Epivir

FARMACOLOGIA CLINICA

Meccanismo d’azione

La lamivudina è un agente antiretrovirale .

Farmacocinetica

Farmacocinetica negli adulti

Le proprietà farmacocinetiche della lamivudina sono state studiate in soggetti adulti asintomatici con infezione da HIV-1 dopo somministrazione di dosi singole per via endovenosa (e.v.) comprese tra 0,25 e 8 mg per kg, nonché di dosi orali singole e multiple (due volte al giorno) comprese tra 0,25 e 10 mg per kg.

Sono state studiate anche le proprietà farmacocinetiche della lamivudina in dosi orali singole e multiple, comprese tra 5 mg e 600 mg al giorno, somministrate a soggetti con infezione da HBV.

Le proprietà farmacocinetiche allo steady-state della compressa di EPIVIR300 mg una volta al giorno per 7 giorni rispetto alla compressa di EPIVIR 150 mg due volte al giorno per 7 giorni sono state valutate in uno studio crossover in 60 soggetti sani. EPIVIR 300 mg una volta al giorno ha determinato esposizioni alla lamivudina simili a EPIVIR 150 mg due volte al giorno per quanto riguarda l’AUC24 plasmatica, ss; tuttavia, la Cmax, ss era del 66% più alta e il valore minimo era del 53% più basso rispetto al regime di 150 mg due volte al giorno. Le esposizioni intracellulari di lamivudina trifosfato nelle cellule mononucleate del sangue periferico erano simili anche rispetto a AUC24,ss e CMAX24,ss; tuttavia, i valori minimi erano inferiori rispetto al regime di 150 mg due volte al giorno. La variabilità inter-soggetto è stata maggiore per le concentrazioni intracellularelamivudina trifosfato rispetto alla lamivudina plasmatica attraverso concentrazioni.

La farmacocinetica della lamivudina è stata valutata in 12 soggetti adulti infetti da HIV-1 trattati con lamivudina 150 mg due volte al giorno in combinazione con altri agenti antiretrovirali. La media geometrica (IC 95%) forAUC (0-12) era 5.53 (4.58, 6.67) mcg.h per mL e per Cmax era 1,40 (1,17, 1,69)mcg per mL.

Assorbimento e biodisponibilità

La biodisponibilità assoluta in 12 soggetti adulti è stata dell ‘86% ±16% (media ± DS) per la compressa da 150 mg e dell’ 87% ± 13% per la soluzione orale.Dopo somministrazione orale di 2 mg per kg due volte al giorno a 9 adulti con HIV-1,il picco di concentrazione sierica di lamivudina (Cmax) è stato di 1,5 ± 0,5 mcg per mL (media ±DS). L ‘area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo (AUC) e la Cmax sono aumentate in proporzione alla dose orale nell’ intervallo da 0,25 a 10 mg per kg.

Il rapporto di accumulo di lamivudina negli adulti sintomatici HIV-1-positivi con funzione renale normale è stato di 1,50 dopo 15 giorni di somministrazione orale di 2 mg per kg due volte al giorno.

Effetti del cibo sull’assorbimento orale

EPIVIR compresse e soluzione orale possono essere somministrati senza cibo. Una forma di dosaggio sperimentale di lamivudina da 25 mg è stata somministrata per via orale a 12 soggetti asintomatici con infezione da HIV-1 in 2 occasioni, una volta a digiuno e una volta con il cibo (1.099 kcal; 75 grammi di grassi, 34 grammi di proteine, 72 grammi di carboidrati). L ‘ assorbimento di lamivudina è stato più lento nello stato fed (Tmax: 3,2 ± 1,3 ore) rispetto allo stato a digiuno (Tmax: 0,9 ± 0,3 ore); la Cmax nello stato fed è stata del 40% ± 23% (media ± DS) inferiore rispetto allo stato fed. Non vi è stata alcuna differenza significativa nell’esposizione sistemica(AUC∞) negli stati a digiuno e a digiuno.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione dopo somministrazione endovenosa di lamivudina a 20 soggetti è stato di 1,3 ± 0,4 L per kg, suggerendo che la lamivudina si distribuisce in spazi extravascolari. Volume di distribuzioneera indipendente dalla dose e non era correlato al peso corporeo.

Il legame della lamivudina alle proteine plasmatiche umane è inferiore al 36%. Studi in vitro hanno dimostrato che oltre l ‘ intervallo di concentrazione di 0.da 1 a100 mcg per mL, la quantità di lamivudina associata agli eritrociti variava dal 53% al 57% ed era indipendente dalla concentrazione.

Metabolismo

Il metabolismo della lamivudina è una via secondaria di elimination.In nell’uomo, l’unico metabolita noto della lamivudina è il trans-sulfoxidemetabolite (circa il 5% di una dose orale dopo 12 ore). Sierole concentrazioni di questo metabolita non sono state determinate. Lamivudina non lo èsignificativamente metabolizzato dagli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

La maggior parte della lamivudina viene eliminata immodificata inurina mediante secrezione cationica organica attiva. In 9 soggetti sani trattati con una singola dose orale di lamivudina da 300 mg, la clearance renale è stata di 199,7 ± 56,9 ml di permin (media ± DS). In 20 soggetti con infezione da HIV-1 trattati con una singola dose per via endovenosa, la clearance renalclearance è stata di 280,4 ± 75,2 ml / min (media ± DS), pari al 71% ± 16% (media± DS) della clearance totale della lamivudina.

Nella maggior parte degli studi clinici a dose singola in soggetti con infezione da HIV-1,soggetti con infezione da HBV o soggetti sani con campionamento sierico per 24 ore dopo la somministrazione, l’emivita media di eliminazione osservata (t½) variava da 5 a 7 ore. Nei soggetti con infezione da HIV-1, la clearance totale è stata di 398,5 ± 69,1 ml / min (media ± DS). La clearance orale e l ‘ emivita di eliminazione erano indipendenti dalla dose e dal peso corporeo in un intervallo di dosaggio orale compreso tra 0,25 e 10 mg per kg.

Popolazioni specifiche

Pazienti con compromissione renale

Le proprietà farmacocinetiche della lamivudina sono state determinate in un piccolo gruppo di adulti con infezione da HIV-1 con compromissione della funzionalità renale(Tabella 7).

Tabella 7: Pharmacokinetic Parameters (Mean ± SD) aftera Single 300-mg Oral Dose of Lamivudine in 3 Groups of Adults with VaryingDegrees of Renal Function

Parameter	Creatinine Clearance Criterion (Number of Subjects)
	>60 mL/min (n = 6)	10-30 mL/min (n = 4)	<10 mL/min (n = 6)
Creatinine clearance (mL/min)	111 ± 14	28 ± 8	6 ± 2
Cmax (mcg/mL)	2.6 ± 0.5	3.6 ± 0.8	5.8 ± 1.2
AUC∞ (mcg•h/mL)	11.0 ± 1.7	48.0 ± 19	157 ± 74
Cl/F (mL/min)	464 ± 76	114 ± 34	36 ± 11

Tmax was not significantly affected by renal function.Based on these observations, it is recommended that the dosage of lamivudine bemodified in patients with renal impairment .

Sulla base di uno studio condotto su soggetti altrimenti sani con compromissione della funzionalità renale, l’emodialisi ha aumentato la clearance della lamivudina da amean di 64 a 88 ml / min; tuttavia, il periodo di emodialisi (4 ore) è risultato insufficiente per alterare significativamente l’esposizione media alla lamivudina dopo somministrazione di una singola dose. La dialisi peritoneale ambulatoriale continua e la dialisi peritoneale automatizzata hanno effetti trascurabili sulla clearance della lamivudina.Pertanto, si raccomanda, dopo la correzione della dose per la pulizia della creatinina, di non apportare ulteriori modifiche alla dose dopo emodialisi di routine o dialisi peritoneale.

Non sono noti gli effetti della compromissione renale sulla lamivudinefarmacocinetica nei pazienti pediatrici.

Pazienti con compromissione epatica

Le proprietà farmacocinetiche della lamivudina sono state determinate negli adulti con compromissione della funzionalità epatica. Parametri farmacocineticinon sono stati alterati diminuendo la funzionalità epatica. Sicurezza ed efficacia dilamivudina non sono state stabilite in presenza di malattia epatica scompensata.

Donne in gravidanza

La farmacocinetica della lamivudina è stata studiata in 36 donne in gravidanza nel corso di 2 studi clinici condotti in Sud Africa. La lamivudinafarmacocinetica nelle donne in gravidanza è risultata simile a quella osservata negli adulti non in gravidanza e nelle donne postpartum. Le concentrazioni di lamivudina erano generalmente simili nei campioni di siero materno, neonatale e del cordone ombelicale.

Pazienti pediatrici

La farmacocinetica di lamivudina è stata studiata dopo dosi singole o ripetute di EPIVIR in 210 soggetti pediatrici.I soggetti pediatrici trattati con lamivudina soluzione orale (dosata a circa 8 mg per kg al giorno) hanno raggiunto concentrazioni plasmatiche di lamivudina inferiori di circa il 25% rispetto agli adulti con infezione da HIV-1. I soggetti pediatrici riceventi compresse orali di lamivudina hanno raggiunto concentrazioni plasmatiche comparabili o leggermente superiori a quelle osservate negli adulti. La biodisponibilità assoluta dientrambe le compresse di EPIVIR e la soluzione orale sono inferiori nei bambini rispetto agli adulti. La biodisponibilità relativa di EPIVIR soluzione orale è di circa il 40% inferiore rispetto alle compresse contenenti lamivudina nei soggetti pediatrici, nonostante nessuna differenza negli adulti. L ‘esposizione a lamivudina più bassa nei pazienti pediatrici trattati con EPIVIR oralsolution è probabilmente dovuta all’ interazione tra lamivudina e soluzioni concomitanti contenenti sorbitolo (come ZIAGEN). La modellizzazione dei dati farmacocinetici suggerisce di aumentare il dosaggio di EPIVIR soluzione orale a 5 mg per kg assunto per via orale due volte al giorno o 10 mg per kg assunto per via orale una volta al giorno (fino a un massimo di 300 mg al giorno) è necessario per raggiungere concentrazioni sufficienti dilamivudina . Non ci sono dati clinici nei pazienti pediatrici infetti da HIV-1 co-somministrati con medicinali contenenti sorbitolo a questa dose.

La farmacocinetica di lamivudina somministrata una volta al giorno in soggetti pediatrici infettati da IV-1 di età compresa tra 3 mesi e 12 anni è stata valutata in 3 studi (PENTA-15 , PENTA 13 e ARROW PK ). Tutti e 3 gli studi erano studi di farmacocinetica in aperto di 2 periodi, crossover, con due dosi giornaliere di abacavir e lamivudina. Questi 3 trial hanno dimostrato che la dose una volta al giorno fornisce una AUC0-24 simile alla dose due volte al giorno di lamivudina alla stessa dose giornaliera totale quando si confrontano i dosaggi della stessa formulazione (cioè la soluzione orale o la formulazione del tablet). La Cmax media era approssimativamente più alta dell ‘ 80% -90% con la somministrazione di lamivudina una volta al giorno rispetto alla somministrazione di due volte al giorno.

Tabella 8: I Parametri farmacocinetici (Media Geometrica), dopo Ripetere il Dosaggio della Lamivudina in 3 Studi Pediatrici

Età	Prova (Numero di Soggetti)
	FRECCIA PK (n = 35)		PENTA-13 (n = 19)		PENTA-15 (n = 17)un
	3-12 anni		2-12 anni		3-36 mesi
Formulazione	Tablet		Solutionb e Tabletc		Solutionb
Parameter	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily	Once Daily	Twice Daily
C max (mcg/mL)	3.17 (2.76, 3.64)	1.80 (1.59, 2.04)	2.09 (1.80, 2.42)	1.11 (0.96, 1.29)	1.87 (1.65, 2.13)	1.05 (0.88, 1.26)
AUC (0-24) (mcg•h/mL)	13.0 (11.4, il 14,9)	12.0 (10.7, 13.4)	9.80 (8.64, 11.1)	8.88 (7.67, 10.3)	8.66 (7.46, 10.1)	9.48 (7.89, 11.4)
n = 16 per PENTA-15 Cmax. la soluzione di b eradosato a 8 mg per kg al giorno. c Cinque soggetti di PENTA-13 hanno ricevuto compresse di lamivudina.

La distribuzione della lamivudina nel liquido cerebrospinale (CSF)è stata valutata in 38 soggetti pediatrici dopo somministrazione orale multipla di lamivudina. I campioni di CSF sono stati raccolti tra 2 e 4 ore dopo la dose. Alla dose di 8 mg per kg al giorno, le concentrazioni di lamivudina nel liquido cerebrospinale in 8 soggetti variavano dal 5,6% al 30,9% (media ± DS del 14,2% ± 7,9%) della concentrazione in un campione sierico simultaneo, con concentrazioni di lamivudina nel liquido cerebrospinale comprese tra 0,04 e 0,3 mcg per ml.

Sono disponibili dati limitati, non controllati di farmacocinetica e di sicurezza dalla somministrazione di lamivudina (e zidovudina) a 36 lattanti di età fino a 1 settimana in 2 studi in Sudafrica. In questi studi, la clearance della lamivudina è stata sostanzialmente ridotta nei neonati di 1 settimana di età rispetto ai soggetti pediatrici (di età superiore ai 3 mesi) studiati in precedenza. Non vi sono informazioni sufficienti per stabilire il decorso temporale dei cambiamenti nella clearance tra il periodo prenatale immediato e le fasce di età superiori ai 3 mesi .

Pazienti geriatrici

La farmacocinetica di lamivudina dopo somministrazione di EPIVIR a soggetti di età superiore a 65 anni non è stata studiata .

Pazienti di sesso maschile e femminile

Non ci sono differenze significative o clinicamente rilevanti nella farmacocinetica della lamivudina.

Gruppi razziali

Non ci sono differenze razziali significative o clinicamente rilevanti nella farmacocinetica della lamivudina.

Interazioni Studi di Interazione

Effetto Di Lamivudina Sulla Farmacocinetica Di Altri Agenti

Base in vitro, i risultati dello studio, lamivudina attherapeutic droga esposizioni non dovrebbe influenzare la farmacocinetica ofdrugs che sono substrati del seguente trasportatori: organico aniontransporter polipeptide 1B1/3 (OATP1B1/3), il cancro al seno proteina di resistenza(BCRP), P-glicoproteina (P-gp), multidrug e tossina estrusione della proteina 1 (MATE)1,MATE2-K, trasportatore di cationi organici 1 (OTT)1, OCT2, o OCT3.

Effetto di altri agenti sulla farmacocinetica di Lamivudina

La lamivudina è un substrato di MATE1, MATE2-K e OCT2 invitro. È stato dimostrato che il trimetoprim (un inibitore di questi trasportatori di farmaci) aumenta le concentrazioni plasmatiche di lamivudina. Questa interazione non è considerata clinicamente significativa in quanto non è necessario alcun aggiustamento della dose di lamivudina.

La lamivudina è un substrato di P-gp e BCRP; tuttavia, considerando la sua biodisponibilità assoluta (87%), è improbabile che questii trasportatori svolgono un ruolo significativo nell’assorbimento della lamivudina.Pertanto, è improbabile che la somministrazione concomitante di farmaci inibitori di questi trasportatori di efflusso influenzi la disposizione e l’eliminazione dilamivudina.

Interferone Alfa

In uno studio condotto su 19 soggetti sani di sesso maschile non è stata osservata alcuna significativa interazione farmacocinetica tra lamivudina e interferone alfa .

Ribavirina

I dati in vitro indicano che la ribavirina riduce la fosforilazione di lamivudina, stavudina e zidovudina. Tuttavia, nessuna farmacocinetica (ad es. concentrazioni plasmatiche o metaboliteconcentrazioni attive trifosforilate intracellulari) o farmacodinamica (ad es., perdita dell ‘ interazione virologica HIV-1/HCV) è stata osservata quando ribavirina e lamivudina (n = 18),stavudina (n = 10) o zidovudina (n = 6) sono state co-somministrate come parte del regime terapeutico di amulti a soggetti co-infettati con HIV-1/HCV .

Sorbitolo (eccipiente)

Le soluzioni di lamivudina e sorbitolo sono state co-somministrate a 16 soggetti adulti sani in uno studio crossover in aperto, a sequenza randomizzata, di 4 periodi. Ogni soggetto ha ricevuto una singola dose di 300 mg di lamivudina oralsolution da solo o co-somministrata con una singola dose di 3,2 grammi, 10,2 grammi o 13,4 grammi di sorbitolo in soluzione. La somministrazione concomitante di lamivudina consorbitolo ha determinato una riduzione dose-dipendente del 20%, 39% e 44% dell’AUC(0-24),14%, 32%, e 36% nell’AUC (∞) e 28%, 52% e 55% nella Cmax; oflamivudina, rispettivamente.

Trimetoprim/Sulfametossazolo

Lamivudina e TMP / SMX sono stati co-somministrati a soggetti positivi a 14HIV-1 in un singolo centro, in aperto, randomizzato, crossovertrial. Ogni soggetto ha ricevuto un trattamento con una singola dose di 300 mg di lamivudina e TMP 160 mg / SMX 800 mg una volta al giorno per 5 giorni con somministrazione concomitante di lamivudina 300 mg con la quinta dose in un progetto crossover.La somministrazione concomitante di TMP / SMX con lamivudina ha determinato un aumento del 43% ±23% (media ± DS) dell’AUC∞ della lamivudina, una diminuzione del 29% ± 13% della clearance orale della lamivudina e una diminuzione del 30% ± 36% della clearance renale della lamivudina. Le proprietà farmacocinetiche di TMP e SMX non sono state alterate dalla somministrazione concomitante con lamivudina. Non ci sono informazioni riguardanti l’effetto sulla lamivudinefarmacocinetica di dosi più elevate di TMP/SMX come quelle usate nel trattamento della PCP.

Zidovudina

Non sono state osservate alterazioni clinicamente significative della farmacocinetica di lamivudina orzidovudina in 12 soggetti adulti asintomatici affetti da HIV-1 trattati con una dose singola di zidovudina (200 mg) in associazione con dosi multiple di lamivudina (300 mg ogni 12 ore).

Microbiologia

Meccanismo d’azione

La lamivudina è un analogo nucleosidico sintetico.Intracellulare, la lamivudina è fosforilata al suo attivo 5 ‘ -trifosfatemetabolite, lamivudina trifosfato (3TC-TP). La principale modalità di azione di3TC-TP è l’inibizione della trascrittasi inversa dell’HIV-1 (RT) attraverso la terminazione a catena del DNA dopo l’incorporazione dell’analogo nucleotidico.

Attività antivirale

L’attività antivirale della lamivudina contro l’HIV-1 è stata valutata in un certo numero di linee cellulari, inclusi monociti e linfociti freschi del sangue umano periferico (PBMC), utilizzando test standard di suscettibilità. I valori EC50 erano compresi tra 0,003 e 15 microM (1 microM = 0,23 mcg per mL).I valori medi EC50 della lamivudina erano 60 nM (intervallo da 20 a 70 nM), 35 nM(intervallo da 30 a 40 nM), 30 nM (intervallo da 20 a 90 nM), 20 nM (intervallo da 3 a 40 nM), 30 Nm (intervallo da 1 a 60 nM), 30 nM (intervallo da 20 a 70 nM), 30 nM (intervallo da 3 a 70 nM) e 30 nM (intervallo da 20 a 90 nM) contro l’HIV-1 cladi A-G e virus del gruppo O (n= 3 tranne n = 2 per il clade B) rispettivamente. I valori EC50 contro HIV-2isolati (n = 4) variavano da 0,003 a 0,120 microM in PBMC. La lamivudina non è risultata antagonistica a tutti gli agenti anti-HIV testati. La ribavirina (50 microM) utilizzata nel trattamento dell’infezione cronica da HCV ha ridotto l’attività anti-HIV-1 dilamivudina di 3,5 volte nelle cellule MT-4.

Resistenza

Varianti resistenti alla lamivudina dell’HIV-1 sono state selezionatein coltura cellulare. L’analisi genotipica ha mostrato che la resistenza era dovuta alla sostituzione aspecifica di aminoacidi nella trascrittasi inversa dell’HIV-1 a codon184 cambiando la metionina in valina o isoleucina (M184V/I).

I ceppi di HIV-1 resistenti sia alla lamivudina che alla zidovudina sono stati isolati dai soggetti. La sensibilità degli isolati clinici tolamivudina e zidovudina è stata monitorata in studi clinici controllati. In soggetti che ricevevano lamivudina in monoterapia o in terapia di associazione conlamivudina più zidovudina, gli isolati di HIV-1 della maggior parte dei soggetti sono diventati fenotipicamente e genotipicamente resistenti alla lamivudina entro 12 settimane.

Analisi genotipica e fenotipica degli isolati di HIV-1 in terapia da soggetti con fallimento virologico

Studio EPV20001

Cinquantatré dei 554 (10%) soggetti arruolati in epv20001 sono stati identificati come fallimenti virologici (livello plasmatico di HIV-1 RNA superiore a orequal a 400 copie per mL) entro la settimana 48. Ventotto soggetti sono stati randomizzati nel gruppo di trattamento con lamivudina una volta al giorno e 25 nel gruppo di trattamento con lamivudina due volte al giorno. I livelli medi basali plasmatici di HIV-1 RNA dei soggetti nel gruppo lamivudina una volta al giorno e lamivudina due volte al giorno erano 4.9 log10 copie per mL e 4,6 log10 copie per mL, rispettivamente.

analisi Genotipica di terapia isolati da 22subjects identificato come virologica fallimenti, lamivudina una volta al giorno groupshowed che isola dalle 8 di 22 soggetti conteneva un trattamento emergentlamivudine associate a resistenza sostituzione (M184V o M184I), isolati da 0of 22 soggetti contenute trattamento-emergente sostituzioni di aminoacidi associatedwith zidovudine resistenza (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, o K219Q/E), andisolates dalle 10 di 22 soggetti contenute trattamento-emergente amino acidsubstitutions associati con efavirenz resistenza (L100I, K101E, K103N, V108I,o Y181C).

L’analisi genotipica di isolati in terapia da soggetti(n = 22) nel gruppo di trattamento con lamivudina due volte al giorno ha mostrato che isolati da 5 soggetti su 22 contenevano resistenze alla lamivudina emergenti dal trattamento, isolati da 1 soggetto su 22 contenevano sostituzioni di resistenza alla zidovudina emergenti dal trattamento e isolati da 7 soggetti su 22 contenevano sostituzioni di resistenza alla efavirenz emergenti dal trattamento.

L’analisi fenotipica di HIV-1isolati corrispondenti al basale in terapia da soggetti (n = 13) che ricevevano lamivudina una volta al giorno ha mostrato che gli isolati di 7 soggetti su 13 hanno mostrato una diminuzione da 85 a 299 volte dell’insuscettibilità alla lamivudina, gli isolati di 12 soggetti su 13 erano suscettibili alla zidovudina, e gli isolati di 8 soggetti su 13 hanno mostrato una diminuzione da 25 a 295-folddecrease efavirenz.

analisi Fenotipica di baseline corrispondenza on-terapia HIV-1isolates da parte di soggetti (n = 13) trattati con lamivudina due volte al giorno ha mostrato thatisolates da 4 di 13 soggetti esposti a 29-159-fold diminuzione insusceptibility alla lamivudina, isolati da tutti e 13 i soggetti erano suscettibili tozidovudine, e isolati da 3 di 13 soggetti esposti a 21-a 342-folddecrease nella suscettibilità a efavirenz.

Studio EPV40001

Cinquanta soggetti hanno ricevuto lamivudina 300 mg una volta al giorno pluszidovudina 300 mg due volte al giorno più abacavir 300 mg due volte al giorno e 50 soggetti hanno ricevuto lamivudina 150 mg più zidovudina 300 mg più abacavir 300 mg due volte al giorno. I livelli plasmatici medi al basale di HIV-1 RNA per i soggetti dei 2 gruppi sono stati rispettivamente di 4,79 log10 copie per mL e 4,83 log10 copie per mL. Quattordici dei 50 soggetti del gruppo di trattamento con lamivudina una volta al giorno e 9 dei 50 soggetti del gruppo di trattamento con lamivudina due volte al giorno sono stati identificati come fallimenti virologici.

L’analisi genotipica degli isolati di HIV-1 in terapia dai soggetti (n = 9) nel gruppo di trattamento con lamivudina una volta al giorno ha mostrato che gli isolati di 6 soggetti presentavano una sostituzione associata ad abacavir e / o lamivudina M184V da sola. Gli isolati in terapia dai soggetti (n = 6) che ricevevano lamivudina due volte al giorno hanno mostrato che gli isolati da 2 soggetti avevano M184V da soli e gli isolati da 2 soggetti ospitavano la sostituzione M184V in combinazione con sostituzioni aminoacidiche associate alla resistenza alla zidovudina.

L’analisi fenotipica degli isolati in terapia da soggetti(n = 6) che ricevevano lamivudina una volta al giorno ha mostrato che gli isolati di HIV-1 da 4 soggetti mostravano una diminuzione da 32 a 53 volte nella suscettibilità alla lamivudina.Gli isolati di HIV-1 di questi 6 soggetti erano sensibili alla zidovudina.

L’analisi fenotipica degli isolati in terapia da soggetti(n = 4) che ricevevano lamivudina due volte al giorno ha mostrato che gli isolati di HIV-1 da 1 soggetto hanno mostrato una diminuzione di 45 volte nella suscettibilità alla lamivudina e una diminuzione di 4,5 volte nella suscettibilità alla zidovudina.

Pediatria

I soggetti pediatrici trattati con lamivudina soluzione orale in combinazione con altre soluzioni orali antiretrovirali (abacavir,nevirapina / efavirenz o zidovudina) in ARROW hanno sviluppato resistenza virale più frequentemente rispetto a quelli trattati con compresse. Alla randomizzazione alla somministrazione di EPIVIR più abacavir una volta al giorno o due volte al giorno, il 13% dei soggetti che hanno iniziato a somministrare compresse e il 32% dei soggetti che hanno iniziato a somministrare la soluzione hanno avuto resistenze. Il profilo di resistenza osservato in pediatria è simile a quello osservato negli adulti in termini di sostituzioni genotipiche rilevate e frequenza relativa, con le sostituzioni più comunemente rilevate a M184 (V orI) .

Resistenza crociata

È stata osservata resistenza crociata tra gli inibitori della trascrittasi nucleosidereversa (NRTI). I mutanti HIV-1 resistenti alla lamivudinasono risultati cross-resistenti in coltura cellulare alla didanosina (ddI). La resistenza crociata è attesa anche con abacavir ed emtricitabina quando questi selezionano le sostituzioni M184V.

Studi clinici

L’uso di EPIVIR si basa sui risultati di clinicaltrials in soggetti infetti da HIV-1 in regimi di combinazione con altri agenti antiretrovirali. Le informazioni provenienti da studi con endpoint clinici o acombinazione della conta delle cellule CD4+ e delle misurazioni dell’RNA HIV-1 sono incluse di seguito come documentazione del contributo di lamivudina a un regime di associazione in studi controllati.

Soggetti adulti

Studio clinico endpoint

NUCB3007 (CAESAR) è stato uno studio multicentrico, in doppio cieco,controllato con placebo, che ha confrontato la terapia in corso continuata (zidovudina da sola o zidovudina con didanosina o zalcitabina ) con l’aggiunta di EPIVIR o EPIVIR più un inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidica (NNRTI), randomizzato 1:2:1. Sono stati arruolati un totale di 1.816 adulti con infezione da HIV-1 con 25-250 cellule CD4+ per mm3 (mediana= 122 cellule per mm3) al basale: l ‘età mediana era di 36 anni, l’ 87% era di sesso maschile, l ‘ 84% aveva esperienza nucleosidica e il 16% era naive alla terapia. La durata del processo è stata di 12 mesi. I risultati sono riassunti nella tabella 9.

Tabella 9: Number of Subjects (%) with at Least OneHIV-1 Disease Progression Event or Death

Endpoint	Current Therapy (n = 460)	EPIVIR plus Current Therapy (n = 896)	EPIVIR plus an NNRTIa plus Current Therapy (n = 460)
HIV-1 progression or death	90 (19.6%)	86 (9.6%)	41 (8.9%)
Death	27 (5.9%)	23 (2.6%)	14 (3.0%)
a Un inibitore non nucleosidico sperimentale della reversetranscriptasi non approvato negli Stati Uniti.

Studi con endpoint surrogati

Studi analoghi a doppio nucleosidico

Principali studi clinici nello sviluppo iniziale dellamivudina hanno confrontato le combinazioni lamivudina/zidovudina con zidovudinamonoterapia o con zidovudina più zalcitabina. Questi studi hanno dimostrato l’effetto antivirale della lamivudina in una combinazione di 2 farmaci. Usi più recenti oflamivudine nel trattamento dell’infezione da HIV-1 incorporarlo in più druggregimens contenenti almeno 3 farmaci antiretrovirali per una maggiore viralsuppression.

Confronto posologico Studi con endpoint surrogati in pazienti NaiveAdults

EPV20001 è stato un test multicentrico, in doppio cieco, controllato in cui i soggetti sono stati randomizzati 1:1 a ricevere EPIVIR 300 mg una volta al giornoo EPIVIR 150 mg due volte al giorno, in associazione con zidovudina 300 mg due volte al giornoe efavirenz 600 mg una volta al giorno. Sono stati arruolati in totale 554 adulti con infezione da naiveHIV-1 con trattamento antiretrovirale: maschio (79%), bianco (50%), età mediana di 35 anni, conta basale di cellule CD4+ da 69 a 1.089 cellule per mm3 (mediana = 362 cellule per mm3) e mediana basale di HIV-1 RNA plasmatico di 4,66 log10 copie permL. Gli esiti del trattamento fino a 48 settimane sono riassunti nella Figura 1 e nella Tabella10.

Figura 1: Risposta Virologica sostenuta fino alla Settimana 48, EPV20001a,b(Intent-to-Treat)

Roche AMPLICOR HIV-1 MONITOR.
i responder di b ad ogni visita sono soggetti che avevano raggiunto e mantenuto HIV-1 RNA meno di 400 copie per mL senza interruzione da quella visita.

Tabella 10: Outcomes of Randomized Treatment through 48Weeks (Intent-to-Treat)

Outcome	EPIVIR 300 mg Once Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 278)	EPIVIR 150 mg Twice Daily plus RETROVIR plus Efavirenz (n = 276)
Respondera	67%	65%
Virologic failureb	8%	8%
Discontinued due to clinical progression	<1%	0%
Interrotta a causa di eventi avversi	6%	12%
Interrotto a causa di altri reasonsc	18%	14%
un Raggiunto confermato plasmatici di HIV-1 RNA lessthan 400 copie / mL e mantenuta attraverso 48 settimane. b Ha raggiunto la soppressione ma è rimbalzato entro la settimana 48, interrotto a causa di fallimento virologico, risposta virale insufficiente secondo lo sperimentatore,o mai soppresso fino alla settimana 48. c Include il consenso ritirato, perso per follow-up, violazione del protocollo,dati al di fuori del programma definito dallo studio e trattamento randomizzato ma mai avviato.

La percentuale di soggetti con HIV-1 RNA inferiore a 50copie per mL (tramite test ultrasensibile Roche) fino alla settimana 48 è stata del 61% per i soggetti trattati con EPIVIR 300 mg una volta al giorno e del 63% per i soggetti trattati con Epivir 150 mg due volte al giorno. Gli aumenti mediani della conta delle cellule CD4 + sono stati 144 cellsper mm3 alla settimana 48 nei soggetti trattati con EPIVIR 300 mg una volta al giorno e 146 cellsper mm3 nei soggetti trattati con EPIVIR 150 mg due volte al giorno.

Un piccolo studio pilota randomizzato in aperto, EPV40001, è stato condotto in Thailandia. Sono stati arruolati un totale di 159 soggetti adulti naive al trattamento (maschi 32%, asiatici 100%, età mediana 30 anni, conta mediana delle cellule CD4+ al basale 380 cellule per mm3, HIV-1 RNA plasmatico mediano 4,8 log10 copie per mL). Due ofthe bracci di trattamento in questa prova ha fornito un confronto tra lamivudina 300 mg una volta al giorno (n = 54) e lamivudina 150 mg due volte al giorno (n = 52), ogni incombination con zidovudina 300 mg due volte al giorno e abacavir 300 mg due volte al giorno.In intent-to-treat analisi di 48 settimane di dati, le proporzioni di soggetti withHIV-1 RNA inferiori a 400 copie / mL sono stati 61% (33 di 54), nel gruppo randomizedto volta al giorno, lamivudina e il 75% (39 di 52), nel gruppo randomizzato a receiveall 3 farmaci due volte al giorno; le proporzioni con HIV-1 RNA inferiori a 50 copie per ML erano del 54% (29 su 54) nel gruppo lamivudina una volta al giorno e del 67% (35 su 52) nel gruppo lamivudina una volta al giorno; e gli aumenti mediani della conta delle cellule CD4+ erano di 166 cellule per mm3 nel gruppo lamivudina una volta al giorno e di 216 cellule per mm3 nel gruppo tutte due volte al giorno.

Soggetti pediatrici

Studio clinico endpoint

ACTG300 era uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco che prevedeva il confronto di EPIVIR più RETROVIR (zidovudina) in monoterapia con idanosina. In questi 2 bracci di trattamento sono stati arruolati un totale di 471 soggetti pediatrici sintomatici, infettati da HIV-1, mai trattati con terapia (inferiore o uguale a 56 giorni di terapia antiretrovirale). L’età media era di 2,7 anni (intervallo: da 6 settimane a 14 anni), il 58% erano donne e l ‘ 86% non erano bianchi.La conta media basale delle cellule CD4 + era di 868 cellule per mm3 (media: 1.060 cellule permm3 e range: da 0 a 4.650 cellule per mm3 per soggetti di età inferiore o uguale a5 anni; media: 419 cellule per mm3 e range: da 0 a 1.555 cellule per mm3 per soggetti di età superiore a 5 anni) e la media basale dell’HIV-1 RNA plasmatico era di 5,0 log10copie per mL. La durata mediana dello studio è stata di 10,1 mesi per i soggetti che ricevevano Epivir più RETROVIR e di 9,2 mesi per i soggetti che ricevevano didanosinemonoterapia. I risultati sono riassunti nella tabella 11.

Tabella 11: Number of Subjects (%) Reaching a PrimaryClinical Endpoint (Disease Progression or Death)

Endpoint	EPIVIR plus RETROVIR (n = 236)	Didanosine (n = 235)
HIV-1 disease progression or death (total)	15 (6.4%)	37 (15.7%)
Physical growth failure	7 (3.0%)	6 (2.6%)
Central nervous system deterioration	4 (1.7%)	12 (5.1%)
CDC Clinica Categoria C	2 (0.8%)	8 (3.4%)
Morte	2 (0.8%)	11 (4.7%)

monosomministrazione Giornaliera

FRECCIA (COL105677) era di 5 anni, randomizzato, in multicentertrial a valutare i molteplici aspetti della gestione clinica dell’infezione da HIV-1infection in soggetti pediatrici. I soggetti infetti da HIV-1, naïve al trattamento di età compresa tra 3 mesi e 17 anni, sono stati arruolati e trattati con un regime di prima linea contenente EPIVIR e abacavir, dosati due volte al giorno secondo le raccomandazioni dell’Organizzazione Mondiale della Sanità. Dopo un minimo di 36 settimane di trattamento,ai soggetti è stata data la possibilità di partecipare alla Randomizzazione 3 dell’ARROWtrial, confrontando la sicurezza e l’efficacia della somministrazione una volta al giorno con la somministrazione due volte al giornodi EPIVIR e abacavir, in combinazione con un terzo farmaco antiretrovirale,per ulteriori 96 settimane. Dei 1.206 soggetti FRECCIA originali, 669partecipato alla Randomizzazione 3. La soppressione virologica non era un requisito per la partecipazione: al basale per la randomizzazione 3 (dopo un minimo di 36 settimane di trattamento due volte al giorno), il 75% dei soggetti della coorte due volte al giorno erano soppressi spiritualmente, rispetto al 71% dei soggetti della coorte una volta al giorno.

La proporzione di soggetti con HIV-1 RNA inferiore a 80copie per mL per 96 settimane è riportata nella Tabella 12. Le differenze tra le risposte virologiche nei due bracci di trattamento erano comparabili tra le caratteristiche baseliniche per sesso ed età.

Tabella 12: Virologic Outcome of Randomized Treatment atWeek 96a (ARROW Randomization 3)

Outcome	EPIVIR plus Abacavir Twice-Daily Dosing (n = 333)	EPIVIR plus Abacavir Once-Daily Dosing (n = 336)
HIV-1 RNA <80 copies/mLb	70%	67%
HIV-1 RNA ≥80 copies/mLc	28%	31%
No virologic data
Interrotto a causa di eventi avversi o di morte	1%	<1%
Interrotto lo studio per altri reasonsd	0%	<1%
dati Mancanti durante la finestra, ma in studio	1%	1%
una Analisi sono state basate sull’ultima observedviral caricare i dati all’interno della Settimana 96 finestra. b La differenza prevista (IC 95%) del tasso di risposta è -4,5% (-11% -2%) alla settimana 96. c Comprende i soggetti che hanno interrotto l’attività a causa di mancanza o perdita di efficacyor per motivi diversi da un evento avverso o morte, e avevano un valore di carica virale superiore o uguale a 80 copie per mL, o soggetti che avevano un regime di switch inbackground che non era consentito dal protocollo. d Altri include motivi come il consenso ritirato, la perdita di follow-up,ecc. e l’ultimo disponibile HIV-1 RNA meno di 80 copie per mL (o mancante).

Analisi di formulazione dimostrato la proporzione ofsubjects con HIV-1 RNA inferiore a 80 copie per mL alla randomizzazione e Week96 era maggiore nei soggetti che avevano ricevuto il tablet formulazioni di EPIVIR andabacavir (75% e 72% ) rispetto a quelli che avevano receivedsolution formulazione(s) (con EPIVIR soluzione dato il peso, in banda-base dosesapproximating 8 mg per kg al giorno) in qualsiasi momento (il 52% e il 54% ),rispettivamente . Queste differenze sono state osservate in ciascun gruppo di età valutato.