Introduzione
L’infezione da virus dell’epatite C cronica (HCV) è un grave problema di salute che colpisce più di 170 milioni di persone in tutto il mondo1–3 e può causare cirrosi epatica e carcinoma epatocellulare. La prevalenza di HCV nei pazienti emodialisi è ancora maggiore. I dati del Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) mostrano una gamma molto ampia di prevalenza tra i diversi paesi studiati, che in alcuni paesi come la Spagna raggiunge l ‘ 8,9%.4 Inoltre, la sopravvivenza dei pazienti infetti diminuisce rispetto a quelli senza l’infezione.5-7
All’inizio di questo secolo, la combinazione di interferone pegilato e ribavirina divenne lo standard per il trattamento dell’infezione da HCV.8-10 Tuttavia, gli effetti avversi del trattamento con interferone in pazienti con malattia renale cronica (CKD), potenziati dal trattamento con ribavirina insieme alla loro scarsa risposta,10 hanno dimostrato una limitazione importante per il loro uso diffuso. Il recente sviluppo di agenti antivirali che agiscono direttamente sulla replicazione virale (antivirali ad azione diretta ) ha completamente cambiato la prognosi dell’infezione, raggiungendo una risposta virale sostenuta (SVR) di oltre il 90% tra la popolazione generale.11-15 L ‘ esperienza con DaaS in pazienti emodialisi HCV-positivi è scarsa ed è correlata a piccole serie di pazienti. Tuttavia, i risultati sono molto promettenti, raggiungendo una SVR nella stragrande maggioranza dei pazienti.16-20
Lo scopo del nostro studio è quello di analizzare l’attuale prevalenza dell’infezione da HCV nelle unità di emodialisi di due ospedali e dei loro siti affiliati, e di valutare la risposta al trattamento con diversi regimi DAA.
Materiali e metodi
Uno studio multicentrico, retrospettivo, osservazionale, in cui abbiamo analizzato tutti i pazienti emodialisi prevalenti appartenenti a due aree ospedaliere di Madrid (Spagna). I pazienti con anticorpi HCV sono stati identificati e quelli trattati con DaaS sono stati separati da quelli che non avevano ricevuto alcun trattamento specifico. Il rilevamento degli anticorpi HCV è stato eseguito utilizzando un saggio immunologico a microparticelle chemiluminescenti su un autoanalyser Architect i4000 sr (Abbott, Chicago, IL, USA).
Tutti i pazienti trattati erano stati precedentemente sottoposti a elastografia impulsiva (FibroScan), con risultati espressi in kilopascal (kPa) quando sono stati determinati l’HCV-RNA (reazione a catena della polimerasi (PCR) e il genotipo HCV. La carica virale, HCV-RNA (PCR), è stata determinata utilizzando un dosaggio quantitativo (Cobas Ampliprep/Cobas Taqman HCV) ed espressa in UI/mL (intervallo di quantificazione compreso tra 15 e 7×107IU/mL). Il genotipo HCV è stato determinato con il test HCV GT CTLS sul sistema Cobas 4800 (Roche).
I seguenti sono stati inizialmente registrati in tutti i casi: dati personali, anamnesi di comorbidità, tempo di terapia sostitutiva renale con dialisi o trapianto ed esami di laboratorio (emoglobina, ematocrito, piastrine, INR , aspartato aminotransferasi , alanina aminotransferasi, gamma-glutamil transferasi e bilirubina). Nei pazienti trattati con DaaS sono stati registrati risultati di laboratorio post-trattamento, gestione dell ‘ anemia durante il follow-up ed effetti avversi correlati al trattamento. Le dosi di epoetina e darbepoetina sono state registrate in UI / settimana. Un fattore di conversione pari a 1:200 è stato applicato per confrontare la dose di epoetina (UI) con la dose di darbepoetina (mcg) come indicato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto del farmaco, quindi la dose di darbepoetina espressa in mcg è stata moltiplicata per 200.
I regimi di trattamento sono stati basati sulle raccomandazioni dell’Associazione americana per lo studio delle malattie del fegato (AASLD) quando il paziente è stato indirizzato alla clinica di epatologia. La raccolta dei dati è iniziata nel febbraio 2015. Il regime di trattamento per i pazienti con genotipo 4 inclusa la combinazione di paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) e ombitasvir (25 mg) in un’unica dose giornaliera (COMBO 2D), insieme con ribavirina (200 mg/giorno); per i pazienti con genotipo 1b, COMBO 2D è stato combinato con dasabuvir (250 mg) due volte al giorno (COMBO 3D); i pazienti con genotipo 1a sono stati trattati con il COMBO 3D regime di combinazione con ribavirina; un paziente è stato trattato con sofosbuvir (400 mg) e ledipasvir (90 mg) regime (Harvoni®); un altro con la combinazione di sofosbuvir (400 mg) e simeprevir (150 mg); e un altro con la combinazione di simeprevir e daclatasvir (60 mg). Un totale di 15 casi ha ricevuto ribavirina alla dose di 200 mg/die. Il trattamento è stato mantenuto per 12 o 24 settimane per tutti i regimi, secondo le raccomandazioni del dipartimento di epatologia, sulla base delle linee guida AASLD. Il paziente è stato considerato avere una SVR quando l’HCV-RNA (PCR) era negativo 24 settimane dopo il completamento del trattamento.
I motivi per decidere il mancato trattamento sono stati: breve aspettativa di vita, età superiore a 80 anni, HCV-RNA non rilevabile (PCR), genotipo 3 e stabilità clinica senza cambiamenti nei test di laboratorio o anomalie sul FibroScan.
Analisi statistica
Le variabili quantitative sono espresse come media e deviazione standard e confrontate utilizzando il t-test dello Studente. Le variabili qualitative sono espresse in percentuale e confrontate utilizzando il test del Chi-quadrato. Le differenze sono state considerate significative quando p
0,05. SPSS versione 17 (Chicago, IL, USA) è stato utilizzato per tutti i calcoli.Risultati
Gli anticorpi HCV sono stati analizzati in 465 pazienti emodializzati provenienti da due aree ospedaliere e 54 (11,6%) sono risultati positivi. Tra questi, 29 (53,7%) sono stati trattati con diversi regimi DAA. La tabella 1 mostra le caratteristiche dei pazienti trattati e non trattati. Solo la differenza di età era significativa tra i gruppi. Nel gruppo di pazienti non trattati, i motivi di non-trattamento di alta comorbidità con una breve aspettativa di vita in 5 casi, di età superiore a 80 anni in 4 casi clinici di stabilità, senza modifiche nelle prove di laboratorio o anomalie sul FibroScan in 5 casi con genotipo 3 e in 2 casi, e a causa di un virale non rilevabile carico in 9 pazienti (6 spontaneamente e 3, a causa di un precedente trattamento con interferone e ribavirina).
La carica virale dei pazienti prima del trattamento con DAA era di 1.283.288±2.165.432 UI/mL. Dopo il trattamento, indipendentemente dal regime prescritto, tutti i pazienti hanno avuto una carica virale negativa e SVR a 24 settimane. La tabella 2 mostra le variazioni dei valori di laboratorio prima e dopo il trattamento, in cui si può osservare una significativa diminuzione dei livelli di GGT da soli.
La tabella 3 mostra gli effetti avversi correlati al trattamento. Astenia e crampi muscolari / dolore erano i più comuni. Non c’erano differenze tra i diversi regimi. I livelli sierici di emoglobina non sono cambiati in modo significativo (Tabella 2), ma si deve tenere conto del fatto che le dosi di agenti stimolanti l ‘ eritropoiesi (ESA) sono aumentate, sebbene le variazioni non abbiano raggiunto la significatività statistica (4894±4689 vs. 7789±6721IU/settimana). Trasfusione di globuli rossi imballati o interruzione del trattamento a causa di effetti avversi non è stata necessaria in ogni caso.
Effetti avversi correlati al trattamento.
| N | % | |
|---|---|---|
| Asthenia | 18 | 62.0 |
| Pruritus | 12 | 41.3 |
| Hypo- or hypertension | 4 | 13.8 |
| Muscle cramps/pain | 15 | 51.7 |
| Insomnia | 8 | 27.6 |
| Nausea/vomiting | 5 | 17.2 |
Anaemia is considered independently in the text as an adverse effect.
In patients treated with ribavirin, serum haemoglobin levels dropped an average of 0.3±1.9g / dL, nonostante abbia aumentato la dose media di ESA (5300±6864IU/settimana), mentre in coloro che non avevano ricevuto ribavirina, la dose di ESA è stata aumentata di una quantità minore (1750±3412IU/settimana), con un leggero aumento dei livelli di emoglobina (0,16±1,3 g/dL).
Discussione
Il nostro studio dimostra che il trattamento di pazienti emodialisi HCV-positivi con diversi regimi DAA è sicuro ed efficace: un SVR è stato ottenuto in tutti i casi, con pochi effetti avversi. Pochissimi studi sono stati pubblicati fino ad oggi sul trattamento dei pazienti emodialisi, e la stragrande maggioranza corrisponde a serie con un piccolo numero di pazienti; i nostri risultati sono coerenti con le serie descritte.17-21 Studi recenti mostrano che la risposta dei pazienti emodialisi al DAAS è migliore di quella ottenuta nei pazienti senza malattia renale.22 I nostri risultati confermano la necessità di trattare tutti i pazienti in emodialisi con questa infezione, a condizione che non vi siano controindicazioni. Questa raccomandazione è particolarmente importante nei pazienti in lista d’attesa per il trapianto renale, poiché l’infezione da HCV è accompagnata da un aumentato rischio di rigetto, proteinuria, infezioni e sviluppo di diabete, glomerulopatia associata a HCV e complicanze epatiche post-trapianto.23,24
Nella nostra serie, la prevalenza dell’infezione da HCV era 11.6%, leggermente superiore a quella riportata nello studio DOPPS V per la Spagna in 2015, che era 8.9% 4; può essere che la trasmissione nosocomiale stia diminuendo a causa delle misure di isolamento e della diminuzione del numero di trasfusioni.25
L’AASLD and Infectious Diseases Society of America (IDSA),26 nelle loro linee guida del 24/02/2016, raccomandano il trattamento giornaliero con elbasvir (50 mg) e grazoprevir (100 mg) per 12 settimane in pazienti con CKD avanzato o in dialisi con genotipi 1a, 1b o 4, sulla base dei risultati dello studio C-SURFER recentemente pubblicato.16 Tuttavia, nessuno di questi farmaci deve ancora essere approvato in Spagna. Dei farmaci disponibili in Spagna, per la nostra emodialisi popolazione, in pazienti con genotipo 1b, il trattamento con il paritaprevir (150 mg)/ritonavir (100 mg) e ombitasvir (25mg) combinazione è raccomandato in una singola dose giornaliera, insieme con dasabuvir (250 mg) due volte al giorno per 12 settimane; nei casi di infezione con genotipo 1a, che è più resistente di DAAs di genotipo 1b, regolato dosi di ribavirina deve essere aggiunto (200 mg/3 volte a settimana o anche ogni giorno). Il trattamento deve essere interrotto se i livelli di emoglobina diminuiscono di oltre 2 g/dL nonostante l ‘ uso di ESA.Nei pazienti infettati con genotipi 2, 3, 5 o 6, si raccomandano interferone pegilato e dosi aggiustate di ribavirina (200 mg/die).
Non vi è accordo riguardo al miglior regime DAA per il trattamento dell ‘ infezione da HCV nei pazienti emodialisi. Sono state descritte numerose combinazioni, che sembrano essere correlate con gli antivirali approvati nei diversi paesi coinvolti. L’evidenza suggerisce che simeprevir, ledipasvir, paritaprevir/ritonavir, ombitasvir, dasabuvir, asunaprevir e daclatasvir sono sicuri nei pazienti in dialisi.22 Nel nostro caso, il regime più comunemente usato era la combinazione di paritaprevir / ritonavir, ombitasvir e dasabuvir, sebbene altri regimi con diverse combinazioni di DaaS, tra cui sofosbuvir, simeprevir, ledipasvir e daclatasvir, fossero usati in misura minore. In ogni caso, un SVR era la norma in tutti i casi, indipendentemente dalla combinazione DAA ricevuta.
Sofosbuvir è il primo DAA pan-genotipico, ma non è raccomandato nella CKD avanzata (velocità di filtrazione glomerulare stimata inferiore a 30 ml/min) a causa del rischio di deterioramento della funzionalità renale.17,20,27 Questo effetto avverso è irrilevante nei pazienti emodialisi, poiché i pazienti sono anurici nella maggior parte dei casi. Tuttavia, l’esperienza con questo farmaco in questi casi è scarsa e la sua sicurezza è in attesa di conferma. Due dei nostri pazienti sono stati trattati con sofosbuvir in combinazione con ledipasvir o simeprevir, presentando risultati equivalenti ai regimi più comunemente usati e una buona tolleranza. Questi risultati confermano quelli riportati da altri autori in brevi serie di pazienti, 18, 28, 29 ma sono necessari studi più ampi in modo da poter trarre conclusioni. Altre combinazioni DAA in attesa di incorporazione nell’arsenale terapeutico, come grazoprevir/elbasvir e daclatasvir/asunaprevir/beclavubir, potrebbero aprire nuove opzioni per questi tipi di pazienti.16
Tra i diversi genotipi HCV, i sottotipi 1a e 1b sono i più comuni nella popolazione generale e nella nostra popolazione di dialisi, seguiti dai genotipi 3, 2 e 4. La risposta al trattamento con i diversi regimi DAA utilizzati è stata SVR in quasi il 100% dei casi, sia in pazienti con cirrosi che senza. Al contrario, per i genotipi 2, 3, 5 e 6, la raccomandazione continua ad essere il trattamento tradizionale con interferone e ribavirina a dosi aggiustate.26 Tuttavia, data la scarsa tolleranza all’interferone nei pazienti emodialisi, che è ancora peggiore quando combinato con ribavirina,10,30,31 i pochi casi nella nostra serie con questi genotipi rimangono ancora non trattati, in attesa dell’approvazione di nuovi DAAS.
La ribavirina è stata utilizzata in alcuni dei nostri pazienti con un aggiustamento della dose. È stato generalmente ben tollerato, sebbene la diminuzione dei livelli di emoglobina sia stata più marcata rispetto ai pazienti non trattati con questo farmaco, come descritto in altre serie.32 In linea di principio, sembra ragionevole consentire che questo agente sia combinato con gli altri DaaS nei casi più gravi, quelli con coinfezione da HIV, genotipo 1a e nei casi di cirrosi.26 Inoltre, data la frequente tendenza all’anemia, 32, 33 sembra ragionevole aumentare la dose di ESA come misura preventiva, prima che i livelli di emoglobina diminuiscano, come modo per evitare potenziali trasfusioni e la necessità di interrompere il farmaco.
Tutti i pazienti trattati presentavano una SVR alla fine di 24 settimane. Mentre si potrebbe pensare che questo sarà mantenuto per un lungo periodo di tempo, sarebbe consigliabile determinare la carica virale ogni 3-4 mesi per cominciare e successivamente ogni anno fino a più esperienza con i risultati a lungo termine è disponibile.
A causa del rischio di trasmissione nosocomiale di HCV in unità di emodialisi,34 molti pazienti HCV-positivi vengono dializzati in unità separate o con turni o isolamento monitor. I risultati ottenuti con il DaaS suggeriscono che queste misure devono essere riconsiderate. Sembra ragionevole suggerire, sulla base della nostra esperienza, che i pazienti con anticorpi anti-HCV e un SVR dovrebbero continuare a essere dializzati nell’unità generale lungo i pazienti che sono negativi agli anticorpi anti-HCV, dato che i rischi di lasciarli con altri pazienti non trattati e pazienti con altri genotipi possono essere maggiori e complicare la loro prognosi. Come sempre più pazienti HCV-positivi sono trattati, camere di isolamento per i pazienti con HCV possono tendono a scomparire. In ogni caso, lo sviluppo di un vaccino efficace contro l’HCV dovrebbe essere l’obiettivo finale.35-37
Uno dei principali limiti del trattamento DAA è il costo. I dati del Ministero spagnolo delle Finanze e della Pubblica Amministrazione mostrano che la spesa annua netta maturata relativa a questi tipi di trattamenti ospedalieri per 2015 è aumentata del 25.8% in Spagna.38 Tuttavia, il rapporto costi–benefici a lungo termine deve essere valutato tenendo conto dei ricoveri, degli scompensi ascitici, dei trattamenti complementari e del potenziale effetto sullo sviluppo della cirrosi e della mortalità. Inoltre, presumibilmente durante questo periodo, abbiamo sperimentato uno stadio di picco con il trattamento di massa dei pazienti, che dovrebbe essere seguito da un trogolo, a causa di una diminuzione del numero di pazienti. Come tale, i costi, logicamente, dovrebbero cadere.
il Nostro studio presenta alcune limitazioni, come il piccolo numero di pazienti inclusi, il breve follow-up e una mancanza di uniformità nei regimi di trattamento, ma ha la forza di essere la prima serie di emodialisi in pazienti trattati con DAAs in Spagna, e che ci permette di concludere che il risultato ottenuto nell’ambito del follow-up è eccellente.
In sintesi, possiamo concludere che l’uso di nuovi DaaS nel trattamento dell’HCV nei pazienti emodialisi fornisce una grande efficacia, con effetti collaterali minimi, e costituisce un importante progresso nel trattamento di questi pazienti.
Conflitti di interesse
Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse per quanto riguarda il contenuto di questo manoscritto.