Emorragia della matrice germinale: distruggere i mattoni del cervello

I più abili scalpellini non possono costruire una cattedrale senza un’ampia scorta di blocchi di granito fine. Allo stesso modo, il cervello umano non può essere costruito correttamente se le scorte di progenitori neurogliali (i mattoni del cervello) sono esaurite da lesioni durante il periodo critico di proliferazione e migrazione delle cellule progenitrici, come avviene nell’emorragia della matrice germinale nella prematurità.

L’articolo del Prof. Marc Del Bigio (2011), che rappresenta l’analisi di una coorte autoptica di neonati pretermine con e senza emorragia a matrice germinale, affronta una persistente preoccupazione clinica rivolta agli specialisti pediatrici che si prendono cura dei sopravvissuti alla prematurità: quali sono le conseguenze dell’emorragia a matrice germinale sul normale sviluppo del cervello a livello microanatomico, e spiegano i dati di esito osservati

Come grave complicanza della prematurità, l’emorragia della matrice germinale e il suo frequente accompagnamento, l’emorragia intraventricolare, sono stati riconosciuti nella letteratura medica dalla fine del secolo scorso (Corvelaire, 1903). Nel periodo dal 1940 al 1970, gli studi sulla popolazione hanno identificato i fattori di rischio materno, ostetrico e neonatale per lo sviluppo di emorragia della matrice germinale, tra cui parto vaginale, basso peso alla nascita, bassi punteggi di Apgar, ipossia e ipercapnea (Bassan, 2009; Ballabh, 2010). I miglioramenti dal 1970 nella terapia intensiva neonatale hanno ridotto l’incidenza di complicanze cardiorespiratorie e aumentato la sopravvivenza dopo il parto pretermine; tuttavia, l’incidenza complessiva di emorragia intraventricolare nei neonati con peso alla nascita molto basso è rimasta statica negli ultimi due decenni (Jain et al., 2009). Pertanto, l’emorragia intraventricolare è ancora un problema significativo che colpisce > 12 000 neonati all’anno solo negli Stati Uniti (Guyer et al., 1999). L’entità dell’emorragia e dilatazione ventricolare, come rilevato dall’ecografia cranica, continua a prevedere la morbilità e la mortalità, con l’ecografia classi III (emorragia intraventricolare con dilatazione ventricolare) e IV (emorragia intraventricolare complicato da periventricolare infarcimento emorragico) avere tassi di sopravvivenza del 40% e del 67%, rispettivamente; di quelli che sopravvivono, 50 e 75%, infine, sviluppare definitiva sequele neurologiche (Volpe, 2008). Queste sequele sono correlate all’idrocefalo post-emorragico progressivo e alla necessità di posizionamento e mantenimento dello shunt, nonché alla distruzione degli assoni di proiezione e associazione che viaggiano attraverso la zona periventricolare ipsilaterale a un infarto emorragico periventricolare (Bassan, 2009). Inoltre, la lesione corticale diretta, la leucomalacia periventricolare e la compromissione secondaria dello sviluppo corticale cerebrale sovrastante possono contribuire in modo significativo a una complessa costellazione di influenze distruttive e alteranti lo sviluppo nel neonato pretermine malato (Volpe, 2009b). I prodotti sanguigni subaracnoidei sono anche sospettati di causare lesioni secondarie al cervelletto in via di sviluppo (Bassan, 2009; Volpe, 2009a). Pertanto, la gamma di deficit neurologici in questi bambini gravemente colpiti può includere funzioni motorie, sensoriali e cognitive di grado che richiedono un supporto per tutta la vita.

In quei sopravvissuti senza dilatazione ventricolare e infarto emorragico periventricolare, i deficit neurologici sono più sottili, ma possono includere deficit cognitivi e attenzionali (Bassan, 2009). Questi deficit sono postulati per essere una conseguenza della distruzione dei precursori neurogliali nella zona germinale, prima della loro differenziazione e/o migrazione per svolgere ruoli come neuroni di proiezione, interneuroni o glia. Di interesse è la scoperta sul neuroimaging quantitativo di una diminuzione dello spessore corticale in haemorrhage della matrice germinale “non complicata” (cioè senza dilatazione ventricolare o infarto emorragico periventricolare; Vasilieadis et al., 2004). In tale studio, sono stati esclusi i neonati con lesioni evidenti di sostanza bianca o infarti di sostanza grigia nel tentativo di rilevare le conseguenze di un’emorragia della matrice germinale relativamente “isolata”. Da notare, a termine equivalente, i neonati con emorragia intraventricolare non complicata hanno avuto una diminuzione statisticamente significativa del 16% del volume di materia grigia corticale rispetto a quelli senza emorragia intraventricolare, portando a speculazioni sui meccanismi della perdita di cellule precursori indotta da emorragia (Vasilieadis et al., 2004).

Le basi neuroanatomiche e neurofisiologiche della vulnerabilità della matrice germinale all’emorragia sono attualmente ritenute correlate a: (i) fragilità intrinseca della vascolarizzazione della matrice germinale; (ii) disturbo nel flusso sanguigno cerebrale; e (iii) disturbi piastrinici e della coagulazione che contribuiscono all’espansione piuttosto che all’inizio di un’emorragia spontanea della matrice germinale (Ballabh, 2010). Anche l’infezione maternofetale e l’espressione infiammatoria delle citochine sono state invocate per svolgere un ruolo nel rischio di emorragia della matrice germinale (Bassan, 2009). Numerosi studi sull’uomo e su modelli animali sperimentali hanno chiarito le caratteristiche uniche della vascolarizzazione della zona della matrice germinale: estremità gliale discontinua della barriera emato-encefalica (El-Khoury et al., 2006), relativa mancanza di periciti (Braun et al., 2007), componenti della lamina basale immatura (Xu et al., 2008), alto rapporto morfometrico tra diametro e spessore della parete (Anstrom et al., 2005), profilo angiogenico con turnover endoteliale rapido (Ballabh et al., 2007) e espressione regolata dallo sviluppo di molecole della parete vascolare come la fosfatasi alcalina (Anstrom et al., 2002). Per quanto riguarda il flusso ematico cerebrale, diversi studi chiave nel vivaio di terapia intensiva hanno dimostrato l’effetto della circolazione cerebrale pressione-passiva sul rischio di emorragia in almeno un sottoinsieme di neonati prematuri (Meek et al., 1999; Tsuji et al., 2000; O’Leary et al., 2009).

Nonostante le numerose eleganti analisi dei vasi della matrice germinale, che spiegano la loro vulnerabilità alla diminuzione clinicamente osservata del flusso ematico cerebrale, il ‘meccanismo’ fondamentale con cui l’emorragia della matrice germinale influisce sul successivo sviluppo neurologico è stato oggetto di studio limitato direttamente nel cervello umano. Sappiamo che specifici componenti del sangue, come plasma, siero, trombina e plasmina, hanno effetti tossici sulle cellule della zona subventricolare del ratto perinatale, in particolare nella proliferazione, differenziazione e migrazione in colture cellulari precursori di oligodendrociti (Juliet et al., 2009). Inoltre, la risposta microgliale, inclusa l’espressione proinfiammatoria delle citochine rilevata in vitro, può svolgere un ruolo importante in questo fenomeno (Juliet et al., 2008). In modelli animali interi, l’iniezione di sangue autologo unilaterale nella regione periventricolare (da cui il sangue alla fine si estende nel ventricolo) ha provocato la soppressione della proliferazione cellulare bilateralmente nella matrice germinale 8 h a 1 settimana post-iniezione (Balasubramaniam et al., 2006). L’aumento della morte cellulare è stato rilevato nello striato ipsilaterale e nella matrice germinale entro 2 giorni e la reazione astrocitica e microgliale ha raggiunto il picco a 2 giorni e si è protratta fino a 4 settimane. Questi studi, guidati dal Prof. Del Bigio, hanno posto le basi per il suo attuale lavoro pubblicato su questo numero di Brain.

Questo articolo è di fondamentale importanza nella nostra comprensione dell’effetto dell’emorragia localizzata sulla proliferazione cellulare (soppressa), l’espressione del fattore di trascrizione dell’arresto del ciclo cellulare p53 (aumentato) e l’espressione del marcatore della linea cellulare (diminuita) durante il periodo critico di gestazione nell’uomo quando si verifica la proliferazione cellulare e la migrazione dalla zona della matrice germinale. Sebbene la morte cellulare e l’apoptosi significativamente aumentate non possano essere documentate rispettivamente dall’etichettatura nick-end e dall’immunostenante caspasi-3, tali fenomeni non possono essere esclusi: esistono sempre discrepanze tra gli esperimenti sugli animali, in cui queste tecniche possono essere applicate a intervalli di 8-24 ore dopo la lesione, e gli studi post mortem sull’uomo, che sono limitati dalla mancanza di controllo su (o addirittura dalla conoscenza esatta di) questi intervalli. L’autore fornisce anche preziosi dati normativi, come lo spessore della matrice germinale e gli indici proliferativi cellulari nel secondo e terzo trimestre di gestazione umana, nonché la delineazione, utilizzando marcatori di lignaggio cellulare, della segmentazione ventrale e dorsale dell’evidenza gangliare (simile alla divisione mediale-laterale vista negli animali da esperimento, ma non completamente descritta prima nell’uomo). La porzione ventrale altamente proliferativa dell’eminenza gangliare tra le 15 e le 34 settimane di gestazione, pronta a passare a cellule neurali e gliali mature destinate alla corteccia cerebrale, ai gangli basali e al talamo, rappresenta la cava di mattoni messi a repentaglio dalla nascita pretermine.

Infine, un lavoro come questo direttamente nel cervello umano è essenziale per la traduzione tra il banco, dove i modelli animali e i sistemi di coltura tissutale forniscono intuizioni meccanicistiche, e il comodino, dove sono disperatamente necessarie strategie per la prevenzione e il trattamento dell’emorragia a matrice germinale.