EFFETTI COLLATERALI
PI: Endovenoso: Le reazioni avverse più comuni osservate ad una velocità ≥ 5% in soggetti con trattamento endovenoso negli studi clinici sono stati mal di testa, tosse, reazione al sito di iniezione, nausea, faringite e orticaria.
PI: Sottocutaneo: Le reazioni avversarie più comuni osservate ad una velocità ≥ 5% dei soggetti con trattamento sottocutaneonegli studi clinici sono state reazioni nel sito di infusione, cefalea, influenza,affaticamento, artralgia e piressia.
ITP: Le reazioni avverse più comuni osservate ata rate ≥ 5% nei soggetti negli studi clinici sono state cefalea, vomito,febbre, nausea, mal di schiena ed eruzione cutanea.
CIDP: Le reazioni avverse più comuni osservate con un tasso ≥ 5% nei soggetti dello studio clinico sono state cefalea, febbre,brividi, ipertensione, rash, nausea e astenia.
Esperienza degli studi clinici
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto diverse, i tassi di reazione avversa osservati negli studi clinici di un farmaco non possono essere confrontati direttamente con i tassi in altri studi clinici di un altro farmaco e potrebbero non riflettere i tassi osservati nella pratica clinica.
PI: Somministrazione endovenosa
L ‘evento avverso più grave osservato negli studi clinici in soggetti trattati con GAMUNEX-C IV per PI è stato un aggravamento dell’ aplasia autoimmune delle cellule purificate in un soggetto.
In quattro diversi studi clinici per studiare PI, su 157 soggetti trattati con GAMUNEX-C, 4 soggetti hanno interrotto a causa dei seguenti eventi avversi: anemia ipocromica negativa di Coombs, cellaplasia rossa pura autoimmune, artralgia/iperidrosi/affaticamento/mialgia / nausea ed emicrania.
In uno studio su 87 soggetti, 9 soggetti in ciascun gruppo di trattamento sono stati pretrattati con farmaci non steroidei prima dell’infusione, come difenidramina e paracetamolo.
La Tabella 2 elenca tutti gli eventi avversi che si verificano in più del 10% dei soggetti, indipendentemente dalla valutazione della causalità.
Tabella 2: gli Eventi Avversi che si Verificano nel > 10% ofSubjects Indipendentemente dalla Causalità
| Eventi Avversi | GAMUNEX®-C No. di soggetti: 87 No. di soggetti con AE (percentuale di tutti i soggetti) | GAMIMUNE® N, 10% No. di soggetti: 85 No. of subjects with AE (percentage of all subjects) |
| Cough increased | 47 (54%) | 46 (54%) |
| Rhinitis | 44 (51%) | 45 (53%) |
| Pharyngitis | 36 (41%) | 39 (46%) |
| Headache | 22 (25%) | 28 (33%) |
| Fever | 24 (28%) | 27 (32%) |
| Diarrhea | 24 (28%) | 27 (32%) |
| Asthma | 25 (29%) | 17 (20%) |
| Nausea | 17 (20%) | 22 (26%) |
| Ear Il dolore | 16 (18%) | 12 (14%) |
| Astenia | 9 (10%) | 13 (15%) |
la Tabella 3 elenca le reazioni avverse riportate da least5% dei soggetti durante i 9 mesi di trattamento.
Tabella 3: Reazioni Avverse che si Verificano in ≥ 5% ofSubjects
| Reazioni Avverse | GAMUNEX®-C No. di soggetti: 87 No. di soggetti con reazione avversa (percentuale di tutti i soggetti) | GAMIMUNE® N, 10% No. di soggetti: 85 No. of subjects with adverse reaction (percentage of all subjects) |
| Headache | 7 (8%) | 8 (9%) |
| Cough increased | 6 (7%) | 4 (5%) |
| Injection site reaction | 4 (5%) | 7 (8%) |
| Nausea | 4 (5%) | 4 (5%) |
| Pharyngitis | 4 (5%) | 3 (4%) |
| Urticaria | 4 (5%) | 1 (1%) |
Table 4 lists the frequency of adverse reactions, whichwere reported by at least 5% of subjects, and their relationship to infusionsadministered.
Table 4: Adverse Experience Frequency
| Adverse Experience | GAMUNEX®-C No. of infusions: 825 Number (percentage of all infusions) | GAMIMUNE® N, 10% No. of infusions: 865 Number (percentage of all infusions) | |
| Cough increased | All | 154 (18.7%) | 148 (17.1%) |
| Drug related | 14 (1.7%) | 11 (1.3%) | |
| Pharyngitis | All | 96 (11.6%) | 99 (11.4%) |
| Drug related | 7 (0.8%) | 9 (1.0%) | |
| Headache | All | 57 (6.9%) | 69 (8.0%) |
| Drug related | 7 (0.8%) | 11 (1.3%) | |
| Fever | All | 41 (5.0%) | 65 (7.5%) |
| Drug related | 1 (0.1%) | 9 (1.0%) | |
| Nausea | Tutti | 31 (3.8%) | 43 (5.0%) |
| Droga | 4 (0.5%) | 4 (0.5%) | |
| Orticaria | Tutti | 5 (0.6%) | 8 (0.9%) |
| Droga | 4 (0.5%) | 5 (0.6%) | |
Il numero medio di reazioni avverse per infusione thatoccurred durante o lo stesso giorno di un infuso era 0.21 sia theGAMUNEX-C e GAMIMUNE® N, 10% i gruppi di trattamento.
In tutti e tre gli studi sulle immunodeficienze umorali primarie, la velocità massima di infusione è stata di 0,08 mL/kg/min (8 mg/kg/min).La velocità di infusione è stata ridotta per 11 dei 222 soggetti esposti (7 GAMUNEX-C, 4GAMIMUNE N, 10%) in 17 occasioni. Nella maggior parte dei casi, lieve a moderatehives/orticaria, prurito, dolore o reazione al sito di infusione, ansia orheadache era la ragione principale. C’era un caso di brividi gravi. Non ci sono state reazioni anafilattiche o anafilattoidi a GAMUNEX-C o GAMIMUNE N, studi inclinici al 10%.
Nello studio IV di efficacia e sicurezza, sono stati preparati campioni di siero per monitorare la sicurezza del virus al basale e una settimana dopo la prima infusione (per il parvovirus B19), otto settimane dopo la prima e la quinta infusione, e16 settimane dopo la prima e la quinta infusione di IGIV (per l’epatite C) e in qualsiasi momento di interruzione prematura dello studio. I marcatori virali di epatite C, epatite B, HIV-1 e parvovirus B19 sono stati monitorati mediante test con acido nucleico (NAT, Polymerase Chain Reaction (PCR)) e test sierologici.
PI: Somministrazione sottocutanea (studi di farmacocinetica e di sicurezza)
Le esperienze avverse sono state suddivise in 2 tipi: 1) Reazioni locali nel sito di infusione e 2) Eventi avversi non nel sito di infusione. La tabella 5 elenca gli eventi avversi verificatisi in ≥ 2% delle infusioni durante la fase SC di due studi di crossover farmacocinetica e di sicurezza, uno negli adulti e negli adolescenti e l’altro nei bambini e negli adolescenti. (vedere CLINICALPHARMACOLOGY)
Tabella 5: Most Frequent Adverse Experience ( ≥ 2%of infusions) by Infusion Irrespective of Causality in the SC Phase
| Adverse Experience | Number (Rate*) | |
| Adult, Adolescent | Child, Adolescent | |
| Local Infusion Site Reactions | 427 (0.59) | 71 (0.59) |
| Mild | 389 (0.54) | 66 (0.55) |
| Moderate | 29 (0.04) | 4 (0.03) |
| Severe | 9 (0.01) | 1 ( < 0.01) |
| Non-infusion Site Adverse Events | ||
| Headache | 37 (0.05) | 2 (0.02) |
| Sinusitis | 11 (0.02) | 0 (0.00) |
| Abdominal Pain | 1 ( < 0.01) | 2 (0.02) |
| Pyrexia | 1 ( < 0.01) | 2 (0.02) |
| * Per ogni prova, il tasso è calcolato il totale numero di eventi divisi per il numero di infusioni ricevuto (725 per adulti andadolescent di prova e 121 per l’infanzia e l’adolescenza di prova) | ||
la Tabella 6 elenca le reazioni avverse che si verificano in ≥ 5% dei soggetti e la frequenza delle reazioni avverse per infusione. Tutte le reazioni locali al sito di infusione sono state considerate a priori correlate al farmaco.
Tabella 6: La maggior parte FrequentAdverse Reazioni ( ≥ 5% dei soggetti), per Soggetto e per Infusione in SCPhase
| Reazione Avversa | Adulto, Adolescente | Figlio, Adolescente | ||
| No. di soggetti n = 32 (%) |
No. di reazioni avverse (Tasso*) | No. di soggetti n=11 (%) |
No. of Adverse Reactions (Rate*) | |
| Local Infusion Site Reaction | 24 (75%) | 427 (0.59) | 11 (100%) | 71 (0.59) |
| Non-infusion Site Adverse Reaction | ||||
| Headache | 4 (13%) | 21 (0.03) | 1 (9.1%) | 1 ( < 0.01) |
| Influenza | 0 (0%) | 0 (0%) | 1 (9.1%) | 1 ( < 0.01) |
| Arthralgia | 2 (6.3%) | 4 (0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Fatigue | 2 (6.3%) | 3 ( < 0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| Pyrexia | 2 (6.3%) | 2 ( < 0.01) | 0 (0%) | 0 (0%) |
| * Per ogni prova, il tasso è calcolato il totale numero di eventi divisi per il numero di infusioni ricevuto (725 per adulti andadolescent di prova e 121 per l’infanzia e l’adolescenza di prova) | ||||
non Ci sono state gravi infezioni batteriche in SCphase del PK e le prove di sicurezza.
Reazioni locali nel sito di infusione
Le reazioni locali nel sito di infusione con SC GAMUNEX-C consistono in eritema, dolore e gonfiore. Un bambino ha interrotto a causa del sito di infusionedolore. La maggior parte delle reazioni locali nel sito di infusione si è risolta entro 3 giorni. Il numero di soggetti che hanno manifestato una reazione nel sito di infusione e il numero di reazioni nel sito di infusione sono diminuiti nel tempo man mano che i soggetti ricevevano continue infusioni settimanali. All’inizio della fase SC (settimana 1) nello studio per adulti eadolescenti, è stata riportata una velocità di circa 1 reazione in sede di infusione per infusione, mentre alla fine dello studio (settimana 24) questa velocità è stata ridotta a 0,5 reazioni in sede di infusione per infusione, una riduzione del 50%. Nello studio per bambini e adolescenti, il tasso di reazioni locali al sito di infusione è diminuito dalla settimana 1 per tutti i gruppi di età entro la fine dello studio.
ITP
In due diversi studi clinici per lo studio della ITP, su 76 soggetti trattati con GAMUNEX-C, 2 soggetti hanno interrotto la terapia a causa dei seguenti eventi avversi: orticaria e Cefalea/Febbre / vomito.
Un soggetto, un ragazzo di 10 anni, è morto improvvisamente per miocardite 50 giorni dopo la sua seconda infusione di GAMUNEX-C. La morte è stata giudicata non correlata a GAMUNEX-C.
Nessun pre-farmaco con corticosteroidi è stato consentito dal protocollo. Dodici soggetti ITP trattati in ciascun gruppo di trattamento sono stati trattati con farmaci prima dell’infusione. Generalmente, sono stati utilizzati difenidramina e/oacetaminofene. Più del 90% degli eventi avversi correlati al farmaco osservati erano di gravità da lieve a moderata e di natura transitoria.
La velocità di infusione è stata ridotta per 4 dei 97 soggetti esposti (1 GAMUNEX-C, 3 GAMIMUNE N, 10%) in 4 occasioni. Da lieve a moderatamal di testa, nausea e febbre sono stati i motivi segnalati.
La tabella 7 elenca tutti gli eventi avversi, indipendentemente dalla causa, riportati da almeno il 5% dei soggetti durante lo studio di efficacia e sicurezza della durata di 3 mesi.
Tabella 7: gli Eventi Avversi che si Verificano in ≥ 5% ofSubjects Indipendentemente dalla Causalità
| Eventi Avversi | GAMUNEX®-C No. di soggetti: 48 No. di soggetti con AE (percentuale di tutti i soggetti) | GAMIMUNE® N, 10% No. di soggetti: 49 No. of subjects with AE (percentage of all subjects) |
| Headache | 28 (58%) | 30 (61%) |
| Ecchymosis, Purpura | 19 (40%) | 25 (51%) |
| Hemorrhage (All systems) | 14 (29%) | 16 (33%) |
| Epistaxis | 11 (23%) | 12 (24%) |
| Petechiae | 10 (21%) | 15 (31%) |
| Fever | 10 (21%) | 7 (14%) |
| Vomiting | 10 (21%) | 10 (20%) |
| Nausea | 10 (21%) | 7 (14%) |
| Thrombocytopena | 7 (15%) | 8 (16%) |
| Accidental injury | 6 (13%) | 8 (16%) |
| Rhinitis | 6 (13%) | 6 (12%) |
| Pharyngitis | 5 (10%) | 5 (10%) |
| Rash | 5 (10%) | 6 (12%) |
| Pruritis | 4 (8%) | 1 (2%) |
| Asthenia | 3 (6%) | 5 (10%) |
| Abdominal Pain | 3 (6%) | 4 (8%) |
| Arthralgia | 3 (6%) | 6 (12%) |
| Back Pain | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Dizziness | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Flu Syndrome | 3 (6%) | 3 (6%) |
| Neck Pain | 3 (6%) | 1 (2%) |
| Anemia | 3 (6%) | 0 (0%) |
| Dyspepsia | 3 (6%) | 0 (0%) |
Table 8 lists the adverse reactions reported by at least5% of subjects during the 3-month efficacy and safety study.
Table 8: Reazioni avverse che si Verificano in ≥ 5% ofSubjects
| Reazione Avversa | GAMUNEX®-C No. di soggetti: 48 Numero (percentuale di tutti i soggetti) | GAMIMUNE® N, 10% No. di soggetti: 49 Number (percentage of all subjects) |
| Headache | 24 (50%) | 24 (49%) |
| Vomiting | 6 (13%) | 8 (16%) |
| Fever | 5 (10%) | 5 (10%) |
| Nausea | 5 (10%) | 4 (8%) |
| Back Pain | 3 (6%) | 2 (4%) |
| Rash | 3 (6%) | 0 (0%) |
Serum samples were drawn to monitor the virus safety ofthe ITP subjects at baseline, nine days after the first infusion (forparvovirus B19), e 3 mesi dopo la prima infusione di IGIV e in qualsiasi momentodi interruzione prematura dello studio. I marcatori virali di epatite C,epatite B, HIV-1 e parvovirus B19 sono stati monitorati mediante test con acido nucleico(NAT, PCR) e test sierologici. Non sono stati riscontrati casi di trasmissione del virus correlati al trattamento per GAMUNEX-C o GAMIMUNE N, 10%.
CIDP
Nello studio di efficacia e sicurezza del CIDP, 113 soggetti sono stati esposti a GAMUNEX-C e 95 sono stati esposti al Placebo. (vedere Studi clinici) Come risultato della progettazione dello studio, l’esposizione al farmaco con GAMUNEX-C è stata quasi due volte quella del Placebo, con 1096 infusioni di GAMUNEX-C contro 575 Placeboinfusioni. Pertanto, le reazioni avverse sono riportate per infusione (frequenza rappresentatacome) per correggere le differenze nell’esposizione al farmaco tra i 2 gruppi.La maggior parte delle dosi di carico è stata somministrata nell’arco di 2 giorni. La maggior parte delle dosi di manutenzione sono state somministrate per 1 giorno. Le infusioni sono state somministratein media oltre 2,7 ore.
La tabella 9 mostra il numero di soggetti per gruppo di trattamento nello studio clinico CIDP e il motivo della sospensione a causa di eventi avversi.
Tabella 9: Motivi di Interruzione del trattamento a Causa di AdverseEvents
| Numero di Soggetti | Numero di Soggetti Interrotta a causa di Eventi Avversi | Eventi Avversi | |
| GAMUNEX®-C | 113 | 3, paragrafo 2.7%) | Urticaria, Dyspnea, Bronchopneumonia |
| Placebo | 95 | 2 (2.1%) | Cerebrovascular Accident, Deep Vein Thrombosis |
Table 10 shows adverse events reported by at least 5% ofsubjects in any treatment group irrespective of causality.
Table 10: Adverse Events Irrespective of Causality Occurringin ≥ 5% of Subjects
| MedDRA * Preferred Term | GAMUNEX®-C No. di soggetti: 113 |
Placebo No. di soggetti: 95 |
||||
| No. di Soggetti (%) | No. di eventi avversi | Densità di incidenza† | No. di Soggetti (%) | No. di Eventi Avversi | Incidenza densità† | |
| Qualsiasi Evento negativo | 85 (75) | 377 | 0.344 | 45 (47) | 120 | 0.209 |
| mal di testa | 36 (32) | 57 | 0.052 | 8 (8) | 15 | 0.026 |
| Pyrexia (fever) | 15 (13) | 27 | 0.025 | 0 | 0 | 0 |
| Hypertension | 10 (9) | 20 | 0.018 | 4 (4) | 6 | 0.010 |
| Rash | 8 (7) | 13 | 0.012 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Arthralgia | 8 (7) | 11 | 0.010 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Asthenia | 9 (8) | 10 | 0.009 | 3 (3) | 4 | 0.007 |
| Chills | 9 (8) | 10 | 0.009 | 0 | 0 | 0 |
| Back pain | 9 (8) | 10 | 0.009 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Nausea | 7 (6) | 9 | 0.008 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Dizziness | 7 (6) | 3 | 0.006 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Influenza | 6 (5) | 6 | 0.005 | 2 (2) | 2 | 0.003 |
| * Riportato in ≥ 5% dei soggetti in qualsiasi gruppo di trattamento indipendentemente dalla causalità. † Calcolato dal numero totale di eventi avversi diviso per il numero diinfusioni ricevute (1096 per GAMUNEX-C e 575 per Placebo). |
||||||
Tabella 11: Negativi ReactionsOccurring in ≥ 5% di Soggetti
| MedDRA Preferito Termine | GAMUNEX®-C No. di soggetti: 113 | Placebo No. of subjects: 95 | ||||
| No. of Subjects (%) | No. of Adverse Events | Incidence density† | No. of Subjects (%) | No. of Adverse Events | Incidence density† | |
| Any Adverse Reaction | 62 (55) | 194 | 0.177 | 16 (17) | 25 | 0.043 |
| Headache | 31 (27) | 44 | 0.040 | 6 (6) | 7 | 0.012 |
| Pyrexia (fever) | 15 (13) | 26 | 0.024 | 0 | 0 | 0 |
| Chills | 8 (7) | 9 | 0.008 | 0 | 0 | 0 |
| Hypertension | 7 (6) | 16 | 0.015 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Rash | 6 (5) | 8 | 0.007 | 1 (1) | 1 | 0.002 |
| Nausea | 6 (5) | 7 | 0.006 | 3 (3) | 3 | 0.005 |
| Astenia | 6 (5) | 6 | 0.005 | 0 | 0 | |
| * Riportato in ≥ 5% dei soggetti in qualsiasi gruppo di trattamento. † Calcolato dal numero totale di reazioni avverse diviso per il numero diinfusioni ricevute (1096 per GAMUNEX-C e 575 per Placebo). |
||||||
La reazione avversa più grave osservata in soggetti clinici trattati con GAMUNEX-C per CIDP è stata l’embolia polmonare (EP) in un soggetto con anamnesi di EP.
Anomalie di laboratorio
Durante il corso del programma clinico, ALT e ASTelevazioni sono state identificate in alcuni soggetti.
- Per le ALT, nello studio IV PI gli aumenti emergenti al di sopra del limite superiore della norma sono stati transitori e osservati tra 14/80 (18%) di soggetti nel gruppo GAMUNEX-C rispetto a 5/88 (6%) di soggetti nel gruppo GAMIMUNE N, 10% (p = 0,026).
- Nello studio SC PI si sono verificate anomalie di laboratorio emergenti durante la fase SC in diversi soggetti. Quattro soggetti (4/32, 13%) avevano una fosfatasi alcalina elevata e un soggetto (1/32, 3%) aveva una fosfatasi alcalina bassa. Un soggetto (1/32, 3%) aveva un ALT elevato e tre soggetti (3/32, 9%) avevano un AST elevato. Nessun aumento è stato> 1,6 volte il limite superiore della norma.
- Nello studio ITP che ha impiegato una dose più alta per infusione, ma un massimo di due sole infusioni, la ricerca inversa per l’innalzamento delle ALT è stata osservata tra 3/44 (7%) dei soggetti nel gruppo GAMUNEX-C rispetto a 8/43 (19%) dei soggetti nel gruppo GAMIMUNE N, 10% (p = 0,118).
- Nello studio CIDP, 15/113 (13%) dei soggetti nel gruppo GAMUNEX-C e 7/95 (7%) nel gruppo Placebo (p=0,168) hanno avuto un aumento transitorio di ALT emergente dal trattamento.
Gli aumenti di ALT e AST erano generalmente lievi (< 3 volte limite superiore della norma), transitori e non erano associati a sintomi evidenti di disfunzione epatica.
GAMUNEX-C può contenere bassi livelli di anticorpi anti-gruppo sanguigno A e B principalmente della classe I4. I test antiglobulinici diretti (DAT odirect Coombs test), che vengono effettuati in alcuni centri come controllo di sicurezzapriore alle trasfusioni di globuli rossi, possono diventare temporaneamente positivi. Eventi emolitici non associati a risultati DAT positivi sono stati osservati in studi clinici.
Esperienza post-marketing
Poiché le reazioni avverse sono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al prodotto.
GAMUNEX-C l’Esperienza post-marketing
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate andreported durante il post-marketing di GAMUNEX-C:
Ematologiche: anemia Emolitica
Infezioni e Infestazioni: meningite Asettica
Le seguenti reazioni avverse sono state identificate andreported durante il globale post-marketing uso di IGIV prodotti:(8)
- Respiratoria: Apnea, Sindrome da Distress Respiratorio Acuto (ARDS), TRALI, cianosi, ipossiemia, edema polmonare, dispnea, broncospasmo
- Cardiovascolari: Arresto cardiaco, tromboembolia, collasso vascolare, ipotensione
- Neurologico: Coma, perdita di coscienza, convulsioni/convulsioni, tremore
- Tegumentaria: sindrome di Stevens-Johnson, epidermolisi bollosa, eritema multiforme, dermatite bollosa
- Ematologiche: Pancitopenia, leucopenia, emolisi, positivo antiglobulin diretto (test di Coombs)
- Generale/Corpo: Piressia, brividi
- muscolo-scheletrico: Mal di schiena
- Gastrointestinale: Disfunzione epatica, dolore addominale
Leggere l’intera FDA prescrivere informazioni per Gamunex-C (Immunoglobuline Injection (Human) 10% caprilato/cromatografia purificata])