Generale
Cutanea xantogranuloma giovanile è un comune ‘istiocitario’ di disordine, ma di una dettagliata revisione della letteratura rivela solo un piccolo numero di casi di sistemica giovanile xanthogranulomatosis nel periodo neonatale e a meno di 15 casi di spinale JXG . Sebbene la JXG cutanea sia generalmente considerata una condizione auto-limitata, la JXG sistemica può essere associata a una significativa morbilità e a decessi occasionali, in modo che sia necessaria un’assistenza medica aggressiva . Per illustrare questo punto, riportiamo su due bambini affetti, entrambi nati entro 1 anno in Austria, che sono stati confermati per avere JXG.
L’originalità della nostra osservazione è la presentazione clinicamente atipica e completamente diversa di questa malattia rara dalla natura multi-lesionale e multisistemica della sua patologia. Inoltre, illustra la difficoltà di classificare questo disturbo, perché la presentazione clinica e radiologica non è specifica. Pertanto, la correlazione con l’istopatologia è obbligatoria e il gold standard per la diagnosi di JXG.
Spettro clinico
Nel primo paziente descriviamo JXG cutaneo, che segue un decorso benigno e una regressione graduale della lesione senza trattamento. La diagnosi è stata stabilita rapidamente, sebbene le lesioni cutanee non fossero tipiche di JXG. La presentazione tipica è una papula cutanea solitaria eritematosa o giallastra, ben circoscritta sulla testa, sul collo o sul tronco. Il nostro paziente ha presentato macchie di muffin ai mirtilli. La biopsia di escissione delle lesioni è stata eseguita e ha stabilito la diagnosi JXG. L’assenza del tipico colore giallastro era dovuta alla mancanza di xantomatizzazione a causa dell’immaturità della lesione. Pertanto, questo caso insieme ad altri quattro casi in letteratura indica che la diagnosi di JXG dovrebbe essere inclusa nella diagnosi differenziale della presentazione clinica di un bambino muffin ai mirtilli.
Con il secondo paziente riportiamo uno dei pochi casi documentati (meno di 45) di JXG sistemico congenito , che si presenta con una condizione generale ridotta, una massa sulla tempia, febbre, perdita di peso e discreto coinvolgimento cutaneo. A causa delle lesioni tipiche della risonanza magnetica (lesione del cranio e della vertebra plana) e delle difficoltà nell’ottenere una biopsia utilizzabile per un’adeguata analisi istopatologica, la diagnosi di JXG sistemica è stata ritardata di diverse settimane. Nonostante il fatto che i casi fatali di JXG sistemico-in particolare il sistema nervoso centrale e il coinvolgimento epatico-siano stati riportati solo raramente, una diagnosi e un trattamento tempestivi sono essenziali.
Imaging
In accordo con altri rapporti il lavoro diagnostico con ultrasuoni ha mostrato una lesione ben definita, omogenea, ipoecogena senza flusso sanguigno dimostrabile nel derma (Paziente 1) o visceri (Paziente 2) in entrambi i pazienti .
La risonanza magnetica (1,5 T) ha dimostrato l’ampia estensione della malattia. In letteratura, il miglioramento è descritto come una caratteristica affidabile delle lesioni JXG . L’imaging tipico varia da iso-a iperintenso su T1 e iso-a ipointenso su T2 . I risultati della risonanza magnetica nel nostro paziente 2 hanno mostrato il grande conglomerato tumorale toracico su T1 e su T2 leggermente iperintenso al muscolo, inoltre lesioni nodulari multiple nel fegato, iperintenso in TIRM e T2 e ipointenso in sequenze T1 ponderate. L’imaging MRI è aspecifico e variabile. Tuttavia, è la prima opzione per localizzare la lesione.
Citogenetica
I risultati citogenetici molecolari nel Paziente 2 con JXG sistemico hanno mostrato 9p-(ptercen), 9p-(p21.3p21.1) e 9q riarrangiamenti (9q33.3qter) positivi, che potrebbero essere una possibile regione di cromotripsi coinvolta nel cancro e nelle malattie congenite. Il MYCN oncogene non ha presentato alcuna indicazione per un’amplificazione (2p / MYCN-negativo). Ad oggi si sa poco del profilo genetico dello xantogranuloma giovanile. Tuttavia, studi precedenti hanno riferito che il JXG sistemico ha mostrato alterazioni genomiche multiple, mentre il JXG solitario di solito ha profili genomici normali .
Caratteristiche istopatologiche
A causa del suo tipico aspetto clinico, la diagnosi di JXG è stabilita clinicamente nella maggior parte dei casi. Tuttavia, il suo aspetto eterogeneo può causare diagnosi errate. Per confermare i risultati clinici, è essenziale la biopsia cutanea per l’istologia e l’immunostenere. Tuttavia, anche questo non sempre fornisce un risultato chiaro, perché sono stati descritti più di 100 diversi sottotipi di istiocitosi con una vasta gamma di presentazione istologica e immunoistochimica.
L’istologia classica di JXG mostra un’infiltrazione cellulare densa, simile a un foglio, non capsulata, ben delimitata nel derma e nella parte superiore del grasso sottocutaneo, mentre l’epidermide e le strutture cutanee annessiali sono risparmiate. L’infiltrato cellulare comprende cinque tipi di cellule principali (vacuolato, xantomatizzato, a forma di fuso, smerlato e oncocitico) in proporzioni variabili (da varianti monomorfe a miste) con diversi tipi di cellule giganti (non specifiche, corpo estraneo, Touton e “vetro smerigliato”). L’aspetto dipende principalmente dall’età della lesione: mentre le prime lesioni mostrano un infiltrato monomorfo di macrofagi privi di lipidi che possono occupare la maggior parte del derma, le lesioni mature contengono abbondanti macrofagi vacuolati e schiumosi e cellule giganti multinucleate di tipo Touton, in particolare nel derma superficiale. Immunoistochimicamente, le lesioni di JXG macchiano tipicamente positivo con i marcatori dei macrofagi compreso CD68, CD163, KiM1P, anti-FXIIIa, vimentin e anti-CD4 e solitamente sono negative per la proteina S-100 e regolarmente negative per CD1a e CD207 (anti-langerin), che è specifico per le cellule di Langerhans .
Nel Paziente 1 la lesione ha mostrato un’infiltrazione diffusa di cellule epitelioidi, risparmiando il derma papillare e il tessuto connettivo periadnessale. C’erano cellule monomorfe vacuolate senza atipia cellulare o mitosi aumentate o atipiche. I risultati immunoistochimici (Fig. 2c) erano negativi per i marcatori cellulari mastociti e Langerhans: proteina S-100, CD1a, CD207 (anti-langerin), istochimica blu toluidina, c-kit (CD117). I marcatori per i macrofagi CD68 e CD163 hanno mostrato una reattività significativa.
Nel Paziente 2 la diagnosi è stata molto più difficile e ha richiesto tre biopsie per il work-up istologico e immunoistochimico – incluso un referral report – per ottenere la diagnosi corretta. La prima biopsia, un pugno di pelle, ha mostrato eosinofili con forte attività mitotica. L’immunoistochimica ha mostrato la proteina S-100 e la positività CD99, mentre la colorazione CD1a è negativa, tipica di una neoplasia del gruppo Ewing/PNET. La seconda biopsia cutanea dalla lesione dei tessuti molli sulla tempia sinistra del bambino è stata inviata a un centro di riferimento e ha mostrato fogli di macrofagi schiumosi mescolati con cellule mononucleate e numerose cellule giganti multinucleate. C’erano linfociti e neutrofili miscelati e una deposizione di emosiderina stromale molto prominente. La cosiddetta xantosideroistiocitosi è stata considerata una variante morfologica di xanthoma disseminatum. Le piccole aree consistevano nelle cellule mononucleate più monomorfe simili a quelle osservate nella biopsia cutanea iniziale. Non c’era atipia o pleomorfismo e le mitosi erano scarse. L’immunostenere ha mostrato una positività forte e diffusa per CD163, mentre la proteina S-100 era negativa. È stata etichettata come lesione xantogranulomatosa benigna non classificata. Tuttavia, le apparenze non corrispondevano bene con quella di una lesione giovanile xantogranulomatosa convenzionale, quindi abbiamo eseguito un’altra biopsia assistita da tomografia computerizzata della massa nel mediastino posteriore mostrando infiltrati cellulari di macrofagi schiumosi con nucleoli prominenti e granulociti eosinofili. Il work-up immunoistochimico ha dimostrato una positività CD68 e CD163 omogenea e intensiva, mentre NSE e CD99 hanno mostrato modelli di reazione non specifici. CD207 (anti-langerin) e CD1a così come HMB-45 sono rimasti negativi. La proteina S-100 ha mostrato cellule di fondo dendritiche isolate; altrimenti è rimasta per lo più negativa, ad eccezione di una reazione non specifica nei macrofagi. Pertanto, la diagnosi definitiva era xantogranuloma o reazione xantogranulomatosa.
L’immunoreattività ALK è stata osservata in un nuovo tipo di disturbo proliferativo istiocitico sistemico che può suggerire un disturbo da accumulo e dovrebbe essere un possibile marker per il coinvolgimento sistemico con xantogranulomi . Abbiamo eseguito l’immunocontenente ALK nei nostri casi, che, tuttavia, era negativo in entrambi i pazienti, in modo da non poter confermare lo studio precedente che suggeriva che l’ALK potesse essere un marker per il coinvolgimento sistemico.
Diagnosi differenziali
Nel paziente 1 il sintomo principale era l’eruzione cutanea di tipo muffin ai mirtilli, che è una condizione potenzialmente pericolosa per la vita con gravi sequele che richiedono un ampio e rapido lavoro diagnostico. Le diagnosi differenziali possono essere suddivise in diverse grandi categorie: la prima categoria comprende neoplasie ematologiche e non ematologiche. Soprattutto la diagnosi differenziale tra JXG, in particolare la variante Shapiro che si vede in questo caso, e le manifestazioni cutanee di JMML possono essere difficili e difficili da differenziare. Il mielosarcoma isolato della pelle durante l’infanzia è una rara manifestazione di leucemia mieloide acuta che precede di settimane o mesi il coinvolgimento del midollo osseo. I casi riportati in letteratura che descrivono la presentazione clinica come macchie di muffin ai mirtilli o sintomi di infezione e anemia sono rari . Istologicamente, la maggior parte dei casi sono classificati come leucemia monoblastica o mielomonocitica con mitosi atipiche. Immunoistochimicamente, CD43 e lisozima macchiano una grande percentuale di cellule neoplastiche, con MPO e CD117 che sono i marcatori più sensibili per la differenziazione mieloide, mentre i precursori monocitici esprimono costantemente CD68 e CD163 . A causa del piccolo numero di casi disponibili per mielosarcoma isolato nei bambini, le dichiarazioni prognostiche sono difficili. La remissione spontanea del mielosarcoma congenito è riferita; tuttavia, la maggior parte dei casi ha progredito ad AML nei mesi. Tenendo conto del decorso della malattia nei pazienti più anziani, si potrebbe ipotizzare che la prognosi sia piuttosto sfavorevole. Nella sinossi di tutti i risultati, il decorso clinico benigno del Paziente 1 (all’età di 10 mesi il paziente è in remissione completa e dopo 3 anni non c’è ancora alcuna evidenza di malattia), l’insignificante, risultati di laboratorio (normale emocromo), per il trattamento di immagini (ben definito, omogeneo, lesione ipoecogena senza vascolarizzazione), l’esame istologico (risparmio del derma papillare e periadnexal tessuto connettivo, come si è visto nel nostro caso, manca la presenza e il numero di (atipici) mitosi, a basso indice di proliferazione con Ki-67) e immunoistochimica risultati (positivi per i marcatori dei macrofagi CD68 e CD163) la diagnosi JXG sembra confermata e valida. La seconda categoria comprende infezioni congenite. Tuttavia, TORCH work-up è stato negativo nel nostro paziente. Infine, il terzo gruppo comprende ematopoiesi extramidollare in anemia fetale e neonatale grave di qualsiasi causa, ma non vi è stata evidenza di una malattia emolitica come incompatibilità AB0 o Rh o sferocitosi ereditaria.
Nel Paziente 2, i risultati istologici e immunoistochimici sono stati un po ‘ ingannevoli. JXG è per lo più immunoistochimicamente negativo per la proteina S-100. Tuttavia, i casi di JXG positivo alla proteina S-100 erano già stati segnalati nel 1998 , completati da uno studio di osservazione longitudinale nel 2009 , che dimostra che la reattività della proteina S-100 non può essere utilizzata in modo affidabile come marcatore definitivo per differenziare JXG da altre istiocitosi, come la malattia di Rosai-Dorfman (RDD) o l’istiocitosi a cellule indeterminate. Quest’ultimo mostra anche reattività, con marcatori aggiuntivi di cellule di Langerhans, vale a dire CD1a e CD207 (anti-langerin), essendo assenti nei nostri casi. Entrambe queste entità mostrano frequentemente la presenza di eosinofili, che nel nostro caso erano inizialmente molto prominenti, a tempo debito solo molto sottilmente presenti. Emperipolesis è una condizione che può essere osservata in molte condizioni fisiologiche e patologiche, dove le cellule ematopoietiche in stato vivo e intatto sono visibili nel citoplasma della cellula ospite senza danni. Di solito, JXG non mostra emperipolesis. Tuttavia, un alto grado di emperipolesi in JXG, simulando la malattia di Rosai-Dorfman, è stato riportato in serie individuali . I macrofagi in RDD sono frequentemente schiumosi e possono essere multinucleati, in modo che siano difficili da differenziare da JXG. RDD deriva dai macrofagi istiocitari del seno che sono positivi per la proteina S-100, fascin, CD68, CD14, CD163 e HLA-DR e negativi per CD1a e CD207. Nel nostro caso un’altra peculiarità di JXG può essere utile per la delineazione da RDD, vale a dire la deposizione di ferro nei siderofagi. Questo fenomeno è ben noto per il modello di reazione dello xantogranuloma, allora chiamato xantosideroistiocitosi, ma al meglio delle nostre conoscenze (finora) non è stato descritto in RDD.