FEF25-75% Valori in Pazienti con Funzione Polmonare Normale in Grado di Prevedere lo Sviluppo della Malattia Polmonare Ostruttiva Cronica

Introduzione

la malattia polmonare ostruttiva Cronica (BPCO) è una prevenibile e curabile cronica malattia delle vie aeree;1 tuttavia, l’onere economico del terminale BPCO è enorme, con BPCO essere una delle principali cause di morte in tutto il mondo. La previsione accurata e la diagnosi precoce della BPCO possono incoraggiare i pazienti a smettere di fumare e consentire trattamenti opportunamente temporizzati.2 In definitiva, la capacità di prevedere la BPCO può impedire il rimodellamento delle vie aeree, migliorare la prognosi e diminuire il suo onere medico ed economico.3,4 Molti ricercatori hanno tentato di identificare i primi predittori per lo sviluppo della BPCO. Il test di funzionalità polmonare (PFT) è una procedura pratica e sicura che viene ampiamente eseguita per rilevare la BPCO. Recentemente, una diminuzione del volume espiratorio forzato in un secondo (FEV1)5 o capacità di diffusione dei polmoni per monossido di carbonio (DLCO) 6 in PFT è stata suggerita come marker per predire lo sviluppo della BPCO (FEV1/capacità vitale forzata <0.7). Nella clinica, incontriamo spesso pazienti che fumano, hanno sintomi respiratori e hanno risultati normali di PFT. Abbiamo ipotizzato che tra alcuni pazienti con normale funzionalità polmonare, inclusi valori normali di FEV1 e DLCO, il flusso espiratorio medio forzato (FEF25-75%) possa essere un marker predittivo precoce per lo sviluppo della BPCO tra individui ad alto rischio.

FEF25-75% è la misura più sensibile del flusso d’aria nelle vie aeree periferiche in cui ha origine l’ostruzione primaria del flusso d’aria,7 e si riduce nella menomazione bronchiale precoce, che è associata a piccole malattie delle vie aeree.8-11 Rimodellamento delle vie aeree, tappo di muco e infiltrazione delle cellule immunitarie indotta dal fumo di sigaretta alla fine si traducono in una piccola malattia delle vie aeree, che è una caratteristica cardinale della BPCO.12 Alcuni ricercatori hanno scoperto che una diminuzione del FEF25-75% è frequentemente osservata nei pazienti con BPCO.13 Possiamo quindi supporre che FEF25-75% potrebbe essere un marcatore precedente per la BPCO rispetto ad altri marcatori, come FEV1, DLCO e FVC. Tuttavia, nessuno studio prospettico ha esaminato FEF25-75% come predittore della BPCO.Pertanto, in questo studio di coorte osservazionale, abbiamo mirato a determinare se il valore FEF25-75% misurato al basale può predire lo sviluppo della BPCO in 10 anni.

Materiali e metodi

Pazienti e flusso di studio

Dal 1 luglio 2007 al 31 giugno 2009, abbiamo identificato 6624 pazienti sottoposti a PFT presso Gangnam Severance Hospital. Abbiamo escluso 4458 pazienti con risultati anormali di PFT, definiti come almeno uno dei seguenti tre criteri: FEV1/FVC , FVC e FEV1 . Altri 1859 pazienti sono stati esclusi per i seguenti motivi: nessun record di PFT eseguito più di 1 anno dopo il basale (n=1297), sotto i 40 anni di età (n=156), storia di malattia polmonare restrittiva (n=137) e storia di asma (n=125) e BPCO (n=144). Infine, abbiamo esaminato le cartelle cliniche elettroniche dei restanti 307 pazienti con risultati normali di PFT al basale e li abbiamo raggruppati in base ai valori FEF25-75% (Figura 1).

Figura 1 diagramma di Flusso di questo studio.

Parametri

Abbiamo raccolto informazioni cliniche sul sesso, età, indice di massa corporea (BMI), storia di fumo, e le seguenti comorbilità: ipertensione arteriosa, diabete mellito, malattia coronarica (CHD), vecchio, accidente cerebrovascolare (CVA), alcolisti, esofagite da reflusso (RE), ulcera peptica (PUD), malattia da reflusso gastroesofageo (GERD), la depressione, e la storia di tubercolosi polmonare. Queste comorbilità sono state controllate attraverso cartelle cliniche elettroniche. Il BMI è stato calcolato dividendo il peso in chilogrammi per il quadrato di altezza in metri (kg/m2) quando è stata eseguita la prima spirometria. Lo stato di fumatori è stato classificato come mai fumato, fumatore occasionale (< 20 confezioni-anni), o fumatore a lungo termine (≥20 confezioni-anni), in accordo con uno studio precedente.14 Abbiamo calcolato pack-anni moltiplicando il numero di pacchetti di sigarette fumate al giorno per il numero di anni la persona ha fumato. Questo studio retrospettivo è stato approvato dall’Institutional Review Board (IRB) di Gangnam Severance Hospital (numero: 2019-0556-001). Il requisito del consenso informato è stato revocato a causa della natura retrospettiva dello studio.

PFT

I test di spirometria al basale sono stati eseguiti durante il periodo di coorte utilizzando spirometri Vmax229 e Vmax22 (SensorMedics Corp., Italia). Le procedure sono state eseguite seguendo i criteri dell’American Thoracic Society e dell’European Respiratory Society, 2005,15 con tutti i pazienti seduti e indossando clip nasali. La procedura è stata ripetuta tre volte, il che è un metodo di sforzo accettabile e riproducibile. Quando è stato eseguito un test spirometrico adatto, i valori FEV1 e FVC sono stati determinati come i valori più significativi sulle curve FEV e i due valori potrebbero essere determinati su curve diverse. Per lo studio sono stati ottenuti valori basali di FEV1, FEV1/FVC, FVC e FEF25-75%. Tutti i valori di riferimento erano basati sulla Global Lung Function Initiative 2012.16

Sviluppo della BPCO

I pazienti sono stati sottoposti a PFTs di follow-up ad intervalli tra 6 mesi e 1 anno. Pur non seguendo un programma standard, la maggior parte dei pazienti in questo studio è stata sottoposta frequentemente a PFTs. Le ragioni per il follow-up PFTs differivano tra i pazienti ed erano le seguenti: follow-up di routine, sintomi respiratori, lesione anormale nelle immagini del torace, richiesta del paziente e raccomandazione del medico. Se nel PFT è stato mostrato un pattern ostruttivo, è stato eseguito un test broncodilatatore per valutare la reversibilità dell’ostruzione bronchiale.

Abbiamo esaminato tutti i risultati PFT, che sono stati condotti prima del 13 luglio 2019. Abbiamo definito lo sviluppo della BPCO quando la post-broncodilatazione FEV1 / FVC era inferiore a 0,7.

Analisi statistica

Tutte le analisi sono state eseguite utilizzando il pacchetto statistico R (versione 4.0.2; Istituto di Statistica e Matematica, Vienna, Austria). I valori sono espressi come media ± deviazioni standard per le variabili continue e come numeri e percentuali per le variabili categoriali. FEF25-75% z-score è stato trattato sia come variabile dipendente continua che categoriale nelle analisi. Abbiamo usato test t per variabili continue e test chi-quadrato per variabili categoriali per valutare la relazione tra il risultato e le variabili indipendenti. I modelli di rischi proporzionali Cox univariati e multivariati sono stati utilizzati per analizzare i fattori associati allo sviluppo della BPCO. Nell’analisi univariata, le variabili indipendenti con un valore P < 0.05 erano statisticamente significative e sono state incluse nel modello multivariato. L’analisi del rischio proporzionale Cox è stata utilizzata per identificare le differenze nello sviluppo cumulativo della BPCO (%) tra i gruppi FEF25-75% normali e FEF25-75% bassi.

Risultati

Caratteristiche cliniche basali dei pazienti arruolati In base ai gruppi e al valore di cut-off ottimale per FEF25-75% basso

Per classificare i pazienti con risultati di PFT normali in gruppi FEF25-75% basso e normale, abbiamo inizialmente stimato il valore di cut-off ottimale di FEF25-75% z-score per predire lo sviluppo della BPCO utilizzando il metodo dell’indice di Youden.17 Il valore di cut-off ottimale per FEF25-75% z-score era -0.8435 (sensibilità 0.7037 e specificità 0.7905). Tra 307 pazienti, 216 (70,4%) e 91 (29.6%) i pazienti sono stati inclusi nei gruppi normali FEF25-75% e bassi FEF25-75%, rispettivamente (Tabella 1). Le caratteristiche cliniche al basale, tra cui BMI, presenza di comorbilità, storia di tubercolosi polmonare e stato di fumo non erano significativamente diverse tra i due gruppi. Tuttavia, i maschi erano più predominanti nel gruppo a basso FEF25-75% rispetto al gruppo normale FEF25-75% (73,6% vs 36,1%, P<0,001). Inoltre, l’età media dei pazienti era inferiore nel gruppo con basso FEF25-75% rispetto al gruppo con normale FEF25-75% (58,9±10,1 vs 62,5±10,5, P=0,006). Per quanto riguarda le comorbilità, la depressione è stata più diffusa nel gruppo a basso FEF25-75% rispetto al gruppo normale FEF25-75% (12,1% vs 1,9%, P<0,001) (Tabella 1).

la Tabella 1 Caratteristiche di base dei Pazienti Arruolati, Secondo FEF25-75% z-Score

Baseline Polmonare in Funzione i Gruppi

Quando si confrontano baseline PFT risultati tra il normale e basso di gruppi, FEV1, FEV1/FVC, e FVC valori bassi di FEF25-75% di gruppo sono stati significativamente inferiori rispetto a quelli del normale FEF25-75% gruppo (Tabella 2). Tuttavia, tutti i risultati della PFT erano all’interno del range di normalità al basale.

Tabella 2 Risultati di Test di funzionalità Polmonare, Secondo il FEF25-75% z-Score

Significativi Fattori Predittivi per lo Sviluppo di BPCO

Più di 10 anni di follow-up, 54 pazienti (17.6%) hanno sviluppato la BPCO tra 307 pazienti. L’incidenza di BPCO nel gruppo a basso FEF25-75% era significativamente più alta di quella nel gruppo normale FEF25-75% (38 pazienti, 41,8% vs 16 pazienti, 7,4%; P< 0,001). Abbiamo identificato fattori significativi per lo sviluppo della BPCO utilizzando l’analisi del rischio proporzionale Cox. Nell’analisi univariata, età, depressione, stato di fumo, FEV1, FEV1/FVC e FEF25-75% z-score sono stati fattori significativi nello sviluppo della BPCO (Tabella 3). Abbiamo selezionato fattori significativi nell’analisi univariata e li abbiamo inclusi nell’analisi multivariata. Tuttavia, il fattore di inflazione della varianza dei punteggi z FEV1 era 6.390 nel modello di analisi multivariata e non è stato analizzato a causa della multi-collinearità con altre variabili. L’analisi multivariata ha rivelato che i fattori significativi per la BPCO sviluppo sono stati di età (HR, 1.088; 95% intervallo di confidenza , 1.050–1.128), il fumo di stato (fumatore occasionale HR, 4.586; 95% CI, 1.913–10.993 e a lungo termine fumatore HR, 2.179; 95% CI, 1.115–4.258), FEV1/FVC z-score (HR, 0.452; 95% CI, 0.219–0.936), e FEF25-75% z-score (HR, 0.453; 95% CI, 0.267–0.766). Tuttavia, la depressione non è stata un fattore significativo per lo sviluppo della BPCO nell’analisi multivariata (HR, 1.550; IC al 95%, 0.674–3.566) (Tabella 3).

Tabella 3 Fattori Significativi per lo Sviluppo di BPCO

Il basso FEF25-75% del gruppo è stato anche un significativo fattore di rischio per lo sviluppo di BPCO nell’analisi multivariata (HR, 3.308; 95% CI, 1.650–6.632). Nella curva Kaplan-Meier, lo sviluppo cumulativo della BPCO era significativamente più alto nel gruppo FEF25-75% basso rispetto al gruppo FEF25-75% normale (Figura 2; P<0.001).

Figura 2 Differenze nello sviluppo cumulativo della BPCO (%) tra FEF25-75% e basso FEF25-75% gruppi.

Confronto dei parametri PFT per la previsione dello sviluppo della BPCO

Abbiamo ottenuto e confrontato la curva ROC (Receiver Operating Characteristic) di ciascun parametro PFT per la previsione dello sviluppo della BPCO (Figura 3). L’area sotto la curva ROC è stato il più alto per il FEF25-75% z-score (0.779; 95% CI, 0.715–0.843) e FEV1/FVC z-score (0.783; 95% CI, 0.716–0.851), seguita da FEV1 z-score (0.649; 95% CI, 0.578–0.720) e FVC z-score (0.557; 95% CI, 0.480–0.634).

Figura 3 Confronto dell’AUC delle curve ROC.

Discussione

In questo studio di coorte osservazionale di follow-up di 10 anni, abbiamo dimostrato che i pazienti con diminuzione del FEF25-75% erano suscettibili di sviluppare BPCO, nonostante mostrassero una normale funzionalità polmonare, inclusi valori normali di FEV1 e FVC. FEF25-75% era un fattore di rischio indipendente per la BPCO anche dopo aggiustamento per età, storia di fumo e FEV1/FVC al basale. Per quanto ne sappiamo, questo è il primo studio a rivelare un’associazione significativa tra FEF25-75% e lo sviluppo della BPCO. La piccola ostruzione delle vie aeree è una caratteristica fondamentale della BPCO e FEF25-75% riflette la piccola malattia delle vie aeree.18 Tuttavia, studi di ricerca precedenti hanno descritto che FEF25-75% ha un’elevata variabilità e, quindi, il suo intervallo normale è ampio.19 Pertanto, FEF25-75% non è stato studiato per uso medico. Sebbene FEF25-75% possa avere una scarsa ripetibilità basata su studi precedenti, il potere predittivo di FEF25-75% per lo sviluppo della BPCO può coprire un ampio intervallo variabile di FEF25-75%. In questo studio, per ridurre la variabilità di FEF25-75%, abbiamo analizzato lo z-score calibrando l’età, il sesso, l’altezza e la razza di ciascun paziente. La prevedibilità e l’HR di FEF25-75% per lo sviluppo della BPCO erano equivalenti a quelli di FEV1/FVC, il parametro utilizzato nella definizione diagnostica della BPCO.

FEF25-75% misura le portate delle vie aeree su un segmento FVC, che descrive il flusso dalle vie aeree medio-piccole. La compromissione del FEF25-75% indica la compromissione delle vie aeree medie e piccole.20 Compromesso FEF25-75% è frequentemente osservato in pazienti con iper-risposta bronchiale in asma o rinite allergica.21 Bambini con rinite allergica / asma e diminuzione del FEF25-75% hanno valori elevati di ossido nitrico esalato frazionario.22 Compromissione del FEF25-75% è un marker di compromissione bronchiale precoce nella rinite allergica e nella bronchiolite obliterante.8,9 Tuttavia, la superiorità di FEF25-75% rispetto a FEV1 / FVC non è stata dimostrata per quanto riguarda la sensibilità.23 Nella BPCO, FEF25-75% è diminuito nei fumatori rispetto agli individui sani.24 Inoltre, il FEF25-75% è diminuito negli individui esposti al fumo secondo11 o in quelli con intrappolamento dell’aria osservato sulla tomografia computerizzata del torace.25 Tuttavia, il ruolo di FEF25-75% come predittore per lo sviluppo della BPCO non è stato ben studiato. Invece, diversi studi hanno studiato i parametri associati a FEF25-75% e malattia ostruttiva.20 Anche se mancano criteri oggettivi per l’analisi, la concavità della curva flusso-volume viene spesso utilizzata per classificare il modello ostruttivo dei pazienti.20 Recentemente, l’indice di concavità globale (100 * /FEF50% di riferimento) e l’indice di concavità periferica (/FEF75% di riferimento) sono stati segnalati come correlati alla malattia ostruttiva.26 Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche.

La BPCO è una malattia cronica delle vie aeree indotta dall’esposizione prolungata a particelle tossiche, inclusi i componenti delle sigarette. Le piccole vie aeree che sono esposti a materiali tossici cronicamente dimostrano marcato rimodellamento con parete ispessita delle vie aeree.27 Questo rimodellamento è causato dalla guarigione delle ferite in risposta a lesioni causate da materiali tossici, tra cui fumo di sigaretta, virus e batteri. Rimodellamento delle vie aeree comprende lo spessore della parete delle vie aeree, aumento della densità delle cellule infiammatorie, fibrosi, e iperplasia della muscolatura liscia. I tappi di muco, che sono una caratteristica significativa della BPCO, portano anche a piccole disfunzioni delle vie aeree.12 L’infiltrazione delle cellule immunitarie indotta dal fumo precede la fibrosi delle piccole vie aeree e la perdita di tessuto polmonare.28 Questi meccanismi di cui sopra potrebbero identificare i pazienti con BPCO subclinico con disfunzione delle piccole vie aeree prima della compromissione della funzionalità polmonare e possono rivelare in anticipo la compromissione del FEF25-75%.

Abbiamo scoperto che la vecchiaia e lo stato di fumo erano predittori significativi per lo sviluppo della BPCO in questo studio. L’età e la storia del fumo sono fattori critici ben noti per la BPCO.1 Abbiamo dimostrato che i fattori ben noti per lo sviluppo della BPCO sono statisticamente significativi nel nostro campione. FEV1 è un marker ben noto per l’ostruzione delle vie aeree e viene utilizzato per misurare la gravità dell’ostruzione delle vie aeree e può predire la mortalità.29 Nella nostra analisi univariata, FEV1 era significativo. Tuttavia, ha mostrato multi-collinearità con FEF25-75% e FEV1/FVC e quindi non è stato incluso nel modello di analisi multivariata. Abbiamo ipotizzato che rispetto a FEV1, FEF25-75% è un migliore predittore per lo sviluppo della BPCO nel confronto di ROC in pazienti con funzione polmonare normale. Possiamo quindi supporre che FEF25-75% possa essere un marcatore precedente per la BPCO rispetto a FEV1.

La diagnosi precoce e la previsione della BPCO sono essenziali per migliorare la prognosi dei pazienti con BPCO.1 Possiamo identificare i pazienti suscettibili allo sviluppo della BPCO e fornire interventi per prevenire la BPCO. Inoltre, dovremmo raccomandare ai pazienti con diminuzione del FEF25-75% di smettere di fumare ed educarli sui problemi dello stile di vita, tra cui evitare la polvere, vaccinazioni appropriate, esercizio fisico regolare e supporto nutrizionale, anche quando non hanno sintomi o mostrano una ridotta funzionalità polmonare.27 L’intervento precoce, la gestione e un attento monitoraggio aiuteranno a prevenire la progressione della BPCO. Il follow-up regolare dei pazienti può rilevare la BPCO nella fase iniziale, portando a tempi di trattamento migliorati, prevenzione del rimodellamento delle vie aeree e miglioramento della gravità e della prognosi.

Questo studio ha avuto alcune limitazioni. Innanzitutto, questo studio è stato condotto in un singolo istituto con un numero limitato di pazienti. A questo proposito, il valore di cut-off ottimale di FEF25-75% utilizzato in questo studio non può essere generalizzato. Pertanto, sono necessari ulteriori studi su larga scala. Tuttavia, abbiamo avuto pazienti sufficienti per ottenere risultati significativi di fattori di rischio ben noti, tra cui l’età e la storia del fumo. In secondo luogo, il valore FEF25-75% è noto per avere una notevole variabilità, e il range di normalità è stato dimostrato di essere abbastanza ampio in studi precedenti. Tuttavia, studi precedenti hanno anche riferito che FEF25-75% è relativamente affidabile quando FVC e FEV1 sono normali.29 Abbiamo incluso pazienti con FVC normale e FEV1, in particolare per valutare FEF25-75%. Inoltre, poiché tutti i valori sono stati calibrati come il punteggio z, potremmo ridurre la variabilità di FEF25-75%. In terzo luogo, abbiamo incluso pazienti che sono stati valutati con due diversi tipi di spirometri, con conseguenti potenziali differenze sistematiche tra le misurazioni della funzionalità polmonare.30 Infine, l’intervallo tra PFTs variava. In Corea, l’assicurazione sanitaria nazionale copre quasi tutti i coreani, consentendo ai pazienti di utilizzare i servizi medici frequentemente e rapidamente. Pertanto, di solito vengono condotti frequenti PFTs. La maggior parte dei nostri pazienti in studio è stata sottoposta a PFT a un intervallo da 6 mesi a 1 anno. Pensiamo che questo intervallo vario di PFT non sia un problema importante che indebolirebbe il potere dei risultati del presente studio.

Conclusioni

Questo studio retrospettivo di coorte osservazionale ha rivelato che il valore di FEF25-75% in pazienti con funzione polmonare normale può essere utile per predire lo sviluppo della BPCO. Dovremmo quindi monitorare attentamente i pazienti che presentano valori bassi di FEF25-75% che sono suscettibili alla BPCO, anche se possono avere una normale funzionalità polmonare. Interventi precoci in questi pazienti, tra cui smettere di fumare, vaccinazioni a tempo, esercizio fisico sufficiente e cura ambientale, possono aiutare a migliorare la loro prognosi.