Nell’ultimo decennio, il concetto di una famiglia IGFBP è stato ben accettato, sulla base di somiglianze strutturali e sulle capacità funzionali di legare IGF con alte affinità. L’esistenza di altri potenziali IGFBPs è stata lasciata aperta. La scoperta di proteine con domini N-terminali che presentano sorprendenti somiglianze strutturali con il terminale N degli IGFBPs e con ridotta, ma dimostrabile, affinità per gli IGF, ha sollevato la questione se queste proteine fossero “nuove” IGFBPs (22, 23, 217). Il dominio N-terminale era stato associato in modo univoco con gli IGFBPs ed è stato a lungo considerato critico per il legame IGF. Nessuna altra funzione è stata confermata per questo dominio fino ad oggi. Pertanto, la presenza di questo importante dominio IGFBP nel terminale N di altre proteine deve essere considerata significativa. Anche se queste altre proteine sembrano in grado di legare IGF, la loro affinità relativamente bassa e il fatto che le loro principali azioni biologiche sono suscettibili di non coinvolgere direttamente i peptidi IGF suggeriscono che probabilmente non dovrebbero essere classificati all’interno della famiglia IGFBP come proposto provvisoriamente (22, 23). La conservazione di questo singolo dominio, così critico al legame di alto-affinità di IGF dai sei IGFBPs, in tutto il IGFBP-rPs, pure, parla alla sua importanza biologica. Storicamente, e forse, funzionalmente, questo ha portato alla designazione di una “superfamiglia IGFBP”. La classificazione e la nomenclatura per la superfamiglia IGFBP, sono, ovviamente, arbitraria; ciò che è in ultima analisi rilevante è la biologia sottostante, gran parte dei quali rimane ancora da decifrare. La nomenclatura per le proteine relative IGFBP è stata derivata da un consenso dei ricercatori che lavorano nel campo IGFBP (52). Ovviamente, un consenso più generale sulla nomenclatura, che coinvolge tutti i gruppi che lavorano su ogni IGFBP-rP, deve ancora essere raggiunto. Un’ulteriore comprensione delle funzioni biologiche di ciascuna proteina dovrebbe aiutare a risolvere il dilemma della nomenclatura. Per il momento, riprogettare queste proteine IGFBP-rPs semplifica i nomi multipli già associati a ciascuna proteina correlata IGFBP e rafforza il concetto di una relazione con gli IGFBPs. Al di là del dominio N-terminale, c’è una mancanza di somiglianza strutturale tra IGFBP-rPs e IGFBPs. I domini C-terminal condividono somiglianze con altri domini interni trovati in numerose altre proteine. Ad esempio, la somiglianza del terminale IGFBP C con il dominio di tipo I della tireoglobulina mostra che gli IGFBP sono anche strutturalmente correlati a numerose altre proteine che trasportano lo stesso dominio (87). È interessante notare che le funzioni dei diversi domini C-terminale nei membri della superfamiglia IGFBP includono interazioni con la superficie cellulare o ECM, suggerendo che, anche se condividono piccole somiglianze di sequenza, i domini C-terminale possono essere funzionalmente correlati. La conservazione evolutiva del dominio N-terminale e gli studi funzionali supportano la nozione che IGFBPs e IGFBP-rPs insieme formano una superfamiglia IGFBP. Una superfamiglia delinea tra proteine strettamente correlate (classificate come una famiglia) e lontanamente correlate. La superfamiglia IGFBP è quindi composta da famiglie lontanamente imparentate. La natura modulare dei costituenti della superfamiglia IGFBP, in particolare la loro conservazione di un dominio N-terminale altamente conservato, sembra spiegata al meglio dal processo di rimescolamento degli esoni di un gene ancestrale che codifica questo dominio. Nel corso dell’evoluzione, alcuni membri si sono evoluti in leganti IGF ad alta affinità e altri in leganti IGF a bassa affinità, conferendo così alla superfamiglia IGFBP la capacità di influenzare la crescita cellulare sia con mezzi IGF-dipendenti che IGF-indipendenti (Fig. 10). Un’ultima parola, da Stephen Jay Gould (218): “Ma le classificazioni non sono dispositivi di ordinazione passivi in un mondo oggettivamente diviso in categorie ovvie. Le tassonomie sono decisioni umane imposte alla natura theories teorie sulle cause dell’ordine della natura. La cronaca dei cambiamenti storici nella classificazione fornisce la nostra migliore visione delle rivoluzioni concettuali