In contrasto con l’emolisi intravascolare, questo è il tipo di emolisi tipicamente visto quando gli anticorpi IgG (invece di IgM) ricoprono globuli rossi incompatibili. Poiché IgG non è generalmente grande ad attivare il sistema del complemento, questi anticorpi non distruggono immediatamente i globuli rossi bersaglio. Invece, i globuli rossi vengono rimossi dalla circolazione quando passano attraverso la milza (o il fegato, in misura minore), dove ci sono molti macrofagi con recettori che riconoscono i globuli rossi rivestiti di IgG (“recettori Fc”). L’emolisi risultante è in genere meno drammatica e rapida di quella osservata nell’emolisi intravascolare e le conseguenze cliniche sono solitamente considerevolmente meno gravi (anche se non è sempre vero!). Gli anticorpi RBC tipicamente associati a questo tipo di emolisi includono quelli nel sistema Rh, nel sistema Kell, nel sistema Duffy e nel sistema MNS (anti-S e-s più di anti-M o-N). Gli anticorpi del sistema Kidd sono unici in quanto possono causare emolisi intravascolare o extravascolare. La maggior parte dell’emolisi osservata nelle reazioni trasfusionali emolitiche ritardate è della varietà extravascolare (di nuovo, ad eccezione delle reazioni associate al sistema Kidd).