Amministrazione e dosaggio.
La flucitosina viene solitamente somministrata per via orale a 100 mg / kg / die in quattro dosi divise. I pazienti con un livello di creatinina sierica pari o superiore a 1,7 mg/dL di solito richiedono una riduzione della dose. Come approssimazione, la dose giornaliera totale deve essere ridotta a 75 mg/kg, con una clearance della creatinina da 26 a 50 mL/min e a 37 mg/kg quando la clearance della creatinina è da 13 a 25 mL/min.Idealmente, il livello ematico deve essere misurato nei pazienti azotemici 2 ore dopo l’ultima dose e immediatamente prima della dose successiva. L’intervallo di livelli ematici target è stato a lungo considerato compreso tra 20 e 100 µg/mL, sebbene recenti studi farmacodinamici suggeriscano che i livelli da 10 a 50 µg/mL sarebbero adeguati.60,61 Pazienti che necessitano di emodialisi possono ricevere una dose singola postdialisi di 37,5 mg / kg. Ulteriori dosi sono regolate dal livello del sangue. Sono disponibili metodi biologici,enzimatici 62,63 e fisici 64 per il dosaggio della flucitosina, anche in presenza di amfotericina B.
La flucitosina somministrata da sola a pazienti con normale funzionalità renale, ematologica e gastrointestinale è associata a effetti avversi molto rari, tra cui eruzione cutanea, diarrea e in circa il 5%, disfunzione epatica. In presenza di azotemia-come quella causata dalla concomitante amfotericina B-leucopenia, trombocitopenia e enterocolite possono comparire e possono essere fatali. Queste complicazioni sembrano essere molto più frequenti tra i pazienti i cui livelli ematici di flucitosina raggiungono, e soprattutto se superano, 100-125 µg / mL.59 Pazienti trattati con flucitosina e la cui funzione renale sta cambiando devono essere determinate le loro concentrazioni sieriche di flucitosina due volte alla settimana e i livelli di leucociti, piastrine, fosfatasi alcalina e aminotransferasi misurati con una frequenza simile. I pazienti in cui si sviluppano improvvisamente feci molli o dolore addominale sordo o che hanno prove di laboratorio coerenti con la tossicità della flucitosina devono essere determinati i loro livelli ematici di flucitosina e prendere in considerazione la sospensione della terapia con il farmaco fino a quando la situazione non è chiarita. I pazienti con midollo osseo e tossicità gastrointestinale da flucitosina spesso tollerano il farmaco a dosaggio ridotto. I pazienti con rash o epatotossicità non sono stati riclassificati. Non comunemente sono stati riportati vomito, perforazione intestinale, confusione, allucinazioni, cefalea, sedazione ed euforia. La flucitosina è teratogena per i ratti ed è controindicata in gravidanza.
La conversione della flucitosina in 5-fluorouracile all’interno del corpo umano avviene in misura sufficiente per essere una possibile spiegazione della tossicità del midollo osseo e del tratto gastrointestinale.65 È probabile che il farmaco sia secreto nell’intestino dove la flucitosina viene deaminata dai batteri intestinali e viene riassorbita come 5-fluorouracile.66
La flucitosina ha un effetto benefico nei pazienti con criptococcosi, 67 candidosi e cromoblastomicosi. Non è il farmaco di scelta per qualsiasi infezione perché (1) la sua efficacia clinica nelle prime due micosi è inferiore a quella dell’amfotericina B, (2) la resistenza ai farmaci primaria non è rara nell’infezione da Candida e (3) la resistenza ai farmaci secondaria è comune nella criptococcosi e nella cromoblastomicosi.
Flucitosina e amfotericina B sono almeno additivi nei loro effetti in vitro e nei topi sperimentalmente infettati con isolati sensibili di Candida e Cryptococcus. La flucitosina ha permesso di utilizzare una dose inferiore di amfotericina B per ottenere lo stesso effetto terapeutico e l’amfotericina B ha impedito l’emergere di una resistenza ai farmaci secondaria. Gli stessi vantaggi sono stati confermati in due grandi studi multicentrici sulla meningite criptococcica condotti durante l’era pre-HIV.68 L’attuale raccomandazione di aggiungere flucitosina durante le prime 2 settimane di terapia con amfotericina B per i pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) e meningite criptococcica69 si basava inizialmente su questi dati più un’analisi retrospettiva.Successivamente, uno studio randomizzato a quattro bracci su 64 pazienti ha dimostrato che la combinazione di amfotericina B desossicolato, 0,7 mg/kg/die, con flucitosina, 100 mg/kg/die, ha prodotto una sterilizzazione più rapida del liquido cerebrospinale rispetto all’amfotericina B da sola o in combinazione con fluconazolo, ma non ha mostrato un miglioramento della mortalità.71 I dati osservativi provenienti da un’esperienza di 208 pazienti hanno anche trovato il tasso di fallimento più basso con questa combinazione.72 L ‘ esperienza con la candidosi rimane limitata.Infine, i risultati con Aspergillus sono contraddittori, poiché la combinazione non si è mai dimostrata migliore di una dose ottimale di amfotericina B da sola.74,75
La flucitosina è più difficile da gestire nei pazienti con ridotta riserva midollare. Leucopenia e diarrea sono difficili da gestire nei pazienti con AIDS, così come leucopenia e trombocitopenia nei pazienti dopo trapianto di midollo osseo o pazienti con leucemia o altre neoplasie ematologiche. La flucitosina orale può non essere somministrata in modo affidabile in pazienti confusi o con vomito. Flucitosina IV non è più disponibile negli Stati Uniti, ma viene utilizzato alla stessa dose della formulazione della capsula. L’incidenza di diarrea o leucopenia non è inferiore con la somministrazione ENDOVENOSA.
Durante la terapia di associazione si è verificata, anche se non comunemente, resistenza alla flucitosina. L’uso della combinazione in tali pazienti comporta il rischio di tossicità senza evidenza che la flucitosina aggiunge all’effetto terapeutico. Ogni volta che flucitosina è usato per trattare un paziente che ha ricevuto quel farmaco prima, l’isolato deve essere testato per la suscettibilità. Nella maggior parte dei laboratori, un MIC di 20 µg / mL o meno è considerato suscettibile.