suggeriscono che i sintomi mentali sono potenzialmente reversibili dopo il trapianto di cuore,6 che ripristina l’emodinamica centrale (ad esempio, MAP e gittata cardiaca) e normalizza l’unità neurormonale vista prima del trapianto. Non abbiamo eseguito test neuropsicologici, ma la scoperta che la riduzione del 30% della CBF nei pazienti in attesa di trapianto di cuore è stata normalizzata entro 1 mese dall’operazione può fornire una spiegazione fisiologica per gli effetti neuropsicologici riportati del trapianto.

Durante i calcoli di CBF, abbiamo ipotizzato che il tempo di transito dello xeno dai polmoni al cervello nei pazienti con CHF sia simile al tempo di transito nei soggetti sani. Un tempo di transito polmonare non corretto sostanzialmente aumentato produrrà un CBF un po ‘ diminuito, che teoricamente potrebbe quindi spiegare parte del CBF ridotto nei nostri pazienti con CHF. I dati su questo problema sono limitati, ma i pazienti con CHF con indice cardiaco di 2,8±0,2 L/min per metro quadrato hanno dimostrato di avere un normale tempo di transito polmonare e solo i pazienti con un indice cardiaco di 1,9 hanno un tempo di transito due volte più alto.26 Nel nostro studio, poiché l’indice cardiaco era 2,5±0.2 nel gruppo CHF, i cambiamenti (se presenti) nel tempo di transito in questo gruppo possono indurre solo lievi alterazioni nei valori di CBF misurati. Ciò è dimostrato dalla constatazione che i calcoli basati sui tempi di transito due volte i valori normali hanno prodotto ancora un CBF che è stato significativamente ridotto nei pazienti con CHF.

In conclusione, troviamo che il CBF è ridotto di circa il 30% nei pazienti con CHF grave (classe NYHA III e IV) e che il CBF si normalizza dopo il trapianto cardiaco. Questo è il primo studio a dimostrare che la CBF è reversibilmente ridotta nei pazienti con insufficienza cardiaca di classe NYHA III/IV. Questo fenomeno può contribuire ai sintomi neurologici spesso sperimentati dai pazienti con CHF.

Note a piè di pagina