Fibrillazione atriale di nuova insorgenza

L’analisi dei dati del Registro canadese della fibrillazione atriale (CARAF) indica che rispetto agli uomini, le donne sono più anziane al momento della presentazione, hanno maggiori probabilità di consultare un medico a causa dei sintomi e sperimentano frequenze cardiache significativamente più elevate durante la fibrillazione atriale (AF). Nonostante la comprovata efficacia, il warfarin rimane sottoutilizzato nei pazienti con AF, in particolare nelle donne anziane. Tuttavia, le donne su warfarin sembrano essere particolarmente suscettibili ai sanguinamenti importanti, suggerenti la necessità di controllo attento dell’intensità dell’anticoagulante in questa popolazione.

Le differenze di sesso nella malattia coronarica hanno ricevuto una notevole attenzione, 123 ma pochi studi hanno affrontato le differenze di sesso nelle aritmie.4 AF è l’aritmia cardiaca sostenuta più comune nella popolazione generale e la sua incidenza aumenta con l’età.5 Rispetto alle donne, gli uomini hanno una maggiore incidenza di AF a tutte le fasce di età.6 Tuttavia, poiché ci sono quasi il doppio delle donne rispetto agli uomini nel gruppo con la più alta percentuale di AF, quelli di età ≥75 anni, il numero assoluto di uomini e donne con AF è uguale.78

Si sa poco sulle differenze di sesso nella presentazione, nel trattamento o nell’esito della FA. Nelle donne rispetto agli uomini sono state riportate frequenze cardiache più elevate durante la FA,9 così come recidiva più frequente di AF parossistica dopo cardioversione di successo.10 Alcuni studi hanno identificato il sesso femminile come fattore di rischio per l’ictus in presenza di AF,1112, ma questo non è stato dimostrato in tutti gli studi.13

Le differenze di sesso nella presentazione e nel decorso clinico possono dettare diversi approcci alla rilevazione e alla gestione. Date le limitate informazioni disponibili, abbiamo esaminato le differenze legate al sesso nella FA utilizzando i dati di CARAF. CARAF è uno studio prospettico osservazionale di soggetti arruolati al momento della loro prima diagnosi di AF confermata dall’ECG.

Metodi

Pazienti

CARAF ha iniziato l’arruolamento di pazienti con AF di nuova diagnosi nel 1990 in 6 città in tutto il Canada (Vancouver, Calgary, Londra, Hamilton, Ottawa e Montreal). Un totale di 1097 pazienti con conferma ECG di AF sono stati arruolati nello studio; il 90% dei pazienti è stato arruolato prima della fine del 1994. I pazienti sono stati reclutati dagli uffici dei medici e dai reparti di emergenza e durante il ricovero ospedaliero per altre diagnosi. Le iscrizioni sono state ottenute attraverso screening di routine e coerenti di pazienti nei reparti di emergenza e di pazienti ospedalieri e da referral coerenti da parte dei medici di medicina generale.

Ammissibilità allo studio CARAF

Criteri di inclusione

I pazienti con una prima diagnosi di AF o flutter atriale, confermata dall’ECG, che si presentavano a causa di sintomi o che erano stati diagnosticati durante un esame fisico di routine sono stati inclusi nello studio.

Criteri di esclusione

I pazienti sono stati esclusi per i seguenti motivi: una precedente storia di AF; AF o flutter come risultato di test elettrofisiologici, angiografia, o Swan Ganz o inserimento o rimozione di pacemaker; < 1 anno di sopravvivenza prevista a causa di una grave malattia pericolosa per la vita; incapacità di dare il consenso informato; e incapacità di riferire per il follow-up.

Raccolta Dati

Al momento dell’iscrizione, un dettagliato i dati di base modulo è stato completato, e che ha registrato i sintomi (vertigini, stanchezza, nausea, ansia, dolore al petto, palpitazioni, dispnea, presyncope e sincope), dati clinici e di laboratorio (tiroxina e ormone tireostimolante livelli di pressione arteriosa e frequenza cardiaca), la storia medica (cerebrovascolare, cardiovascolare, endocrino, il fumo, l’alcol e la storia), ECG e dati ecocardiografici (atriale e ventricolare dimensioni e valvola di stato), farmaco di storia, e gli interventi terapeutici (farmacologici intervento e cardioversione elettrica). Le visite di follow-up sono state condotte a 3 mesi, 1 anno e poi ogni anno. Ad ogni visita di follow-up sono state raccolte informazioni dettagliate sulla recidiva di AF, sull’uso del farmaco, sugli interventi terapeutici e sulla storia clinica. Il trattamento era a discrezione del caregiver di ciascun paziente e non era diretto dagli investigatori CARAF.

Definizioni

La recidiva di AF ad ogni visita di follow-up è stata classificata in forme parossistiche e croniche. L’AF cronica è stata definita come sospetta AF continua, con evidenza ECG, a 2 visite separate>a 7 giorni di distanza. La AF parossistica è stata definita come episodi di AF della durata di < 7 giorni che successivamente sono tornati al ritmo sinusale. Il ritorno al normale ritmo sinusale è stato prevalentemente indotto (93%).

Un sanguinamento maggiore è stato definito come uno che ha richiesto trasfusioni o interventi chirurgici o che ha portato a una>20-g / L diminuzione dell’emoglobina.

Per facilitare l’analisi dell’uso di farmaci, sono state definite le seguenti categorie: β-bloccanti, perché questi erano i farmaci più frequentemente usati per il controllo della velocità e i farmaci antiaritmici sotalolo, propafenone e amiodarone, perché questi erano gli antiaritmici più frequentemente usati.

Gli eventi di outcome includevano progressione a AF cronica, recidiva di AF parossistica, infarto miocardico, ictus, emorragia maggiore e morte. Il trattamento e la recidiva delle analisi della FA sono stati limitati a 3 anni di follow-up.

Analisi statistica

I mezzi di variabili continue sono stati esaminati dal test Student t e le variabili categoriali sono state esaminate dal test χ2; per campioni di piccole dimensioni, è stato utilizzato il test Fisher exact. Il rischio di emorragia è stato analizzato utilizzando il metodo dei rischi proporzionali di Cox. Tutti i test di significatività erano a 2 lati e un valore di P<0.05 è stato scelto come limite per la significatività statistica.

Risultati

Popolazione in studio

Dei 1097 soggetti arruolati al basale, 198 sono stati esclusi perché la loro AF era precipitata da un intervento chirurgico cardiotoracico. Questo sottogruppo sarà analizzato in uno studio separato. Dei restanti 899 soggetti, 9 (1%) sono stati persi per il follow-up. Le visite triennali sono state completate in 773 (86%) dei soggetti.

Caratteristiche basali

Trattamento

L’uso di farmaci cardiaci non variava in base al sesso. L’uso del farmaco al momento della diagnosi e di nuovo dopo la valutazione basale e l’intervento è presentato nella tabella 2. La digossina era il farmaco più comunemente prescritto per la gestione iniziale in questa coorte. L’uso di Warfarin al momento della diagnosi era estremamente basso (2,8%) ma aumentato di oltre 10 volte alla conclusione della visita di base (31,6%).

Sebbene la prevalenza complessiva dell’uso antitrombotico non variasse in base al sesso (63,8%), la scelta della terapia lo ha fatto. Le donne di età ≥75 anni (n=67) avevano il 54% di probabilità in meno di ricevere warfarin ma il doppio di probabilità di ricevere acido acetilsalicilico rispetto agli uomini di età ≥75 anni (n=81). Abbiamo modellato età e sesso come predittori dell’uso antitrombotico e dimostrato una significativa interazione tra sesso ed età ≥75 anni (P=0,025).

Per determinare se l’uso inferiore nelle donne anziane era dovuto a un rischio percepito inferiore di ictus, abbiamo esaminato l’uso di warfarin nella coorte di età ≥75 anni con fattore di rischio di ictus ≥1. I fattori di rischio di ictus includevano anamnesi di ictus o attacco ischemico transitorio, ipertensione, diabete o insufficienza cardiaca congestizia. Tra gli anziani con fattore di rischio di ictus ≥1, gli uomini (44,9%) avevano una probabilità significativamente maggiore di assumere warfarin rispetto alle donne (24,5%) (P=0,034).

Alla visita di base, il 69,9% della coorte ha subito interventi farmacologici o elettrici acuti per ripristinare il normale ritmo sinusale, il 52,8% è stato sottoposto solo a terapia farmacologica, il 15,2% è stato sottoposto sia a terapia farmacologica che a cardioversione elettrica e il 2% è stato sottoposto solo a cardioversione elettrica. Uomini (19.6%) hanno avuto più probabilità di sottoporsi a cardioversione elettrica rispetto alle donne (13,3%) (P=0,039). La conversione al normale ritmo sinusale ha avuto altrettanto successo nelle donne (75,9%) e negli uomini (79,3%).

Oltre 3 anni di follow-up, i successivi tassi di interventi terapeutici (cardioversione elettrica 17,1%, ablazione con radiofrequenza 2,7% e impianto di pacemaker 8,6%) non sono cambiati in base al sesso.

Risultati

La recidiva di AF parossistica, determinata dall’ECG (documentato) o dalla storia di sintomi coerenti con episodi di AF (non documentati), è stata registrata ad ogni visita di follow-up. La percentuale di donne con recidive di AF (documentate e non documentate) ad ogni visita di follow-up era significativamente maggiore della percentuale di uomini con tali recidive (Figura 1).

Nonostante il maggiore carico di AF parossistica, la progressione cumulativa a AF cronica entro la visita di 3 anni era identica negli uomini e nelle donne (18,9%) e il tempo medio alla progressione era simile nelle donne (1092 giorni) e negli uomini (1138 giorni) (P=0,35).

Gli ictus totali (n = 63), gli infarti del miocardio (n=32) e i sanguinamenti maggiori (n=36) non variavano in base al sesso (Figura 2). Tuttavia, c’è stata un’interazione significativa tra il sesso e l’uso di warfarin per il rischio di un sanguinamento maggiore (P=0,006). Le donne su warfarin erano 3,35 volte più probabili avvertire un’emorragia importante che erano uomini su warfarin. Nove delle 10 donne che hanno avuto un sanguinamento maggiore erano di età < 75 anni. CARAF non ha raccolto i dati dell’international Normalized ratio (INR) durante le visite di studio; questi dati sono stati riportati solo se il paziente ha manifestato un’emorragia. L’INR medio per le 10 donne trattate con warfarin che avevano un’emorragia era di 4,02±2,96, mentre l’INR negli uomini era di 4,37±3,64 (P=0,787). Il rischio relativo corretto per l’età per un sanguinamento maggiore nelle donne in trattamento con warfarin rispetto alle donne non in trattamento con warfarin è stato di 5,49. L’uso di Warfarin non era un predittore del rischio corretto per l’età per un’emorragia maggiore negli uomini (Tabella 3).

Ci sono stati 149 decessi in questa coorte; il 57,7% era dovuto a cause cardiovascolari. La principale causa di morte cardiovascolare è stata l’aritmia (45%). Sebbene le donne avessero la stessa probabilità di morire per cause cardiovascolari degli uomini, c’erano differenze di sesso rispetto ai tipi di morte cardiovascolare (Figura 3). Degli uomini che sono morti, il 17,5% è morto per insufficienza cardiaca congestizia, rispetto a 5.8% delle donne (P=0,045). L’incidenza di infarto miocardico non varia in base al sesso, ma dei 5 infarti miocardici fatali, 4 erano nelle donne (7,7%) (test esatto di Fisher, P=0,05). L’aggiustamento per età non ha alterato l’associazione. La categoria” altro ” comprendeva complicazioni derivanti da malattia vascolare periferica e morte perioperatoria dopo chirurgia cardiaca.

Discussione

In una coorte di adulti con AF di nuova insorgenza, le donne di età ≥75 anni avevano la metà delle probabilità di ricevere warfarin rispetto agli uomini più anziani. Tuttavia, le donne in trattamento con warfarin, prevalentemente quelle di età <75 anni, avevano 3,35 volte più probabilità di avere un sanguinamento maggiore rispetto agli uomini in trattamento con warfarin. Le donne erano anche significativamente più propense a segnalare episodi non documentati di AF parossistica alle visite di follow-up rispetto agli uomini, ma l’incidenza di AF documentata dall’ECG non variava significativamente in base al sesso, né la progressione alla AF cronica.

La scoperta che le donne sono più anziane al momento della prima presentazione con AF è coerente con l’incidenza della cardiopatia ischemica, una condizione per la quale le donne sono, in media, 10 anni più grandi degli uomini al momento della presentazione.14 L’osservazione che le donne avevano una frequenza cardiaca più veloce durante la FA è coerente con i risultati degli studi CRAFT (Controlled Randomized Atrial Fibrillation Trial) in pazienti con AF parossistica sintomatica che richiedono una terapia farmacologica.9 Si potrebbe ipotizzare che data l’età avanzata delle donne in questa coorte, l’aumento della frequenza cardiaca potrebbe essere dovuto al tono vagale più basso. Tuttavia, l’adeguamento per età non ha alterato l’associazione. La maggiore prevalenza di disfunzione tiroidea in questa coorte rispecchia la predominanza femminile di questo disturbo nella popolazione generale.15 Il maggior carico della malattia ischemica tra gli uomini può essere un riflesso della distribuzione relativamente giovane di questa popolazione, in cui la precedente manifestazione della malattia ischemica negli uomini contribuirà a un carico relativamente maggiore. In una coorte più anziana, questa differenza potrebbe non persistere. La più bassa incidenza di presentazione asintomatica al basale tra le donne è un interessante, anche se non inaspettato, trovare. Nelle indagini sanitarie e negli studi sulla segnalazione dei sintomi fisici, le donne hanno riportato i sintomi più frequentemente rispetto agli uomini.1617

La maggior parte degli studi che dimostrano il beneficio di warfarin per la profilassi dell’ictus in pazienti con AF sono stati pubblicati nei primi anni 1990, intorno al periodo in cui CARAF reclutava i suoi primi pazienti. Le visite di base per la coorte CARAF si sono verificate tra l’aprile 1990 e l’inizio del 1996, con >il 90% completato prima della fine del 1994. Ciò può spiegare l’uso basso di warfarin in questa coorte. Sebbene un ritardo nell’adozione di risultati basati sull’evidenza possa spiegare il basso uso complessivo di warfarin, non spiega perché le donne anziane abbiano meno probabilità di ricevere warfarin rispetto agli uomini anziani. Recentemente pubblicato Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III (SPAF-III) i dati identificano specificamente le donne di età > 75 anni come gruppo ad alto rischio.18 La differenza di sesso non sembra essere correlata alle differenze nel rischio di ictus. Nel sottogruppo di soggetti di età ≥75 anni con fattore di rischio di ictus ≥1, l’uso di anticoagulanti era ancora significativamente inferiore nelle donne. I nostri risultati sono coerenti con quelli riportati in un recente studio che ha esaminato l’uso di anticoagulanti in una coorte basata sulla comunità nel Northumberland, nel Regno Unito.19 In quello studio, gli anticoagulanti sono stati anche trovati sottoutilizzati nelle donne anziane. I nostri risultati sono in contrasto con i risultati di Perez et al, 20 che hanno riportato un sottoutilizzo significativo di warfarin tra i pazienti di età ≥75 anni (8.1%) rispetto ai pazienti più giovani (42,2%), indipendentemente dal sesso. In CARAF, l’uso di warfarin, sebbene basso, non differiva significativamente tra quelli di età ≥75 anni (29,1%) e quelli di età <75 anni (32,4%).

L’uso di farmaci cardiaci per la gestione iniziale della FA non differiva tra i sessi. La digossina era il farmaco più comunemente prescritto alla visita di base, dopo un intervento acuto per controllare la frequenza ventricolare. Gli agenti antiaritmici erano i secondi farmaci più comunemente prescritti: sotalolo (21,7%), propafenone (8,3%) e amiodarone (2,1%).

La maggiore incidenza di recidiva di AF parossistica nelle donne era dovuta a una maggiore percentuale di AF segnalata, ma non documentata. Sebbene ci fosse una tendenza ad una maggiore incidenza di episodi documentati da ECG di AF parossistica nelle donne, ciò non era significativo. La progressione alla AF cronica era anche indipendente dal sesso. La maggiore incidenza di AF riportata, ma non documentata, può essere un riflesso di una tendenza femminile a segnalare i sintomi più frequentemente rispetto agli uomini. Ciò che non è chiaro è se gli episodi non documentati sono veramente AF o se le donne sono solo più propensi a sentire qualsiasi disturbo ritmico. La recidiva più frequente di AF parossistica nelle donne è stata riportata anche da Suttorp et al, 10 che hanno usato una definizione di AF parossistica equivalente al nostro aggregato di AF ECG documentato e non documentato.

L’incidenza complessiva di ictus, infarto miocardico e emorragia maggiore non è variata in base al sesso, ma le donne in trattamento con warfarin sono state 3.35 volte più probabilità di avere un sanguinamento maggiore, con 9 sanguinamenti su 10 che si verificano in donne di età <75 anni. Come previsto, gli INR al momento del sanguinamento erano elevati, ma i livelli erano simili negli uomini e nelle donne. Questa scoperta non è stata precedentemente riportata in nessuno dei principali studi AF.21 I risultati del presente studio possono essere un riflesso della differenza nell’intensità del monitoraggio in un contesto di sperimentazione clinica rispetto alla pratica reale. È interessante notare che un recente studio sull’uso di anticoagulanti orali e sul rischio di sanguinamento in una popolazione dopo ospedalizzazione per trombosi venosa profonda ha riportato anche un aumento del rischio di sanguinamento associato al sesso femminile (rischio relativo 1,7, IC al 95% da 1,3 a 2,2).22 Studi clinici di regimi trombolitici hanno anche mostrato un aumento del rischio di sanguinamento tra le donne.32324

CARAF è soggetto a molte delle limitazioni inerenti agli studi osservazionali. I pregiudizi di selezione e di riferimento sono 2 considerazioni importanti nel presente studio. La maggior parte dei pazienti è stata reclutata da reparti di emergenza (41%) o ricoveri ospedalieri per altre diagnosi (30%), che erano prevalentemente di origine cardiovascolare. Sebbene potenzialmente limitando la generalizzabilità dei nostri risultati, CARAF fornisce tuttavia informazioni sugli attuali modelli di pratica in questa popolazione. Le donne (64,9%) avevano la stessa probabilità di essere reclutate dai ricoveri ospedalieri o dai reparti di emergenza come lo erano gli uomini (64,9%). I pregiudizi di selezione e di riferimento, se presenti, sembrano essere indipendenti dal sesso, che è al centro dei confronti nel presente studio.

È anche possibile una errata classificazione delle comorbidità al basale e la recidiva di AF. Abbiamo fatto affidamento su intervistatori pazienti, da infermieri addestrati, per ottenere la storia medica. Pertanto, l’accuratezza delle informazioni sulla comorbidità dipende in gran parte dal richiamo del paziente, sebbene la presenza di alcune comorbidità (come ipertensione e diabete) possa essere corroborata dall’uso di farmaci. Tuttavia, errata classificazione è probabile che sia nondifferenziale rispetto al sesso. La recidiva di AF è stata monitorata durante le visite annuali e quindi è stata soggetta al richiamo del paziente rispetto agli eventi dell’anno precedente. La ricerca suggerisce che le donne hanno maggiori probabilità di segnalare i sintomi rispetto agli uomini, e questo può spiegare la maggiore incidenza di AF parossistica non documentata tra le donne.1617 A causa dei limiti del disegno dello studio, è anche possibile che alcune delle associazioni che riportiamo siano dovute a confonditori non misurati.

In uno studio prospettico di coorte su soggetti con AF di nuova insorgenza, rispetto agli uomini, le donne erano più anziane, erano più sintomatiche e presentavano frequenze cardiache più elevate durante la FA. L’uso di Warfarin in questa coorte era basso. In particolare, le donne anziane avevano significativamente meno probabilità di ricevere la terapia con warfarin rispetto agli uomini anziani, anche dopo l’aggiustamento per i fattori di rischio di ictus. Quando la terapia anticoagulante è stata utilizzata nelle donne, prevalentemente in quelle di età <75 anni, il rischio relativo corretto per l’età di un sanguinamento maggiore è aumentato di >5 volte. Questa scoperta richiede ulteriori indagini e implica la necessità di un attento monitoraggio dell’intensità anticoagulante nelle donne.

Note a piè di pagina