Epatotossicità / Disfunzione epatica: Condizioni di insorgenza: insufficienza epatica con conseguente decessi si è verificato in pazienti trattati con acido valproico. Questi incidenti di solito si sono verificati durante i primi sei mesi di trattamento. Si deve usare cautela quando si somministrano prodotti a base di acido valproico a pazienti con anamnesi di malattia epatica. I pazienti su anticonvulsivanti multipli, quelli con i disordini metabolici congeniti, quelli con i disordini gravi di sequestro accompagnati da ritardo mentale e quelli con la malattia organica del cervello possono essere a rischio particolare. L’esperienza ha indicato che i bambini di età inferiore ai due anni hanno un rischio considerevolmente aumentato di sviluppare epatotossicità fatale, specialmente quelli con le suddette condizioni. Quando l’acido valproico viene utilizzato in questo gruppo di pazienti, deve essere usato con estrema cautela e come unico agente. I benefici della terapia (controllo delle crisi) devono essere valutati rispetto ai rischi. Al di sopra di questa fascia di età, l’esperienza nell’epilessia ha indicato che l’incidenza di epatotossicità fatale diminuisce considerevolmente nei gruppi di pazienti progressivamente più anziani.
Segni suggestivi: l’epatotossicità grave o fatale può essere preceduta da sintomi non specifici come malessere, debolezza, letargia, edema facciale, anoressia e vomito. Nei pazienti con epilessia, può verificarsi anche una perdita del controllo delle crisi. I pazienti devono essere monitorati attentamente per la comparsa di questi sintomi.
Rilevamento: I test di funzionalità epatica devono essere eseguiti prima della terapia e successivamente a intervalli frequenti, specialmente durante i primi sei mesi. Tuttavia, i medici non dovrebbero fare affidamento totalmente sulla biochimica del siero poiché questi test potrebbero non essere anormali in tutti i casi, ma dovrebbero anche considerare i risultati di un’attenta anamnesi provvisoria e di un esame fisico.
Il farmaco deve essere interrotto immediatamente in presenza di disfunzione epatica significativa, sospetta o apparente. In alcuni casi, la disfunzione epatica è progredita nonostante la sospensione del farmaco (vedi Controindicazioni).
Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta: insufficienza epatica acuta indotta da valproato e decessi correlati al fegato sono stati riportati in pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni nel gene per la DNA polimerasi γ mitocondriale (POLG) (ad esempio, Sindrome di Alpers-Huttenlocher) ad un tasso superiore rispetto a quelli senza queste sindromi (vedere Controindicazioni).
I disturbi correlati alla POLG devono essere sospettati in pazienti con una storia familiare o sintomi suggestivi di un disturbo correlato alla POLG, inclusi ma non limitati a encefalopatia inspiegabile, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico alla presentazione, ritardi dello sviluppo, regressione psicomotoria, neuropatia sensomotoria assonale, miopatia atassia cerebellare, optalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. Il test di mutazione POLG deve essere eseguito in conformità con la pratica clinica corrente per la valutazione diagnostica di tali disturbi.
In pazienti di età superiore ai due anni che sono clinicamente sospettati di avere una malattia mitocondriale ereditaria, il sodio di divalproex deve essere usato solo dopo che altri anticonvulsivanti hanno fallito. Questo gruppo di pazienti anziani deve essere attentamente monitorato durante il trattamento con acido valproico per lo sviluppo di lesioni epatiche acute con valutazioni cliniche regolari e monitoraggio dei test di funzionalità epatica.
Pancreatite: sono stati riportati casi di pancreatite pericolosa per la vita sia nei bambini che negli adulti trattati con acido valproico. Alcuni dei casi sono stati descritti come emorragici con rapida progressione dai sintomi iniziali alla morte. Alcuni casi si sono verificati poco dopo l’uso iniziale e dopo diversi anni di utilizzo. Il tasso basato sui casi segnalati supera quello atteso nella popolazione generale e ci sono stati casi in cui la pancreatite si è ripresentata dopo rechallenge con valproato. I pazienti e i tutori che manifestano dolore addominale, nausea, vomito e/o anoressia devono essere avvertiti che questi potrebbero essere sintomi di pancreatite che richiedono una pronta valutazione medica. Se viene diagnosticata una pancreatite, il valproato deve essere normalmente interrotto. Il trattamento alternativo per la condizione medica di base deve essere iniziato come clinicamente indicato.
Comportamento e ideazione suicidaria: è stato riportato un aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidari in pazienti che assumono farmaci antiepilettici (DAE) per qualsiasi indicazione. L’aumento del rischio di pensieri o comportamenti suicidari con AEDs è stato osservato già una settimana dopo l’inizio del trattamento farmacologico con AEDs e persisteva per la durata del trattamento valutato. Il rischio relativo di pensieri o comportamenti suicidari era più elevato negli studi clinici per l’epilessia che negli studi clinici per disturbi psichiatrici o di altro tipo, ma le differenze di rischio assoluto erano simili per l’epilessia e le indicazioni psichiatriche.
Chiunque consideri la prescrizione di acido valproico o qualsiasi altro DAE deve bilanciare il rischio di pensieri o comportamenti suicidi con il rischio di malattie non trattate. L’epilessia e molte altre malattie per le quali sono prescritti i DAE sono esse stesse associate alla morbilità e ad un aumentato rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Se durante il trattamento dovessero emergere pensieri e comportamenti suicidari, il medico prescrittore deve valutare se l’insorgenza di questi sintomi in un dato paziente possa essere correlata alla malattia da trattare. Il paziente (e gli operatori sanitari dei pazienti) devono essere informati che i DAE aumentano il rischio di pensieri e comportamenti suicidi e devono essere informati della necessità di essere attenti per l’emergere o il peggioramento dei segni e sintomi della depressione, eventuali cambiamenti insoliti nell’umore o nel comportamento, o l’emergere di pensieri suicidi, comportamenti o pensieri di autolesionismo. I comportamenti di preoccupazione devono essere segnalati immediatamente agli operatori sanitari.
Interazione con antibiotici carbapenemici: L’uso concomitante di INN e agenti carbapenemici non è raccomandato (vedere Antibiotici carbapenemici sotto Interazioni).
Trombocitopenia: Vedere Generale come segue.
Iperammonemia: l’iperammonemia è stata riportata in associazione con la terapia con acido valproico e può essere presente nonostante i normali test di funzionalità epatica. Nei pazienti che sviluppano letargia e vomito inspiegabili o alterazioni dello stato mentale, deve essere presa in considerazione l’encefalopatia iperammonemica e deve essere misurato un livello di ammoniaca. L’iperammonemia deve essere considerata anche nei pazienti che presentano ipotermia (vedere Ipotermia come segue). Se l’ammoniaca è aumentata, la terapia con acido valproico deve essere interrotta. Devono essere iniziati interventi appropriati per il trattamento dell’iperammonemia e tali pazienti devono essere sottoposti a indagini per i disturbi del ciclo dell’urea sottostanti (vedere Controindicazioni).
Aumenti asintomatici di ammoniaca sono più comuni e, quando presenti, richiedono un attento monitoraggio dei livelli plasmatici di ammoniaca. Se l ‘aumento persiste, deve essere presa in considerazione l’ interruzione della terapia con acido valproico.
Disturbi del ciclo dell’urea (UCD): encefalopatia iperammonemica, talvolta fatale, è stata riportata dopo l’inizio della terapia con valproato in pazienti con disturbi del ciclo dell’urea, un gruppo di anomalie genetiche non comuni, in particolare deficit di ornitina transcarbamilasi. Prima di iniziare la terapia con valproato, deve essere presa in considerazione una valutazione della UCD nei seguenti pazienti: quelli con una storia di inspiegabile encefalopatia o coma, encefalopatia associata carico della proteina, legate alla gravidanza o dopo il parto encefalopatia, inspiegabile ritardo mentale, o la storia di plasmatici elevati di ammoniaca o di glutammina; quelli con vomito ciclico e letargia, episodica, estrema irritabilità, atassia, lo CHIGNON basso, proteina di evitamento; quelli con una storia familiare di UCD o una storia familiare di inspiegabili decessi di neonati (in particolare i maschi); quelli con gli altri segni o sintomi di UCD. I pazienti che sviluppano sintomi di encefalopatia iperammonemica inspiegabile durante la terapia con valproato devono ricevere un trattamento tempestivo (inclusa l’interruzione della terapia con valproato) e devono essere valutati per i disturbi sottostanti del ciclo dell’urea (vedere Controindicazioni e iperammonemia ed encefalopatia associate all’uso concomitante di topiramato come segue).
Iperammonemia ed encefalopatia associate all’uso concomitante di topiramato: I sintomi clinici dell’encefalopatia iperammonemica spesso includono alterazioni acute del livello di coscienza e/o della funzione cognitiva con letargia o vomito. L’ipotermia può anche essere una manifestazione di iperammonemia (vedi Ipotermia come segue). Nella maggior parte dei casi, i sintomi e i segni sono diminuiti con l’interruzione di entrambi i farmaci. Questo evento avverso non è dovuto ad un’interazione farmacocinetica.
Non è noto se la monoterapia con topiramato sia associata a iperammonemia.
I pazienti con errori congeniti del metabolismo o ridotta attività mitocondriale epatica possono essere ad aumentato rischio di iperammonemia con o senza encefalopatia. Sebbene non studiata, un’interazione di topiramato e acido valproico può esacerbare difetti esistenti o smascherare carenze in soggetti sensibili (vedere Controindicazioni).
Ipotermia: l’ipotermia, definita come un calo involontario della temperatura corporea a< 35°C (95°F), è stata riportata in associazione con la terapia con acido valproico sia in combinazione con e in assenza di iperammonemia. Questa reazione avversa può verificarsi anche in pazienti che utilizzano topiramato concomitante con valproato dopo aver iniziato il trattamento con topiramato o dopo aver aumentato la dose giornaliera di topiramato (vedere Topiramato sotto Interazioni e iperammonemia ed encefalopatia associate all’uso concomitante di topiramato e iperammonemia in precedenza). Si deve prendere in considerazione l’interruzione del valproato nei pazienti che sviluppano ipotermia, che può manifestarsi con una varietà di anomalie cliniche, tra cui letargia, confusione, coma e alterazioni significative in altri organi importanti come il sistema cardiovascolare e respiratorio. La gestione e la valutazione clinica devono includere l’esame dei livelli ematici di ammoniaca.
Atrofia cerebrale: Ci sono state segnalazioni post-marketing di atrofia cerebrale e cerebellare reversibile e irreversibile temporalmente associata all’uso di prodotti valproati; in alcuni casi, i pazienti hanno recuperato con sequele permanenti (vedere Reazioni avverse). Le funzioni motorie e cognitive dei pazienti in trattamento con valproato devono essere monitorate di routine e il farmaco deve essere sospeso in presenza di segni sospetti o apparenti di atrofia cerebrale.
Sono state riportate segnalazioni di atrofia cerebrale con varie forme di problemi neurologici tra cui ritardi nello sviluppo e compromissione psicomotoria anche in bambini che sono stati esposti in utero a prodotti valproati (vedere Uso in gravidanza& Allattamento).
Generale: Prove di laboratorio: A causa di segnalazioni di trombocitopenia (vedere Trombocitopenia in precedenza), si raccomanda l ‘inibizione della fase secondaria dell’ aggregazione piastrinica e parametri anomali della coagulazione (ad es. basso fibrinogeno), la conta piastrinica e i test di coagulazione prima di iniziare la terapia e ad intervalli periodici. Prima di un intervento chirurgico programmato si raccomanda di monitorare i pazienti trattati con acido valproico per la conta piastrinica e i parametri della coagulazione. L’evidenza di emorragia, lividi o un disturbo dell’omeostasi/coagulazione è un’indicazione per la riduzione del dosaggio o il ritiro della terapia.
Poiché il valproato sodico può interagire con farmaci somministrati contemporaneamente che sono in grado di induzione enzimatica, si raccomandano determinazioni periodiche della concentrazione plasmatica di valproato e farmaci concomitanti durante il corso iniziale della terapia (vedere Interazioni).
L’acido valproico viene parzialmente eliminato nelle urine come cheto-metabolita che può portare a una falsa interpretazione del test del chetone delle urine.
Sono stati riportati test di funzionalità tiroidea alterati associati al valproato. Il significato clinico di questi è sconosciuto.
Raccomandazioni: L’evidenza di emorragia, lividi o un disturbo dell’emostasi/coagulazione è un’indicazione per la riduzione del dosaggio o il ritiro della terapia.
Poiché il valproato sodico può interagire con farmaci somministrati contemporaneamente che sono in grado di induzione enzimatica, si raccomandano determinazioni periodiche della concentrazione plasmatica di valproato e farmaci concomitanti durante il corso iniziale della terapia (vedere Interazioni).
Esistono studi in vitro che suggeriscono che il valproato stimola la replicazione dei virus HIV e CMV in determinate condizioni sperimentali. La conseguenza clinica, se presente, non è nota. Inoltre, la rilevanza di questi risultati in vitro è incerta per i pazienti che ricevono una terapia antiretrovirale massimamente soppressiva. Tuttavia, questi dati devono essere tenuti in considerazione quando si interpretano i risultati del monitoraggio regolare della carica virale in pazienti con infezione da HIV trattati con valproato o quando si seguono clinicamente pazienti con infezione da CMV.
I pazienti con un deficit di carnitina palmitoiltransferasi di base (CPT) di tipo II devono essere avvertiti del maggiore rischio di rabdomiolisi durante l’assunzione di valproato.
La frequenza degli effetti avversi (enzimi epatici particolarmente elevati e trombocitopenia) può essere correlata alla dose. Il beneficio terapeutico che può accompagnare le dosi più elevate deve quindi essere valutato rispetto alla possibilità di una maggiore incidenza di effetti avversi.
Sembra prudente non utilizzare il valproato sodico in pazienti con trauma cranico acuto per la profilassi delle crisi post-traumatiche fino a quando non saranno disponibili ulteriori informazioni.
Reazioni di ipersensibilità multiorgano: La reazione al farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), nota anche come reazioni di ipersensibilità multiorgano, è stata raramente riportata in stretta associazione temporale dopo l’inizio della terapia con valproato in pazienti adulti e pediatrici (tempo mediano al rilevamento 21 giorni; intervallo da 1 a 40). Sebbene ci sia stato un numero limitato di segnalazioni, molti di questi casi hanno portato al ricovero in ospedale e almeno un decesso è stato segnalato.
Segni e sintomi di questo disturbo erano diversi; tuttavia, i pazienti in genere, anche se non esclusivamente, presentavano febbre ed eruzioni cutanee associate a coinvolgimento di altri organi. Altre manifestazioni associate possono includere linfoadenopatia, epatite, anomalie dei test di funzionalità epatica, anomalie ematologiche (ad esempio, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefrite, oliguria, sindrome epato-renale, artralgia e astenia. Poiché il disturbo è variabile nella sua espressione, possono verificarsi altri sintomi e segni del sistema di organi non annotati qui. Se si sospetta questa reazione, il valproato deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento alternativo. Sebbene l’esistenza di sensibilità crociata con altri farmaci che producono questa sindrome non sia chiara, l’esperienza tra i farmaci associati all’ipersensibilità multiorgano indicherebbe questa possibilità.
Convulsioni aggravate: Come con altri farmaci antiepilettici, alcuni pazienti possono sperimentare, invece di un miglioramento, un peggioramento reversibile della frequenza e della gravità delle convulsioni (incluso lo stato epilettico) o l’insorgenza di nuovi tipi di convulsioni con valproato. In caso di convulsioni aggravate, i pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il proprio medico.
Informazioni relative agli eccipienti: Questo medicinale contiene 3,5 mmol (141 mg) di idrossido di sodio per dose. Da prendere in considerazione nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.
Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull ‘uso di macchinari: Poiché l’ acido valproico può provocare depressione del SNC, specialmente se associato ad un altro depressore del SNC (ad es., alcol), i pazienti devono essere avvisati di non impegnarsi in attività pericolose, come guidare un’automobile o utilizzare macchinari pericolosi, fino a quando non è noto che non diventano sonnolenti dal farmaco.
Informazioni per le pazienti di sesso femminile: Poiché l’acido valproico è stato associato a determinati tipi di difetti alla nascita e rischi per lo sviluppo, le pazienti di sesso femminile in età fertile che considerano l’uso di acido valproico devono essere informate dei rischi associati all’uso di acido valproico durante la gravidanza.
Bambini / adolescenti / Donne in età fertile/Gravidanza: L’acido valproico ha un alto potenziale teratogeno e i bambini esposti in utero all’acido valproico hanno un alto rischio di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico (vedere Uso in gravidanza & Allattamento).
L’acido valproico è controindicato nelle seguenti situazioni: Trattamento dell’epilessia: in gravidanza a meno che non ci sia un trattamento alternativo adatto (vedere Uso in gravidanza & Allattamento); nelle donne in età fertile, a meno che non siano soddisfatte le misure per la prevenzione della gravidanza come indicato di seguito e in Controindicazioni e Uso in gravidanza & Allattamento.
Trattamento della mania e la profilassi degli attacchi di emicrania: in gravidanza (vedere Uso in Gravidanza & Lattazione); nelle donne in età fertile, a meno che le misure per la prevenzione della gravidanza, come di seguito indicate e in Controindicazioni e l’Uso in Gravidanza & l’Allattamento sono soddisfatte.
Il medico curante deve assicurarsi che: Le circostanze individuali dovrebbero essere valutate in ogni caso, coinvolgendo il paziente nella discussione, per garantire il suo impegno, discutere le opzioni terapeutiche e garantire la sua comprensione dei rischi e delle misure necessarie per minimizzare i rischi.
Il potenziale di gravidanza è valutato per tutte le pazienti di sesso femminile.
Il paziente ha compreso e riconosciuto i rischi di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico, compresa l’entità di questi rischi per i bambini esposti all’acido valproico in utero.
Il paziente comprende la necessità di sottoporsi a test di gravidanza prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento, se necessario.
Il paziente è consigliato riguardo alla contraccezione, e che il paziente è in grado di soddisfare la necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace (per ulteriori dettagli si prega di fare riferimento alla contraccezione come segue), senza interruzione durante l’intera durata del trattamento con Acido valproico.
Il paziente comprende la necessità di una revisione regolare (almeno annuale) del trattamento da parte del medico curante, preferibilmente da uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia, della mania o della profilassi dell’emicrania.
Il paziente comprende la necessità di consultare il proprio medico non appena sta pianificando una gravidanza per garantire una discussione tempestiva e il passaggio a opzioni di trattamento alternative prima del concepimento e prima che la contraccezione venga interrotta.
Il paziente comprende i pericoli e le precauzioni necessarie associate all’uso di acido valproico e la necessità di consultare urgentemente il proprio medico in caso di gravidanza.
Il paziente ha ricevuto la guida del paziente.
Queste condizioni riguardano anche le donne che non sono attualmente sessualmente attive a meno che il medico curante non ritenga che ci siano validi motivi per indicare che non vi è alcun rischio di gravidanza.
Figli di sesso femminile: Il medico curante deve assicurarsi che i genitori / assistenti dei bambini comprendano la necessità di contattare lo specialista una volta che la bambina che utilizza acido valproico sperimenta il menarca.
Il medico curante deve assicurarsi che i genitori/assistenti di bambini di sesso femminile che hanno sperimentato il menarca ricevano informazioni complete sui rischi di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico, compresa l’entità di questi rischi per i bambini esposti all’acido valproico in utero.
Nei pazienti che hanno sperimentato il menarca, lo specialista prescrittore deve rivalutare la necessità di una terapia con acido valproico ogni anno e prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Se l’acido valproico è l’unico trattamento adatto, deve essere discussa la necessità di utilizzare una contraccezione efficace e tutte le altre misure descritte in Controindicazioni, precauzioni e uso in gravidanza & Allattamento. Ogni sforzo deve essere fatto dallo specialista per passare le bambine a un trattamento alternativo prima che raggiungano il potenziale fertile.
La gravidanza deve essere esclusa prima di iniziare il trattamento con acido valproico.
Contraccezione: le donne in età fertile a cui è stato prescritto Acido valproico devono usare un metodo contraccettivo efficace, senza interruzione durante l’intera durata del trattamento con acido Valproico. A queste pazienti devono essere fornite informazioni complete sulla prevenzione della gravidanza e devono essere indirizzate per un consiglio contraccettivo se non stanno usando un metodo contraccettivo efficace. Deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente una forma indipendente dall’utente, come un dispositivo intrauterino o un impianto) o due forme contraccettive complementari tra cui un metodo di barriera. Le circostanze individuali dovrebbero essere valutate in ciascun caso, quando si sceglie il metodo contraccettivo che coinvolge il paziente nella discussione, per garantire il suo impegno e il rispetto delle misure scelte. Anche se ha amenorrea deve seguire tutti i consigli sulla contraccezione efficace.
Recensioni di trattamento annuale preferibilmente da uno specialista: Il medico curante deve almeno annualmente verificare se l’acido valproico è il trattamento più adatto per il paziente.
Il medico curante deve assicurarsi che il paziente abbia compreso e riconosciuto i rischi di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo neurologico, compresa l’entità di questi rischi per i bambini esposti all’acido valproico in utero.
Pianificazione della gravidanza: Per l’indicazione epilessia, se una donna sta pianificando una gravidanza, uno specialista esperto nella gestione dell’epilessia, deve rivalutare la terapia con acido valproico e prendere in considerazione opzioni di trattamento alternative. Deve essere fatto ogni sforzo per passare ad un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento e prima che la contraccezione venga interrotta (vedere Uso in gravidanza& Allattamento). Se il passaggio non è possibile, la donna dovrebbe ricevere ulteriore consulenza sui rischi di acido valproico per il nascituro per sostenere il suo processo decisionale informato in merito alla pianificazione familiare.
Per le indicazioni mania e profilassi dell’emicrania, se una donna sta pianificando una gravidanza, deve essere consultato uno specialista esperto nella gestione della mania e della profilassi dell’emicrania e il trattamento con acido valproico deve essere interrotto e, se necessario, passare a un trattamento alternativo prima del concepimento e prima che la contraccezione venga interrotta.
In caso di gravidanza: In caso di gravidanza, il paziente deve contattare immediatamente uno specialista/medico per rivalutare il trattamento e prendere in considerazione opzioni alternative.
Il farmacista deve assicurarsi che: si consiglia ai pazienti di non interrompere i farmaci con acido valproico e di contattare immediatamente uno specialista in caso di gravidanza pianificata o sospetta.
Materiale didattico: Al fine di assistere gli operatori sanitari e i pazienti nell’evitare l’esposizione all’acido valproico durante la gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio ha fornito materiale didattico come una guida medica per rafforzare le avvertenze e fornire indicazioni sull’uso dell’acido valproico nelle donne in età fertile e i dettagli del programma di prevenzione della gravidanza. Una guida per il paziente deve essere fornita a tutte le donne in età fertile che utilizzano Acido valproico.
Uso nei bambini: L’esperienza con valproato orale ha indicato che i bambini di età inferiore ai due anni hanno un rischio considerevolmente aumentato di sviluppare epatotossicità fatale, specialmente quelli con le condizioni sopra menzionate (vedere Epatotossicità in precedenza). Quando l’iniezione di acido valproico viene utilizzata in questo gruppo di pazienti, deve essere usata con estrema cautela e come unico agente. I benefici della terapia devono essere valutati rispetto ai rischi. Al di sopra dei 2 anni di età, l ‘esperienza nell’ epilessia ha indicato che l ‘ incidenza di epatotossicità fatale diminuisce considerevolmente nei gruppi di pazienti progressivamente più anziani.
I bambini più piccoli, specialmente quelli che ricevono farmaci che inducono enzimi, richiederanno dosi di mantenimento più grandi per raggiungere concentrazioni mirate di acido valproico totale e non legato.
La variabilità della frazione libera limita l’utilità clinica del monitoraggio delle concentrazioni sieriche totali di acido valproico. L ‘ interpretazione delle concentrazioni di acido valproico nei bambini deve includere la considerazione di fattori che influenzano il metabolismo epatico e il legame con le proteine.
Nei pazienti di età superiore ai due anni che sono clinicamente sospettati di avere una malattia mitocondriale ereditaria, l’acido valproico deve essere usato solo dopo che altri anticonvulsivanti hanno fallito. Questo gruppo di pazienti anziani deve essere attentamente monitorato durante il trattamento con acido valproico per lo sviluppo di lesioni epatiche acute con valutazioni cliniche regolari e monitoraggio dei test di funzionalità epatica.
La tossicologia di base e le manifestazioni patologiche del valproato sodico nei ratti neonatali (di 4 giorni) e giovanili (di 14 giorni) sono simili a quelle osservate nei ratti giovani adulti. Tuttavia, sono stati riportati ulteriori risultati, tra cui alterazioni renali nei ratti giovani e alterazioni renali e displasia retinica nei ratti neonatali. Questi risultati si sono verificati a 240 mg / kg / die, un dosaggio approssimativamente equivalente alla dose giornaliera massima raccomandata nell’uomo su base mg / m2. Non sono stati osservati a 90 mg / kg, o al 40% della dose massima giornaliera nell ‘ uomo su base mg/m2.
La sicurezza dell’iniezione di valproato sodico non è stata studiata in individui di età inferiore ai due anni.
Uso negli anziani: Nessun paziente di età superiore ai 65 anni è stato arruolato in studi clinici prospettici in doppio cieco di mania associata a malattia bipolare. In uno studio di case review su 583 pazienti, 72 pazienti (12%) avevano un’età superiore ai 65 anni. Una percentuale più elevata di pazienti di età superiore ai 65 anni ha riportato lesioni accidentali, infezioni, dolore, sonnolenza e tremore. L ‘ interruzione del trattamento con valproato è stata occasionalmente associata a questi ultimi due eventi. Non è chiaro se questi eventi indichino un rischio aggiuntivo o se derivino da malattie mediche preesistenti e dall’uso concomitante di farmaci tra questi pazienti.
Sonnolenza negli anziani: uno studio su pazienti anziani con demenza ha rivelato sonnolenza correlata al farmaco e interruzione del trattamento per la sonnolenza. La dose iniziale deve essere ridotta in questi pazienti e nei pazienti con sonnolenza eccessiva deve essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio o l’interruzione del trattamento (vedere Dosaggio & Somministrazione). Nei pazienti anziani, il dosaggio deve essere aumentato più lentamente e con un monitoraggio regolare dell’assunzione di liquidi e nutrizionali, della disidratazione, della sonnolenza e di altri eventi avversi. Nei pazienti con ridotta assunzione di cibo o liquidi e nei pazienti con eccessiva sonnolenza devono essere prese in considerazione riduzioni della dose o l’interruzione del trattamento con valproato (vedere Dosaggio & Somministrazione).
Negli studi clinici non sono stati identificati problemi unici di sicurezza nei 19 pazienti > di 65 anni trattati con valproato sodico.