Il diabete mellito è associato a un minor rischio di gotta: una meta-analisi di studi osservazionali

4. Discussione

L’interazione tra DM e gotta è intricata. Da un lato, la DM può essere associata ad un aumentato rischio di gotta, probabilmente a causa di comorbidità correlate alla DM come ipertensione, obesità e sindrome metabolica . D’altra parte, alcuni meccanismi fisiopatologici in DM possono avere l’effetto opposto sul rischio di gotta come la risposta infiammatoria compromessa e l’effetto uricosurico della glicosuria . I risultati di questa meta-analisi hanno mostrato che i pazienti con DM avevano un rischio significativamente inferiore di sviluppare la gotta, specialmente in T1DM. Tuttavia, contrariamente alle nostre conclusioni, quattro piccoli studi trasversali hanno suggerito che il DM era associato ad un aumentato rischio di gotta , ma poiché i loro risultati non sono stati adeguati ai fattori confondenti vitali della coesistenza di gotta e DM, questo potrebbe spiegare le associazioni positive. Ancora più importante, tre di questi studi non hanno avuto un gruppo di controllo e nessuno degli studi ha dimostrato che la DM è stata diagnosticata prima della gotta. Pertanto, non hanno soddisfatto i nostri criteri di inclusione e non sono stati inclusi nella nostra meta-analisi. Inoltre, in questa meta-analisi è stata trovata un’associazione specifica per il sesso tra DM e il rischio di gotta. L’associazione inversa è stata osservata solo nei maschi, non nelle femmine. Inoltre, l’aumento dei livelli di HbA1c è stato associato a un ridotto rischio di gotta nei pazienti con DM.

Tuttavia, l’elevata eterogeneità non può essere ignorata. L’analisi della metaregressione ha rivelato che i tipi di DM erano la fonte di eterogeneità. Sebbene l’analisi dei sottogruppi per tipi di DM abbia mostrato che l’eterogeneità ha avuto una diminuzione significativa nel sottogruppo DM () e nel sottogruppo T2DM (), c’era ancora un’elevata eterogeneità nel sottogruppo T1DM () (Figura 3). Quindi, le possibili cause di elevata eterogeneità nel sottogruppo T1DM sono state ulteriormente esplorate. Questa meta-analisi ha rivelato che l’associazione inversa è stata osservata solo nei maschi (aRR: 0,57; IC al 95%: da 0,43 a 0,77) e non nelle femmine (aRR: 0,96; IC al 95%: da 0,87 a 1,05). Pertanto, il rapporto maschile più elevato con DM significava un minor rischio di gotta. È interessante notare che la percentuale di maschi (casi/controlli—72,5%/73,9%) nello studio di Rodriguez et al. era significativamente più alto di quello in altri studi (Pan et al.: casi / controlli-39,7% / 39,8%; Wijnands et al.: casi / controlli-49,4% / 49,4%), come mostrato nella Tabella 2, che potrebbe causare il minor rischio di gotta (aRR: 0,33; IC al 95%: da 0,24 a 0,46) e un’elevata eterogeneità nel sottogruppo T1DM. Sfortunatamente, l’altro studio nel sottogruppo T1DM non ha fornito il rapporto tra i sessi dei partecipanti, e anche se abbiamo fatto ogni sforzo per contattare l’autore, non sono stati ottenuti dati grezzi sufficienti. Sono necessari ulteriori studi prospettici di coorte per verificare i risultati e fornire ulteriori prove. Un’altra preoccupazione per l’analisi dei sottogruppi per tipi di DM era che il rischio scompariva nel sottogruppo DM. Va notato che di tutti gli studi inclusi, solo lo studio di Chen et al. non ha trovato alcuna correlazione negativa tra DM e il rischio di gotta, portando infine a nessuna significatività statistica nel sottogruppo DM. Quindi, le possibili cause di questo risultato sono state ulteriormente analizzate. Da un lato, la scelta dei controlli in questo studio non è stata rigorosa, che ha preso solo quelli senza DM nel database come gruppo di controllo; tuttavia, i fattori importanti come l’età e il sesso non sono stati abbinati al gruppo DM. D’altra parte, alcuni importanti fattori confondenti non sono stati aggiustati, come la malattia renale cronica, l’insufficienza cardiaca cronica e diversi tipi di diuretici, che sono stati confermati per essere collegati a un aumento significativo del rischio di gotta in studi precedenti .

La correlazione inversa tra DM e il rischio di gotta può essere spiegata dall’effetto uricosurico della glicosuria, che generalmente si verifica quando i livelli di glucosio sierico superano 10 mmol / L . Alcuni studi hanno indicato che livelli di glucosio sierico moderatamente elevati erano correlati a livelli sierici di acido urico più elevati, mentre livelli di glucosio più elevati sufficienti a causare glicosuria (>10 mmol/L) erano correlati a livelli sierici di acido urico più bassi . Infatti, è stato osservato che l’escrezione di acido urico era direttamente proporzionale ai livelli sierici di glucosio una volta che il carico di glucosio era sufficiente a portare alla glicosuria . Inoltre, le persone con prediabete avevano un rischio più elevato di sviluppare la gotta, mentre il rischio è sceso a un livello più basso una volta sviluppato il diabete rispetto ai nonabetici . Allo stesso modo, diversi studi hanno costantemente dimostrato che le persone con DM hanno livelli di acido urico sierico più bassi rispetto agli individui normali . Pertanto, la glicosuria può aumentare l’escrezione di acido urico attraverso un alto tasso di filtrazione e diuresi osmotica, riducendo così il livello di acido urico sierico e il rischio di gotta in DM .

Inoltre, una risposta infiammatoria compromessa può essere un altro motivo importante per il minor rischio di gotta in DM. La gotta è un’artrite infiammatoria acuta comune causata dalla deposizione di cristalli di urato monosodico nelle articolazioni. I cristalli di urato possono innescare rapidamente una reazione infiammatoria stimolando la sintesi e il rilascio di mediatori infiammatori e quindi amplificando e mantenendo una risposta infiammatoria grave . Tuttavia, molti processi infiammatori sono stati trovati danneggiati in DM, che ha esattamente ostacolato l’intenso processo infiammatorio causato dai cristalli di urato . La risposta infiammatoria alterata trovata in DM ha incluso l’inibizione della chemiotassi dei leucociti e l’apoptosi aumentata dei leucociti , risposta diminuita delle cellule endoteliali ai fattori di permeabilità quali istamina e bradichinina , degranulazione ridotta dei mastociti , adesione danneggiata dei neutrofili alle cellule endoteliali e migrazione ai siti infiammatori e rilascio ridotto di citochine e prostaglandine da parte dei neutrofili . Questi risultati forniscono inoltre un potenziale meccanismo biologico e possono essere la base dell’associazione inversa osservata in questo studio.

In questa meta-analisi, i pazienti con alti livelli di HbA1c o T1DM avevano un rischio significativamente ridotto di gotta, con possibili spiegazioni meccanicistiche come un DM scarsamente controllato o di lunga durata che portava ad un effetto significativamente uricosurico della glicosuria e una risposta infiammatoria gravemente compromessa. Per quanto riguarda l’associazione protettiva osservata solo nei maschi piuttosto che nelle femmine, la differenza di sesso tra i livelli sierici di acido urico e i livelli sierici di insulina può essere una spiegazione ragionevole. Da un lato , gli studi hanno dimostrato che i livelli sierici di acido urico sono indipendentemente e strettamente correlati al grado di resistenza all’insulina e questa correlazione era significativamente più forte tra le donne rispetto agli uomini . Inoltre, poiché i livelli di insulina sierica a digiuno erano significativamente più alti sia nelle donne in premenopausa che in postmenopausa con iperuricemia rispetto agli uomini con iperuricemia, anche gli ormoni sessuali possono svolgere un ruolo. D’altra parte, molti studi hanno trovato che la concentrazione aumentata dell’insulina ha promosso significativamente il riassorbimento dell’acido urico via il trasportatore regolante dell’urato 1 (URAT1) ed il membro 2 (ABCG2) della sottofamiglia G della cassetta ATP-legante nel rene, quindi riducendo l’escrezione urinaria di acido urico ed aumentando i livelli sierici dell’acido urico . Pertanto, ipotizziamo che l’associazione protettiva nei maschi sia probabilmente l’associazione residua dopo aver annullato l’effetto dell’insulina sul riassorbimento dell’acido urico. Mentre l’effetto dell’insulina sul riassorbimento dell’acido urico era più forte nelle donne che negli uomini, proponiamo che gli effetti opposti si annullino a vicenda nelle femmine. Coerentemente con questa differenza di genere, molte evidenze hanno confermato che i livelli sierici di acido urico sono predittivi della malattia coronarica tra le donne ma non tra gli uomini , e le differenze di sesso tra i livelli sierici di acido urico e i livelli sierici di insulina possono essere parte della ragione di questa differenza di correlazione . Tuttavia, sembra impossibile spiegare questa differenza di genere di T1DM dall’effetto dell’insulina sul riassorbimento dell’acido urico. Pertanto, potrebbero esserci altri potenziali meccanismi per le differenze di genere, che ovviamente necessitano di ulteriori studi per confermare ulteriormente la loro esistenza.

Tuttavia, questo studio ha avuto alcune limitazioni. In primo luogo, tutti gli studi inclusi sono stati condotti utilizzando database di registrazione medica. Le definizioni di DM e gotta erano basate su codici diagnostici o auto-report, ed era inevitabile avere un certo grado di errata classificazione. Tale errata classificazione potrebbe verificarsi anche nella selezione dei controlli. Ad esempio, nello studio di Wijnands et al. , i controlli erano individui senza un farmaco antidiabetico noninsulin o una prescrizione di insulina durante il periodo di studio intero, che potrebbe includere alcuni individui con DM.

In secondo luogo, questa era una meta-analisi di studi osservazionali in cui diversi potenziali fattori confondenti sono stati aggiustati per ridurre il bias di confondimento. Tuttavia, a causa di alcune ragioni oggettive della raccolta dei dati, i fattori confondenti corretti per ogni studio erano diversi e alcuni fattori confondenti non corretti negli studi originali non potevano essere ignorati. Alcune comorbidità (come ipertensione, iperlipidemia, insufficienza cardiaca congestizia e malattia renale cronica) e comedicazioni (come statine, aspirina a basse dosi e in particolare diversi tipi di diuretici) hanno dimostrato di essere associate a un rischio significativamente aumentato di gotta in studi precedenti. Tuttavia, ad eccezione dello studio di Wijnands et al. che hanno aggiustato sia le comorbidità che le commedie come fattori confondenti, sono state aggiustate più comorbidità ma le commedie sono state ignorate in altri studi. Inoltre, altri importanti fattori di rischio per la gotta, come l’esposizione dietetica e l’attività fisica, non sono stati aggiustati nella maggior parte degli studi. Fortunatamente, tutti gli studi sono stati regolati dal BMI associato alle abitudini alimentari e all’attività fisica per controllare questi fattori di rischio in una certa misura. Inoltre, anche gli effetti dei farmaci antidiabetici e dei farmaci che abbassano l’acido urico sui risultati dovevano essere considerati. Bruderer et al. ha fornito la prova che i tipi differenti di droghe antidiabetiche non hanno alterato il rischio di gotta, mentre l’uso delle droghe d’abbassamento dell’urato per trattare l’iperuricemia può pregiudicare il rischio di gotta in teoria e le persone con DM sono generalmente più probabili trattare l’iperuricemia che gli individui non diabetici, poichè i pazienti diabetici hanno più probabilità di scoprire Sfortunatamente, nessuno degli studi inclusi ha fornito dati sull’uso di farmaci che abbassano l’acido urico. Pertanto, questi risultati dovrebbero essere interpretati con cautela e in futuro sono necessari ulteriori studi di coorte prospettici di alta qualità per fornire prove più sostanziali.

In terzo luogo, sebbene avessimo fatto del nostro meglio per raccogliere tutti i dati disponibili, questa meta-analisi includeva meno studi originali e aveva un certo grado di eterogeneità, anche se abbiamo esercitato il massimo sforzo per trovare la fonte dell’eterogeneità. Pertanto, in futuro sono necessari ulteriori studi di coorte prospettici per confermare i risultati e sono necessari ulteriori studi di base per esplorare potenziali meccanismi molecolari.

5. Conclusione

In conclusione, questa meta-analisi ha suggerito che DM ha ridotto il rischio futuro di gotta e l’effetto protettivo è stato più forte nei maschi, T1DM o DM con un alto livello di HbA1c. Il ruolo sostanziale dell’effetto uricosurico della glicosuria e la ridotta risposta infiammatoria potrebbero offrire potenziali meccanismi. Questi risultati possono apparire controintuitivi, ma non è contraddittorio enfatizzare contemporaneamente la prevenzione di DM e gotta. Gotta dovrebbe essere prevenuta da aggiustamenti dietetici o trattamento iperuricemia piuttosto che concentrandosi su DM. I professionisti del diabete dovrebbero essere consapevoli della relazione tra DM e gotta, specialmente nei pazienti con DM ben controllato. Queste evidenze potrebbero persino cambiare la strategia di trattamento dei pazienti diabetici per utilizzare i farmaci che abbassano l’acido urico in modo più aggressivo.

Conflitti di interesse

Gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

Contributi degli autori

Huijian Ma e Xiaoli Li hanno concettualizzato questo studio. Xiaoli Li e Yuling Xing hanno cercato e proiettato i documenti. Xiaoli Li, Lianju Li e Tiantian Cheng hanno completato l’estrazione dei dati e la valutazione della qualità. Xiaoli Li e Shaohui Ren hanno condotto analisi statistiche e fatto interpretazioni per i risultati. Xiaoli Li ha scritto la prima bozza del manoscritto. Huijuan Ma ha rivisto e rivisto il manoscritto. Tutti gli autori hanno letto, rivisto e rivisto il manoscritto finale.

Riconoscimenti

Questo studio è stato supportato dalla Fondazione di Scienze Naturali della provincia di Hebei (n. H2019307108).

Materiali supplementari

Supplementari 1. Tabella S1. Analisi di sensibilità del rischio di gotta nei pazienti con DM e controlli.

Supplementare 2. Excel S1-S2. La cronologia di recupero nei database PubMed e EMBASE.