Diego colombo fu il primo figlio di Cristoforo Colombo (Cristobal Colón). Si pensava che fosse nato a Lisbona o Porto Santo, in Portogallo. Felipa Perestrello e Moniz, la madre di Diego, è morta quando aveva 4 anni.
Fin da giovanissimo Diego appartenne alla corte spagnola come paggio del principe Don Juan e successivamente fu paggio della regina.
Diego sposò Maria de Toledo nel 1508. María de Toledo y Rojas o María Ávarez de Toledo era la nipote del primo duca di Alba, Nipote del secondo duca di Alba, cugina del re Ferdinando II d’Aragón El Católico e Pronipote dei Re cattolici. Poiché era di nobile stirpe e la sua famiglia aveva molta influenza nella corte spagnola, questo permise a Diego di ottenere un riconoscimento ufficiale e quindi gli concesse molti privilegi.
Governatore delle Indie
Nel 1509 Diego Colombo fu nominato Governatore delle Indie quando arrivò a Hispaniola per sostituire Nicholas de Ovando. Era accompagnato dalla moglie, dagli zii, dal fratello Fernando e da un grande seguito.
Durante il governo di Diego Colombo a Hispaniola Cuba, Porto Rico e Giamaica furono conquistate anche dagli spagnoli.
non appena Diego si stabilirono nella colonia e ha costruito la sua residenza, Il Palazzo di Colombo/ Alcazar de Colon, ha iniziato a concedere privilegi a persone che sono arrivate con lui. Tutti sono stati dati case e proprietà e molti sono stati concessi posti nel governo. Questo favoritismo ha causato molto discorso tra molti residenti dell’isola. Questi residenti si sono lamentati davanti al tribunale e hanno chiesto un trattamento migliore da parte del governatore. Stufo del trattamento speciale Miguel de Pasamonte, il Tesoriere formò un gruppo chiamato I Servi del Re. Si sono formati per opporsi al gruppo dirigente. Per fermare i combattimenti tra i due gruppi il monarca ha creato il Vero Pubblico, un tribunale che ha ridotto i poteri del governatore.
Uno dei tanti problemi che affrontava il Governatore era come i sacerdoti domenicani difendevano gli indiani. La difesa degli indiani fu iniziata da Fray Antón de Montecinos. Ha tenuto un sermone che ha chiesto un trattamento migliore per i nativi. Il governatore e altre autorità erano tutti presenti quando Montecinos fece il suo famoso discorso nel 1511. Montecinos fu nominato viceré delle Indie nel maggio 1511, rimanendo in carica fino al 1518.
Diego torna in Spagna
I numerosi conflitti a Hispaniola costrinsero il re a sostituire Diego Colombo e tornò in Spagna. Dopo essere stato in Spagna per alcuni anni ottenne nuovamente il favore del re. Diego tornò al suo governatorato nel 1520.
Due anni dopo ebbe luogo la prima ascesa degli schiavi neri. Questo nuovo governo era più calmo del precedente. Ancora re Carlos V finalmente sospeso, per la seconda volta, il figlio di Cristoforo Colombo dal governo di Hispaniola.
Colombo tornò in Spagna nel 1523. Secondo le capitolazioni di Santa Fe che furono firmate da Colombo e dai re cattolici, tutti i titoli che furono concessi a Cristoforo sarebbero stati ereditati da Diego. Tuttavia, quando Diego morì nel 1526, non ottenne mai il promesso riconoscimento dei diritti ereditati che gli erano stati promessi da suo padre.