Erbitux 5 mg/mL solution for infusion

Pharmacotherapeutic group: Antineoplastic agents, monoclonal antibodies, ATC code: L01XC06

Mechanism of action

Cetuximab is a chimeric monoclonal IgG1 antibody that is specifically directed against the epidermal growth factor receptor (EGFR).

EGFR signalling pathways are involved in the control of cell survival, cell cycle progression, angiogenesis, cell migration and cellular invasion/metastasis.

Cetuximab si lega all’EGFR con un’affinità di circa 5-10 volte superiore a quella dei ligandi endogeni. Cetuximab blocca il legame dei ligandi EGFR endogeni con conseguente inibizione della funzione del recettore. Induce inoltre l’internalizzazione dell’EGFR, che può portare a una riduzione della regolamentazione dell’EGFR. Cetuximab si rivolge anche alle cellule immunoeffettrici citotossiche verso le cellule tumorali che esprimono EGFR (citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente, ADCC).

Cetuximab non si lega ad altri recettori appartenenti alla famiglia HER.

Il prodotto proteico del proto-oncogene RAS (sarcoma di ratto) è un trasduttore centrale di segnale a valle di EGFR. Nei tumori, l ‘attivazione di RAS da parte dell’ EGFR contribuisce all ‘aumento della proliferazione, della sopravvivenza e della produzione di fattori pro-angiogenici mediati dall’ EGFR.

RAS è una delle famiglie più frequentemente attivate di oncogeni nei tumori umani. Mutazioni dei geni RAS in determinati punti caldi sugli esoni 2, 3 e 4 determinano l’attivazione costitutiva delle proteine RAS indipendentemente dalla segnalazione di EGFR.

Effetti farmacodinamici

In saggi sia in vitro che in vivo, cetuximab inibisce la proliferazione e induce l’apoptosi delle cellule tumorali umane che esprimono EGFR. In vitro cetuximab inibisce la produzione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali e blocca la migrazione delle cellule endoteliali. In vivo cetuximab inibisce l’espressione di fattori angiogenici da parte delle cellule tumorali e provoca una riduzione della neovascolarizzazione tumorale e delle metastasi.

Immunogenicità

Lo sviluppo di anticorpi anticimerici umani (HACA) è un effetto di classe degli anticorpi chimerici monoclonali. I dati attuali sullo sviluppo di HACAs sono limitati. Nel complesso, titoli misurabili di HACA sono stati osservati nel 3,4% dei pazienti studiati, con incidenze che andavano dallo 0% al 9,6% negli studi di indicazione target. Ad oggi non sono disponibili dati conclusivi sull’effetto neutralizzante di HACAs su cetuximab. L’aspetto di HACA non è correlato con l’insorgenza di reazioni di ipersensibilità o qualsiasi altro effetto indesiderato a cetuximab.

Cancro del colon-retto

Un test diagnostico (EGFR pharmDx) è stato utilizzato per la rilevazione immunoistochimica dell’espressione di EGFR nel materiale tumorale. Un tumore è stato considerato esprimente EGFR, se è stato possibile identificare una cellula macchiata. Circa il 75% dei pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto sottoposti a screening per studi clinici aveva un tumore che esprimeva EGFR e sono stati pertanto considerati idonei al trattamento con cetuximab. L’efficacia e la sicurezza di cetuximab non sono state documentate in pazienti con tumori nei quali non è stato rilevato EGFR.

I dati dello studio dimostrano che è altamente improbabile che pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto e mutazioni RAS attivanti traggano beneficio dal trattamento con cetuximab o una combinazione di cetuximab e chemioterapia e come terapia aggiuntiva a FOLFOX4 è stato dimostrato un significativo effetto negativo sul tempo di sopravvivenza libera da progressione (PFS).

Cetuximab in monoterapia o in associazione con chemioterapia è stato studiato in 5 studi clinici randomizzati controllati e in diversi studi di supporto. I 5 studi randomizzati hanno esaminato un totale di 3734 pazienti con carcinoma colorettale metastatico, nei quali l’espressione di EGFR era rilevabile e con un performance status ECOG ≤ 2. La maggior parte dei pazienti inclusi aveva un performance status ECOG ≤ 1. In tutti gli studi, cetuximab è stato somministrato come descritto nel paragrafo 4.2.

Lo stato dell ‘ esone 2 di KRAS è stato riconosciuto come fattore predittivo per il trattamento con cetuximab in 4 degli studi randomizzati controllati (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 e CA225025). Lo stato mutazionale di KRAS era disponibile per 2072 pazienti. Ulteriori analisi post-hoc sono state eseguite per gli studi EMR 62 202-013 e EMR 62 202-047, in cui sono state determinate anche mutazioni su geni RAS (ANR e KRAS) diversi dall’esone 2 di KRAS. Solo nello studio EMR 62 202-007 non è stata possibile un’analisi post-hoc.

Inoltre, cetuximab è stato studiato in associazione con la chemioterapia in uno studio di fase III randomizzato controllato iniziato dallo sperimentatore (COIN, chemioterapia continua più cetuximab o chemioterapia intermittente). In questo studio l’espressione dell’EGFR non era un criterio di inclusione. Campioni tumorali di circa l ‘ 81% dei pazienti sono stati analizzati retrospettivamente per l’espressione di KRAS.

FIRE-3, uno studio clinico di fase III sponsorizzato dallo sperimentatore, ha confrontato il trattamento di FOLFIRI in associazione con cetuximab o bevacizumab nel trattamento di prima linea di pazienti con mCRC wild-type dell’esone 2 di KRAS. Sono state valutate ulteriori analisi post-hoc su mutazioni su geni RAS diversi dall’esone 2 di KRAS.

Cetuximab in associazione con chemioterapia

• EMR 62 202-013: Questo studio randomizzato in pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che non avevano ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan più 5-fluorouracile/acido folinico infusionale (FOLFIRI) (599 pazienti) con la stessa chemioterapia da sola (599 pazienti). La percentuale di pazienti con tumori di tipo selvaggio di KRAS dalla popolazione di pazienti valutabile per lo stato di KRAS era del 63%. Per la valutazione dello stato di RAS, mutazioni diverse da quelle sull’esone 2 del gene KRAS sono state determinate da tutti i campioni di tumore valutabili all’interno della popolazione wild-type dell’esone 2 di KRAS (65%). La popolazione mutante di RAS è costituita da pazienti con mutazioni note dell’esone 2 di KRAS e mutazioni RAS ulteriormente identificate.

I dati di efficacia generati in questo studio sono riassunti nella tabella seguente:

CI = confidence interval, FOLFIRI = irinotecan plus infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

• EMR 62 202-047: Questo studio randomizzato in pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che non avevano ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica ha confrontato la combinazione di cetuximab e oxaliplatino più 5-fluorouracile infusionale continuo / acido folinico (FOLFOX4) (169 pazienti) con la stessa chemioterapia da sola (168 pazienti). La percentuale di pazienti con tumori di tipo selvaggio di KRAS dalla popolazione di pazienti valutabile per lo stato di KRAS è stata del 57%. Per la valutazione dello stato di RAS, mutazioni diverse da quelle sull’esone 2 del gene KRAS sono state determinate da tutti i campioni di tumore valutabili all’interno della popolazione wild-type dell’esone KRAS 2. La popolazione mutante di RAS è costituita da pazienti con mutazioni note dell’esone 2 di KRAS e mutazioni RAS ulteriormente identificate.

I dati di efficacia generati in questo studio sono riassunti nella tabella seguente:

CI = confidence interval, FOLFOX4 = oxaliplatin plus continuous infusional 5-FU/FA, ORR = objective response rate (patients with complete response or partial response), OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time, NE = not estimable

In particular a negative effect of cetuximab add-on in the RAS mutant population was observed.

• COIN: Si è trattato di uno studio randomizzato in aperto, a 3 bracci, condotto su 2445 pazienti con carcinoma colorettale metastatico o locoregionale inoperabile che non avevano ricevuto un precedente trattamento per la malattia metastatica e ha confrontato oxaliplatino più fluoropirimidine (5-fluorouracile infusionale/acido folinico o capecitabina ) in associazione con cetuximab con lo stesso regime chemioterapico da solo. Il terzo braccio sperimentale ha utilizzato un regime intermittente di OxMdG o XELOX senza cetuximab. I dati per il regime XELOX e il terzo braccio sperimentale non sono presentati.

I campioni tumorali di circa l ‘ 81% dei pazienti sono stati analizzati retrospettivamente per l’espressione di KRAS, di cui il 55% era KRAS wild-type. Di questi, 362 pazienti hanno ricevuto cetuximab e oxaliplatino più fluoropirimidine (117 pazienti OxMdG e 245 pazienti XELOX) e 367 pazienti hanno ricevuto oxaliplatino più fluoropirimidine da solo (127 pazienti OxMdG e 240 pazienti XELOX). Della popolazione mutante KRAS, 297 pazienti hanno ricevuto cetuximab e oxaliplatino più fluoropirimidine (101 pazienti OxMdG e 196 pazienti XELOX) e 268 pazienti hanno ricevuto oxaliplatino più fluoropirimidine da solo (78 pazienti OxMdG e 190 pazienti XELOX).

I dati di efficacia sul regime OxMdG generati in questo studio sono riassunti nella tabella seguente:

CI = confidence interval, OxMdG = oxaliplatin plus infusional 5-FU/FA, OS = overall survival time, PFS = progression-free survival time

In time related endpoints no trends indicating clinical benefit could be shown for patients who received cetuximab in combination with the XELOX regimen.

Vi sono state significative riduzioni della dose e ritardi nella somministrazione di capecitabina o oxaliplatino principalmente a causa della maggiore frequenza di diarrea nel braccio contenente cetuximab. Inoltre, significativamente meno pazienti trattati con cetuximab hanno ricevuto una terapia di seconda linea.

FIRE-3 (combinazione di prima linea di cetuximab con FOLFIRI): Lo studio FIRE-3 era uno studio multicentrico randomizzato di fase III che studiava testa a testa 5-FU, acido folinico e irinotecan (FOLFIRI) in associazione con cetuximab o bevacizumab in pazienti con carcinoma metastatico colorettale wild-type di KRAS exon 2 (mCRC). Lo stato di RAS è stato valutabile in campioni tumorali di 407 pazienti con esone KRAS 2 wild-type, riflettendo il 69% della popolazione complessiva di pazienti con esone KRAS 2 wild-type (592 pazienti). Di questi, 342 pazienti avevano tumori RAS wild-type, mentre mutazioni RAS sono state identificate in 65 pazienti. La popolazione mutante di RAS comprende questi 65 pazienti insieme a 113 pazienti con tumori mutanti dell’esone 2 di KRAS trattati prima che l’arruolamento nello studio fosse limitato a pazienti con mCRC wild-type dell’esone 2 di KRAS.

I dati di efficacia generati in questo studio sono riassunti nella tabella seguente:

CI = intervallo di confidenza, FOLFIRI = irinotecan e infusione di 5-FU/FA, ORR = tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale), OS = tempo di sopravvivenza globale, PFS = progression-free survival time

il KRAS wild-type popolazione del CALGB/SWOG 80405 di studio (n=1137), la superiorità di cetuximab più chemioterapia su bevacizumab più chemioterapia non è stata dimostrata sulla base di un’analisi ad interim. Sono necessarie analisi sulla popolazione RAS wild-type per valutare adeguatamente questi dati

• CA225006: Questo studio randomizzato in pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che avevano ricevuto un trattamento iniziale di associazione con oxaliplatino più fluoropirimidina per la malattia metastatica ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan (648 pazienti) con irinotecan da solo (650 pazienti). Dopo la progressione della malattia, il trattamento con agenti mirati all’EGFR è stato iniziato nel 50% dei pazienti nel braccio con irinotecan da solo.

Nella popolazione complessiva, indipendentemente dallo stato di KRAS, i risultati riportati per cetuximab più irinotecan (648 pazienti) rispetto a irinotecan da solo (650 pazienti) sono stati: tempo mediano di sopravvivenza globale (OS) 10,71 vs. 9,99 mesi (HR 0,98), tempo mediano di sopravvivenza libera da progressione (PFS) 4,0 vs. 2,6 mesi (HR 0,69) e tasso di risposta oggettiva (ORR) 16,4% vs. 4,2%.

Per quanto riguarda lo stato di KRAS, i campioni tumorali erano disponibili solo nel 23% dei pazienti (300 su 1298). Dalla popolazione valutata di KRAS il 64% dei pazienti (192) presentava tumori di tipo selvaggio di KRAS e 108 pazienti mutazioni di KRAS. Sulla base di questi dati e poiché non è stata condotta alcuna revisione indipendente dei dati di imaging, i risultati in relazione allo stato di mutazione sono considerati non interpretabili.

• EMR 62 202-007: Questo studio randomizzato in pazienti con cancro colorettale metastatico, dopo fallimento di un trattamento basato sull’irinotecan per la malattia metastatica come ultimo trattamento prima dell’inserimento in studio ha confrontato la combinazione di cetuximab e irinotecan (218 pazienti) con cetuximab in monoterapia (111 pazienti).

L’associazione di cetuximab con irinotecan rispetto a cetuximab da solo ha ridotto il rischio complessivo di progressione della malattia del 46% e ha aumentato significativamente il tasso di risposta obiettiva. Nello studio randomizzato, il miglioramento nel tempo di sopravvivenza globale non ha raggiunto la significatività statistica; tuttavia, nel follow-up del trattamento, quasi il 50% dei pazienti del cetuximab da solo braccio ricevuto una combinazione di cetuximab e irinotecan dopo la progressione della malattia, che può avere influenzato il tempo di sopravvivenza globale.

Cetuximab come agente singolo

• CA225025: Questo studio randomizzato in pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che avevano ricevuto in precedenza un trattamento a base di oxaliplatino, irinotecan e fluoropirimidina per la malattia metastatica ha confrontato l’aggiunta di cetuximab in monoterapia con best supportive care (BSC) (287 pazienti) con best supportive care (285 pazienti). La percentuale di pazienti con tumori di tipo selvaggio di KRAS dalla popolazione di pazienti valutabile per lo stato di KRAS è stata del 58%.

I dati di efficacia generati in questo studio sono riassunti nella tabella seguente:

BSC = la migliore terapia di supporto, CI = intervallo di confidenza, ORR = tasso di risposta obiettiva (pazienti con risposta completa o risposta parziale), OS = tempo di sopravvivenza globale, PFS = progression-free survival time

carcinoma a cellule Squamose della testa e del collo

rilevazione Immunoistochimica dell’espressione di EGFR non è stata eseguita in quanto più del 90% dei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo sono tumori che esprimono EGFR.

Cetuximab in combinazione con radioterapia per la malattia localmente avanzata

• EMR 62 202-006: Questo studio randomizzato ha confrontato la combinazione di cetuximab e radioterapia (211 pazienti) con radioterapia (213 pazienti) in pazienti con localmente avanzato carcinoma a cellule squamose della testa e del collo. Cetuximab è stato iniziato una settimana prima della radioterapia e somministrato alle dosi descritte nel paragrafo 4.2 fino alla fine del periodo di radioterapia.

I dati di efficacia generati in questo studio sono riassunti nella tabella seguente:

CI = intervallo di confidenza, OS = tempo di sopravvivenza globale, un ‘+’ indica che il limite superiore limite non era stato raggiunto al cut-off

i Pazienti con buona prognosi, come indicato da stadio, Karnofsky performance status (KPS) e l’età era più pronunciato beneficio, quando cetuximab è stato aggiunto a terapia radiante. Non è stato possibile dimostrare alcun beneficio clinico in pazienti con KPS ≤ 80 di età pari o superiore a 65 anni.

L’uso di cetuximab in associazione con la chemio-radioterapia non è stato finora adeguatamente studiato. Pertanto, non è stato ancora stabilito un rapporto rischio-beneficio per questa combinazione.

Cetuximab in combinazione con chemioterapia a base di platino ricorrente e/o metastatica di malattia

• EMR 62 202-002: Questo studio randomizzato in pazienti con recidivante e/o metastatico, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo che non avevano ricevuto precedente chemioterapia per questa malattia rispetto la combinazione di cetuximab e cisplatino o carboplatino più in infusione continua di 5-fluorouracile (222 pazienti) per la stessa chemioterapia da sola (220 pazienti). Il trattamento nel braccio cetuximab consisteva fino a 6 cicli di chemioterapia a base di platino in associazione con cetuximab seguita da cetuximab come terapia di mantenimento fino alla progressione della malattia.

I dati di efficacia generati in questo studio sono riassunti nella tabella seguente:

CI = intervallo di confidenza, CTX = chemioterapia a base di platino, ORR = tasso di risposta obiettiva, OS = tempo di sopravvivenza globale, PFS = progression-free survival time

i Pazienti con buona prognosi, come indicato da stadio, Karnofsky performance status (KPS) e l’età era più pronunciato beneficio, quando cetuximab è stato aggiunto alla chemioterapia a base di platino. Contrariamente al tempo di sopravvivenza libera da progressione, non è stato possibile dimostrare alcun beneficio nel tempo di sopravvivenza globale in pazienti con KPS ≤ 80 di età pari o superiore a 65 anni.

popolazione Pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con cetuximab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nelle indicazioni di adenocarcinoma del colon e del retto e orofaringea, della laringe o nasale carcinoma epiteliale (escluso il carcinoma nasofaringeo o lymphoepithelioma, vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).