C estradiolo ed estrone
Estrone orale e preparazioni di estradiolo includono estropipate (piperazina estrone solfato), estradiolo valerato e acetato, e estradiolo micronizzato. Tutti gli estrogeni orali provocano livelli di estrone sierico più elevati rispetto ai livelli di estradiolo perché l’estradiolo viene ossidato dalla mucosa intestinale e dal fegato 17β-HSD durante il primo passaggio epatico. Estradiolo ed estrone sono meglio assorbiti nelle loro forme coniugate o micronizzate. Ingestione orale di 1,2 mg estropipate, 1 mg di estradiolo micronizzato e 0.625 mg CEE determinano livelli sierici massimi simili di estradiolo ed estrone di 30-50 pg/mL e 150-300 pg/mL, rispettivamente, dopo 4-6 ore (vedere Tabella 53.2) (74,75). 1,5 mg di estropipato orale e 2 mg di estradiolo valerato risultato in livelli quasi sovrapponibili di estradiolo ed estrone solfato e leggermente più alti valori di estrone per estradiolo valerato (Fig. 53.3) (76). Livelli massimi di 300 pg / mL per estrone e 65 pg / mL per estradiolo sono raggiunti dopo 2 mg di estradiolo micronizzato orale (75,77). Studi farmacocinetici di estropipato e estradiolo valerato suggeriscono caratteristiche di emivita simili (78). L’uso a lungo termine di 2 mg di estradiolo micronizzato orale provoca livelli di estradiolo di 114 ± 65 pg/mL e 575 ± 280 pg/mL per estrone (75,77). I livelli di estradiolo ed estrone dopo 4 settimane di 2,5 mg di estropipato al giorno erano 126 pg/mL e 356 pg/mL, rispettivamente (75,79). I livelli sierici raggiunti dopo esposizione cronica agli estrogeni orali sono leggermente superiori a quelli osservati dopo somministrazione acuta. Ciò può essere il risultato di un aumento dei livelli di SHBG e del sequestro degli estrogeni nel tessuto adiposo.
FIGURA 53.3. Concentrazioni sieriche medie (± SE della media) di estrone ed estradiolo prima e ad intervalli di 2 ore dopo piperazina orale estrone solfato 1,5 mg (linea tratteggiata) e estradiolo valerato 2 mg (linea continua) in donne in postmenopausa.
(Da rif. 76, con permesso.)
La maggior parte degli estrogeni sono facilmente assorbiti attraverso l’epitelio vaginale. La somministrazione vaginale di estrogeni può avvenire tramite una crema, una sospensione salina, una compressa o un anello vaginale. L’estradiolo micronizzato sospeso in soluzione salina si traduce in un assorbimento più rapido rispetto all’estradiolo micronizzato in crema, con livelli di picco che si verificano rispettivamente a 2 e 4 ore (73,80). La somministrazione vaginale di 2 mg di estradiolo micronizzato in crema e 0,5 mg di soluzione salina di estradiolo micronizzato provoca livelli sierici di estradiolo ed estrone comparabili. La somministrazione vaginale di estradiolo bypassa il metabolismo di primo passaggio intestinale-epatico, con conseguente aumento dei valori di estradiolo nel siero rispetto ai valori di estrone. Estradiolo vaginale micronizzato 0.5 mg in soluzione salina si traduce in un livello di estradiolo sierico di 860 pg / mL per 3 ore, che poi scende a 250 pg/mL dopo 6 ore. Gli aumenti di estrone sono più modesti: 210 pg / mL e 130 pg/mL dopo 3 e 6 ore, rispettivamente (81). La somministrazione vaginale di 0,5 mg di estrone in soluzione salina determina un livello di estrone sierico di 435 pg / mL dopo 6 ore e un livello di estradiolo di 125 pg/mL (81). L’estradiolo micronizzato in forma di compresse è anche ben assorbito dalla vagina.
Gli anelli vaginali costituiti da estradiolo cristallino miscelato con un polimero liquido, il polidimetilsilossano, producono livelli sostenuti e abbastanza costanti di estradiolo per 3 mesi dopo un effetto di scoppio iniziale (82,83). Gli anelli vaginali di estradiolo di mg 100, di mg 200 e di mg 400 producono i livelli del siero di estradiolo nell’ordine di 40-50 pg/mL, 70-80 pg/mL e 140 pg/mL, rispettivamente (82). I livelli sierici di estrone aumentano di due volte fino ad un valore di picco di 55 pg/mL con l’anello vaginale estradiolo da 400 mg. Un anello silastico intravaginale (Estring) a basso dosaggio e rilascio di estradiolo, 7.5 µg, è disponibile per il trattamento dell’atrofia urogenitale. Dopo una raffica iniziale di rilascio di estradiolo, l’anello rilascia circa 8 µg di estradiolo al giorno per 3 mesi. I livelli plasmatici di estradiolo ed estrone aumentano di circa un terzo ma rimangono entro il normale intervallo postmenopausale (84,85). L’anello aumenta l’indice di maturazione vaginale e allevia l’atrofia urogenitale ma non ha alcun effetto su FSH, SHBG o spessore endometriale (85,86). È inoltre disponibile un anello vaginale che rilascia 50 o 100 µg di estradiolo (Femring), che si traduce in livelli di fase follicolare precoce di estradiolo (40-60 pg/mL).
La somministrazione intranasale di estrogeni sospesi in soluzione salina provoca una rapida dissipazione e bassi livelli di estrogeni (80). Estradiolo sospeso in dimetil-b-ciclodestrina provoca livelli di picco entro 30 minuti con un’emivita di 120 a 145 minuti (87). La somministrazione nasale di 0,34 mg di estradiolo determina livelli sierici di circa 408 pg / mL e 136 pg/mL dopo 2 e 5 ore, rispettivamente. Uno studio aperto, non randomizzato, ha rilevato una diminuzione dei livelli di FSH e LH e un sollievo sintomatico in 8 pazienti su 9 nell’arco di 6 mesi (87).
L’estradiolo può anche essere somministrato per via percutanea in un gel a base alcolica. Il gel viene applicato alle braccia, alle spalle e all’addome; si asciuga in 2-5 minuti; e non lascia sensazione appiccicosa o odore. La pelle, in particolare lo strato corneo, agisce come un serbatoio per il rilascio continuo di estradiolo. Tre milligrammi di estradiolo percutaneo provocano un livello di estradiolo di circa 100 pg / mL entro 4-6 ore e raggiunge uno stato stazionario dopo 3-5 giorni (54,88). Tre milligrammi e 1.5 mg di estradiolo somministrati da gel percutaneo al giorno per 14 giorni determinano livelli sierici medi di estradiolo di 103 ± 40 pg/mL e 68 ± 27 pg/mL, rispettivamente, rispetto a 114 ± 65 pg / mL e 41 ± 14 pg/mL dopo 2 mg di estradiolo micronizzato orale e 50 mg/die di estradiolo transdermico (77). I livelli medi di estrone sierico per l’estradiolo percutaneo 1,5 mg e 3,0 mg sono rispettivamente di 90 pg / mL e 120 pg / mL, rispetto a 575 pg / mL e 43 pg/mL per 2 mg di estradiolo micronizzato orale e 50 mg / die di estradiolo transdermico (77). I livelli di estrogeni possono essere estremamente variabili perché l’assorbimento è proporzionale alla superficie di applicazione, all’intensità dell’applicazione e all’entità della rimozione da parte degli indumenti (89). Un’altra crema a base di emulsione di estradiolo è inoltre disponibile (Estrasorb) che è stata studiata meno estesamente.
I pellet contenenti estradiolo cristallino, impiantati sotto la pelle nel tessuto sottocutaneo, forniscono livelli costanti di estradiolo per 6 mesi (90-92). I livelli di estradiolo sono più alti 24 ore dopo l’inserimento, raggiungono uno stato stazionario dopo 1 settimana e rimangono relativamente costanti per 24 settimane (92). Pellet contenenti 25 mg e 50 mg di estradiolo provocano livelli sierici di estradiolo da 50 a 70 pg/mL e da 100 a 120 pg/mL, rispettivamente (90,92). Il rapporto estradiolo / estrone a 6 mesi è 1,45 e 1,59 dopo l’inserimento di pellet di estradiolo da 25 mg e 50 mg, rispettivamente (91).
Negli Stati Uniti sono disponibili diversi sistemi di somministrazione transdermica di estradiolo (vedere Tabella 53.1). L’estradiolo viene rilasciato da un serbatoio di gel alcolico o direttamente da una matrice adesiva. I cerotti sono progettati per rilasciare da 0,014 a 0,10 mg di estradiolo al giorno per 3,5 o 7 giorni. Con la consegna transdermica il serbatoio dell’estrogeno è nel cerotto stesso e non nella pelle come è con il gel percutaneo di estradiolo. Il cerotto transdermico viene applicato all’addome o ai glutei una o due volte alla settimana. L ‘emivita dell’ estradiolo rilasciata da un cerotto transdermico è di 161 ± 14 minuti nelle donne non obese in postmenopausa a digiuno (93). I livelli sierici massimi di estradiolo sono raggiunti entro 2-8 ore (92,94,95). Il cerotto in gel alcolico da 50 mg / die provoca livelli di picco di 92 pg/mL di estradiolo e da 48 a 62 pg/mL di estrone entro 2-8 ore dall’applicazione (95). L’uso a lungo termine determina livelli sierici medi di estradiolo ed estrone da 33 a 62 pg/mL e da 38 a 45 pg/mL, rispettivamente (77,96,97). Il cerotto in gel alcolico da 100 mg/die provoca livelli di estradiolo di picco di 152 ± 33 pg / mL e livelli di estradiolo ed estrone da 46 a 89 pg/mL e da 32 a 64 pg/mL, rispettivamente, con uso a lungo termine (92). Il cerotto a matrice adesiva di 7 giorni produce livelli medi di estradiolo simili a quelli del cerotto di 3,5 giorni sia alle dosi di 0,05 che di 0,10 mg, ma con una minore variazione dei livelli di estradiolo (94). I livelli medi di estradiolo a 7 giorni sono circa 50 pg / mL e 100 pg / mL per 0,05 mg e 0.cerotto da 10 mg, rispettivamente. Il cerotto da 0,014 mg E2 (dose ultra bassa) è stato approvato per l’uso nelle donne anziane per la prevenzione dell’osteoporosi. L’incremento di estradiolo è solo 5 pg / ml.