Epatico:
Durante la terapia con ZYFLO possono verificarsi aumenti di uno o più test di funzionalità epatica. Queste anomalie di laboratorio possono progredire, rimanere immodificate o risolversi con il proseguimento della terapia. In alcuni casi, aumenti iniziali delle transaminasi sono stati notati per la prima volta dopo l’interruzione del trattamento, di solito entro 2 settimane. Il test ALT (SGPT) è considerato l’indicatore più sensibile della lesione epatica. Negli studi clinici controllati con placebo, la frequenza di aumenti delle ALT superiori o uguali a tre volte il limite superiore della norma (3xULN) è stata dell ‘ 1,9% per i pazienti trattati con ZYFLO, rispetto allo 0,2% per i pazienti trattati con placebo.
In uno studio di sorveglianza della sicurezza a lungo termine, 2458 pazienti hanno ricevuto ZYFLO in aggiunta alla terapia abituale per l’asma e 489 hanno ricevuto la terapia abituale per l’asma. Nei pazienti trattati fino a 12 mesi con ZYFLO in aggiunta alla cura abituale per l’asma, il 4,6% ha sviluppato un ALT di almeno 3xULN, rispetto all ‘ 1,1% dei pazienti che hanno ricevuto solo la terapia abituale per l’asma. Il sessantuno percento di questi aumenti si è verificato durante i primi due mesi di terapia con ZYFLO. Dopo due mesi di trattamento, il tasso di nuovi aumenti delle ALT ≥3xULN si è stabilizzato ad una media dello 0,30% al mese per i pazienti trattati con ZYFLO-plus-usual-asthma care rispetto allo 0,11% al mese per i pazienti trattati con ZYFLO-plus-usual-asthma care da solo. Dei 61 pazienti trattati con ZYFLO più pazienti asmatici con aumenti delle ALT compresi tra 3 e 5xULN, 32 pazienti (52%) hanno riportato valori di ALT inferiori a 2xULN mentre continuavano la terapia con ZYFLO. Ventuno dei 61 pazienti (34%) hanno avuto ulteriori aumenti dei livelli di ALT a ≥5xULN e sono stati ritirati dallo studio in conformità con il protocollo dello studio. Nei pazienti che hanno interrotto ZYFLO, i livelli elevati di ALT sono tornati a < 2xULN in una media di 32 giorni (intervallo 1-111 giorni).
In studi clinici controllati e non controllati che hanno coinvolto più di 5000 pazienti trattati con ZYFLO, il tasso complessivo di elevazione delle ALT ≥3xULN è stato del 3,2%. In questi studi, un paziente ha sviluppato epatite sintomatica con ittero, che si è risolta con l’interruzione della terapia. Altri 3 pazienti con aumenti delle transaminasi hanno sviluppato una lieve iperbilirubinemia inferiore a tre volte il limite superiore della norma. Non vi è stata evidenza di ipersensibilità o di altre eziologie alternative per questi risultati. Nelle analisi dei sottoinsiemi, le donne di età superiore ai 65 anni sono apparse ad un aumentato rischio di aumenti delle ALT. I pazienti con aumenti pre-esistenti delle transaminasi possono anche essere a maggior rischio di aumenti delle ALT (vedere CONTROINDICAZIONI).
Si raccomanda di valutare le transaminasi epatiche all ‘ inizio e durante la terapia con ZYFLO. Le ALT sieriche devono essere monitorate prima dell’inizio del trattamento, una volta al mese per i primi 3 mesi, ogni due o tre mesi per il resto del primo anno e periodicamente successivamente per i pazienti che ricevono una terapia a lungo termine con ZYFLO. Se si sviluppano segni clinici e/o sintomi di disfunzione epatica (ad esempio dolore al quadrante superiore destro, nausea, affaticamento, letargia, prurito, ittero o sintomi “simil-influenzali”) o si verificano aumenti delle transaminasi superiori a 5 volte il limite superiore della norma, ZYFLO deve essere interrotto e i livelli di transaminasi seguiti fino al normale.
Poiché il trattamento con ZYFLO può determinare un aumento delle transaminasi epatiche, ZYFLO deve essere usato con cautela nei pazienti che consumano notevoli quantità di alcol e / o hanno una storia passata di malattia epatica.
Eventi neuropsichiatrici:
Sono stati riportati eventi neuropsichiatrici in pazienti adulti e adolescenti che assumevano zileuton, il principio attivo di ZYFLO e zileuton compresse a rilascio prolungato. I rapporti post-marketing con zileuton includono disturbi del sonno e cambiamenti comportamentali. I dettagli clinici di alcuni rapporti post-marketing che coinvolgono ZYFLO sembrano coerenti con un effetto indotto dal farmaco. I pazienti e i prescrittori devono essere attenti per gli eventi neuropsichiatrici. I pazienti devono essere istruiti a informare il medico se si verificano questi cambiamenti. I medici prescrittori devono valutare attentamente i rischi e i benefici del proseguimento del trattamento con ZYFLO se si verificano tali eventi (vedere REAZIONI AVVERSE, Esperienza post-marketing).
Informazioni per i pazienti:
Ai pazienti deve essere detto che:
- ZYFLO è indicato per il trattamento cronico dell’asma e deve essere assunto regolarmente come prescritto, anche durante periodi senza sintomi.
- ZYFLO non è un broncodilatatore e non deve essere usato per trattare episodi acuti di asma.
- Durante l’assunzione di ZYFLO, non devono ridurre la dose o interrompere l’assunzione di altri farmaci antiasmatici a meno che non siano istruiti da un medico.
- Durante l’uso di ZYFLO, si deve consultare un medico se i broncodilatatori a breve durata d’azione sono necessari più spesso del solito, o se sono necessarie più del numero massimo di inalazioni di trattamento broncodilatatore a breve durata d’azione prescritte per un periodo di 24 ore.
- L ‘effetto indesiderato più grave di ZYFLO è l’ innalzamento dei test degli enzimi epatici e che, durante l ‘ assunzione di ZYFLO, essi devono ritornare per il monitoraggio regolare dei test degli enzimi epatici.
- Se manifestano segni e/o sintomi di disfunzione epatica (ad es., dolore al quadrante superiore destro, nausea, affaticamento, letargia, prurito, ittero o sintomi “simil-influenzali”), devono contattare immediatamente il medico.
- I pazienti devono essere istruiti a informare il proprio medico se si verificano eventi neuropsichiatrici durante l’uso di ZYFLO.
- ZYFLO può interagire con altri farmaci e che, durante l’assunzione di ZYFLO, dovrebbero consultare il proprio medico prima di iniziare o interrompere qualsiasi medicinale soggetto a prescrizione o senza prescrizione medica.
Con le compresse è incluso un foglio illustrativo per il paziente.
Interazioni farmacologiche:
In un farmaco-studio di interazione in 16 volontari sani, la co-somministrazione di dosi multiple di zileuton (800 mg ogni 12 ore) e teofillina (200 mg ogni 6 ore) per 5 giorni ha provocato una diminuzione significativa (circa il 50%) in stato stazionario clearance della teofillina, un raddoppio approssimativo di teofillina AUC, e un aumento di teofillina C max (73%). L ‘ emivita di eliminazione della teofillina è aumentata del 24%. Inoltre, durante la co-somministrazione, gli eventi avversi correlati alla teofillina sono stati osservati più frequentemente che dopo la sola teofillina. All ‘ inizio del trattamento con ZYFLO nei pazienti trattati con teofillina, il dosaggio di teofillina deve essere ridotto di circa la metà e le concentrazioni plasmatiche di teofillina devono essere monitorate. Allo stesso modo, quando si inizia la terapia con teofillina in un paziente che riceve ZYFLO, la dose di mantenimento e/o l’intervallo di somministrazione della teofillina devono essere aggiustati di conseguenza e guidati dalle determinazioni sieriche della teofillina (vedere AVVERTENZE).
La somministrazione concomitante di dosi multiple di ZYFLO (600 mg ogni 6 ore) e warfarin (dose giornaliera fissa ottenuta per titolazione in ciascun soggetto) a 30 volontari maschi sani ha determinato una diminuzione del 15% della clearance di R-warfarin e un aumento dell’AUC del 22%. La farmacocinetica di S-warfarin non è stata influenzata. Queste alterazioni farmacocinetiche sono state accompagnate da un aumento clinicamente significativo dei tempi di protrombina. Nei pazienti in terapia concomitante con ZYFLO e warfarin si raccomanda il monitoraggio del tempo di protrombina, o altri test di coagulazione adeguati, con un ‘ appropriata titolazione della dose di warfarin (vedere AVVERTENZE).
La co-somministrazione di ZYFLO e propranololo determina un aumento significativo delle concentrazioni di propranololo. La somministrazione di una singola dose da 80 mg di propranololo in 16 volontari maschi sani che hanno ricevuto ZYFLO 600 mg ogni 6 ore per 5 giorni ha determinato una riduzione del 42% della clearance del propranololo. Ciò ha comportato un aumento del propranololo C max, dell’AUC e dell’emivita di eliminazione rispettivamente del 52%, del 104% e del 25%. C’è stato un aumento del β-blocco e una diminuzione della frequenza cardiaca associata alla co-somministrazione di questi farmaci. I pazienti in trattamento con ZYFLO e propranololo devono essere attentamente monitorati e la dose di propranololo deve essere ridotta se necessario (vedere AVVERTENZE). Non sono stati condotti studi formali di interazione farmaco-farmaco tra ZYFLO e altri agenti bloccanti beta-adrenergici (cioè β-bloccanti). È ragionevole ricorrere ad un adeguato monitoraggio clinico quando questi farmaci vengono somministrati in concomitanza con ZYFLO.
In uno studio di interazione farmacologica in 16 volontari sani, la co-somministrazione di dosi multiple di terfenadina (60 mg ogni 12 ore) e ZYFLO (600 mg ogni 6 ore per 7 giorni ha provocato una diminuzione della clearance di terfenadina 22%, portando ad un aumento statisticamente significativo AUC e la C max di terfenadina di circa il 35%. Questo aumento della concentrazione plasmatica di terfenadina in presenza di ZYFLO non è stato associato ad un prolungamento significativo dell’intervallo QTc. Sebbene non vi sia stato alcun effetto cardiaco in questo piccolo numero di volontari sani, data l’elevata variabilità farmacocinetica interindividuale di terfenadina, la co-somministrazione di ZYFLO e terfenadina non è raccomandata.
Studi di interazione farmaco-farmaco condotti su volontari sani tra ZYFLO e prednisone ed etinilestradiolo (contraccettivo orale), farmaci noti per essere metabolizzati dall’isoenzima P450 3A4 (CYP3A4), non hanno mostrato alcuna interazione significativa. Tuttavia, non sono stati condotti studi formali di interazione farmaco-farmaco tra ZYFLO e diidropiridina, calcio-antagonisti, ciclosporina, cisapride e astemizolo, anch’essi metabolizzati dal CYP3A4. È ragionevole ricorrere ad un adeguato monitoraggio clinico quando questi farmaci vengono somministrati in concomitanza con ZYFLO.
Sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco in volontari sani con ZYFLO e digossina, fenitoina, sulfasalazina e naprossene. Non c’è stata interazione significativa tra ZYFLO e nessuno di questi farmaci.
Carcinogenesi, mutagenesi, compromissione della fertilità:
In 2 anni di cancerogenicità studi, aumenta l’incidenza di fegato, rene, vascolari e tumori nei topi di sesso femminile e una tendenza verso un aumento dell’incidenza di tumori al fegato nei topi maschi sono stati osservati a 450 mg/kg/giorno (fornendo circa 4 volte o 7 volte l’esposizione sistemica raggiunto al massima raccomandata nell’uomo per dose giornaliera per via orale). Non è stato osservato alcun aumento dell’incidenza di tumori a 150 mg/kg/die (fornendo circa 2 volte l’esposizione sistemica raggiunta alla dose orale giornaliera massima raccomandata nell’uomo). Nei ratti, è stato osservato un aumento dell’incidenza di tumori renali in entrambi i sessi a 170 mg/kg/die (fornendo circa 6 volte o 14 volte l’esposizione sistemica raggiunta alla dose orale giornaliera massima raccomandata nell’uomo). Non è stato osservato un aumento dell ‘incidenza di tumori renali a 80 mg/kg/die (fornendo circa 4 volte o 6 volte l’ esposizione sistemica raggiunta alla dose orale giornaliera massima raccomandata nell ‘ uomo). Sebbene sia stata osservata un’aumentata incidenza dose-correlata di tumori benigni a cellule di Leydig, la tumorigenesi a cellule di Leydig è stata prevenuta integrando ratti maschi con testosterone.
Zileuton è risultato negativo in studi di genotossicità che hanno incluso la mutazione inversa batterica (Ames) utilizzando S. typhimurium ed E. coli, aberrazione cromosomica nei linfociti umani, sintesi del DNA non programmata in vitro (UDS), in epatociti di ratto con o senza pretrattamento con zileuton e in cellule renali di topo e ratto con pretrattamento con zileuton e test del micronucleo di topo. Tuttavia, è stato riportato un aumento dose-correlato nella formazione di addotti di DNA nei reni e nei fegati di topi femmina trattati con zileuton. Sebbene alcune prove di danno al DNA siano state osservate in un test UDS in epatociti isolati da ratti trattati con Aroclor-1254, non è stato notato alcun risultato in epatociti isolati da scimmie, dove il profilo metabolico di zileuton è più simile a quello degli esseri umani.
In studi sulle prestazioni riproduttive/sulla fertilità, zileuton non ha prodotto effetti sulla fertilità nei ratti a dosi orali fino a 300 mg/kg / die (fornendo circa 8 volte e 18 volte l’esposizione sistemica raggiunta alla dose orale giornaliera massima raccomandata nell’uomo). L’esposizione sistemica comparativa (AUC) si basa su misurazioni in ratti maschi o femmine non gravide a dosaggi simili. Tuttavia, è stata osservata una riduzione degli impianti fetali a dosi orali di 150 mg / kg / die e superiori (fornendo circa 9 volte l’esposizione sistemica raggiunta alla dose orale giornaliera massima raccomandata nell’uomo). Sono stati osservati aumenti della durata della gestazione, prolungamento del ciclo estrale e aumenti dei nati morti a dosi orali di 70 mg/kg/die e superiori (fornendo circa 4 volte l’esposizione sistemica (AUC) raggiunta alla dose orale giornaliera massima raccomandata nell’uomo). In uno studio perinatale / postnatale nel ratto, è stata osservata una riduzione della sopravvivenza e della crescita dei cuccioli alla dose orale di 300 mg / kg / die (fornendo circa 18 volte l’esposizione sistemica raggiunta alla dose orale giornaliera massima raccomandata nell’uomo).
Gravidanza: Gravidanza Categoria C: Studi sullo sviluppo hanno indicato effetti avversi (riduzione del peso corporeo e aumento delle variazioni scheletriche) nei ratti alla dose orale di 300 mg/kg/die (fornendo circa 18 volte l’esposizione sistemica raggiunta alla dose orale giornaliera massima raccomandata nell’uomo). L’esposizione sistemica comparativa si basa su misurazioni in ratti femmine non gravide a un dosaggio simile. Zileuton e / o i suoi metaboliti attraversano la barriera placentare dei ratti. Tre feti di coniglio su 118 (2,5%) presentavano palati di schisi alla dose orale di 150 mg/kg/die (equivalente alla dose orale giornaliera massima raccomandata nell’uomo su base mg/m2). Non ci sono studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. ZYFLO deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.
Madri che allattano: Zileuton e / o i suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratto. Non è noto se zileuton venga escreto nel latte materno. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte umano e a causa del potenziale di tumorigenicità mostrato per ZYFLO negli studi sugli animali, si deve decidere se interrompere l’allattamento o interrompere il farmaco, tenendo conto dell’importanza del farmaco per la madre.
Uso pediatrico: La sicurezza e l’efficacia di ZYFLO nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite. A causa del rischio di epatossicità, l’uso di ZYFLO in pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni non è raccomandato.
Uso geriatrico: nelle analisi dei sottoinsiemi, le donne di età superiore ai 65 anni sembravano essere a maggior rischio di aumenti delle ALT. La farmacocinetica di Zileuton è risultata simile nei soggetti anziani sani (≥65 anni) rispetto agli adulti sani più giovani (da 18 a 40 anni) (vedere FARMACOCINETICA populations Popolazioni speciali: Effetto dell’età).