Trastuzumab è il farmaco biologico prototipo. È un anticorpo monoclonale umanizzato che mira a ErbB2, legandosi al suo dominio extracellulare IV, e ha rivoluzionato i protocolli di cancro al seno ErbB2+ dalla sua introduzione nel 1998. Può anche causare CTX che si estende da diminuzioni asintomatiche della frazione di eiezione LV (LVEF) a HF congestizio.1,10,54 La maggior parte dei pazienti con fattori di rischio minimi o nulli può tollerare trastuzumab per lunghi periodi di tempo. Data l’importanza di questo farmaco nel carcinoma mammario ErbB2+, lo studio di sicurezza cardiaca in pazienti con carcinoma mammario HER2 + (SAFE-HEaRt study) è stato progettato per valutare se le terapie anti-HER2 possono essere somministrate a donne con funzione cardiaca leggermente ridotta e terapia cardiaca e monitoraggio ottimizzati.55
I meccanismi di CTX indotti dai bloccanti di ErbB2 non sono stati completamente chiariti (Figura 2). Nel cuore, la neuregulina, secreta dalle cellule endoteliali, legandosi a ErbB4 induce la dimerizzazione di ErbB4 e ErbB2, attivando così percorsi trofici e pro-sopravvivenza protettivi in risposta allo stress, come ipertensione, ipertrofia o esposizione alle formiche, ed è stato anche dimostrato che può modulare la proliferazione dei cardiomiociti nel cuore dei mammiferi.9,12,56-60 L’inibizione dell’asse neuregulin-1/Erbb2 indebolisce il miocardio e lo rende vulnerabile alla lesione miocardica. Timolati et al hanno dimostrato un ruolo della neuregulina-1 nella modulazione del danno ossidativo indotto dalla doxorubicina, con un impatto sugli enzimi antiossidanti come la glutatione reduttasi, suggerendo che trastuzumab può agire come modulatore della tossicità correlata alla FORMICA.Le interazioni tra ANT e trastuzumab sono state ampiamente studiate. La somministrazione concomitante di trastuzumab con FORMICHE in persone affette da cancro al seno, ha aumentato la tossicità delle FORMICHE nelle prime sperimentazioni ed è ora evitata.61-63 Infatti, ora è stato dimostrato che i farmaci anti-HER-2 bloccano i meccanismi protettivi di HER-2, esacerbando il danno ossidativo causato dalle formiche.12,64
I topi knockout ErbB2 sviluppano cardiomiopatia dilatativa e mostrano una maggiore prevalenza di morte cardiomiocitaria quando trattati con ANT.65 D’altra parte, Belmonte et al. dimostrato che la sovraespressione di ErbB2 nel cuore ha ridotto i livelli di ROS, aumentando l’attività del glutatione perossidasi 1 e dei suoi fattori di co-attivazione come c-Abl e Arg.66 Lo stesso gruppo ha riportato una cross-regulation bidirezionale tra ErbB2 e vie di segnalazione beta-adrenergiche.È interessante notare che i pazienti trattati con trastuzumab, ANTs o entrambi hanno dimostrato di essere esposti a un rischio ridotto di disfunzione ventricolare sinistra quando somministrati per via incidentale con beta-bloccanti.Dati recenti suggeriscono che i beta-bloccanti, come bisoprololo e metoprololo non sono in grado di prevenire completamente la cardiomiopatia indotta da trastuzumab, dimostrando che il blocco di beta-1 da solo non è sufficiente a proteggere il cuore.69,70 Anche se i beta-bloccanti non selettivi non si sono dimostrati realmente utili nell’ambiente ANT, questi risultati clinici e sperimentali supportano il loro uso nell’ambiente trastuzumab.67,71
Farmaci anti-vascolari del fattore di crescita endoteliale
Come visto sopra, i ROS svolgono un ruolo centrale nei meccanismi di CTX indotti dalle formiche e dai bloccanti di ErbB2. AMPK, che può avere un ruolo nella cardiotossicità indotta da FORMICHE, sembra essere preso di mira anche dall’inibitore della tirosina chinasi sunitinib. Infatti, sunitinib è principalmente conosciuto come inibitore del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), ma è anche un inibitore della tirosina chinasi multipla. Tra molte altre chinasi (>30), può inibire la chinasi ribosomiale S6, attivando la via apoptotica intrinseca, e AMPK (solitamente attivata dallo stress energetico), contribuendo alla riduzione dei livelli di adenosina trifosfato.52,72,73 I nostri risultati preliminari mostrano che CK può anche modulare le azioni di sunitinib sull’apparato contrattile dei cardiomiociti regolando lo stress ossidativo.74,75
Inoltre, sembra che sunitinib possa prolungare il tempo di apertura del poro di transizione della permeabilità mitocondriale, con conseguente gonfiore e deformazione dei mitocondri nei cardiomiociti murini colpiti da sovraccarico di pressione.Al contrario, gli studi hanno dimostrato che la fosforilazione ossidativa non è significativamente influenzata da sunitinib e suggeriscono che il suo CTX è meno frequente del previsto.77
È stato dimostrato che sunitinib danneggia i periciti e può influenzare la circolazione microvascolare del cuore, piuttosto che compromettere direttamente la funzionalità dei cardiomiociti, e un recente articolo ha studiato la connessione tra postcarico e CTX indotto da sunitinib.78,79 Utilizzando un modello preclinico di cardiomiociti ingegnerizzati (prima murini e poi umani), Truitt et al. dimostrato che sunitinib può indurre la morte dei cardiomiociti, diminuire la forza contrattile del cuore e generare battito spontaneo a dosi cliniche. Hanno anche trovato una correlazione tra un aumento del postcarico e il CTX indotto da sunitinib. Secondo questi risultati, le terapie antipertensive possono essere usate per ridurre gli effetti di sunitinib.79
Sorafenib è un altro inibitore della tirosina chinasi con CTX significativo. La maggior parte delle informazioni che abbiamo sul CTX indotto da sunitinib e sorafenib proviene da due meta-analisi che includono quasi 7.000 pazienti trattati con sunitinib e 900 pazienti trattati con sorafenib. Questi hanno dimostrato che 4.l ‘1% dei pazienti trattati con sunitinib ha sviluppato HF, mentre l’ 1% dei pazienti trattati con sorafenib ha mostrato segni di disfunzione cardiaca.80,81 È importante sottolineare che entrambe le meta-analisi includevano solo studi retrospettivi. Finora, ci sono pochi dati derivati da studi prospettici, sebbene Schmidinger et al. ha dimostrato che tre dei 14 pazienti che hanno avuto un evento cardiaco e sono stati somministrati con sorafenib, hanno sviluppato disfunzione ventricolare sinistra valutata mediante riduzione significativa della LVEF.82
Nonostante gli studi di cui sopra, la reale incidenza di CTX-indotta da sorafenib non è ancora chiara e sono necessari ulteriori studi per questo motivo. Sorafenib può inibire almeno 15 chinasi differenti, quali VEGFR, PDGFR, Raf-1/B-Raf, FLT3 e c-Kit.52,83,84 Inoltre, uno studio 2018 ha dimostrato che sorafenib ha un effetto cardiotossico intrinseco sui cardiomiociti, compromettendo l’omeostasi del calcio.85
Immunoterapia
Negli ultimi anni, le immunoterapie oncologiche hanno rivoluzionato la gestione clinica di un ampio spettro di neoplasie maligne solide ed ematopoietiche. L’avanguardia dell’immunoterapia è rappresentata dagli inibitori del checkpoint immunitario (ICIS), il cui scopo è quello di inibire molecole come l’antigene citotossico-T-linfocita-associato 4 (CTLA-4) e della morte cellulare programmata 1 (PD-1) e il suo ligando PD-L1. CTLA-4, espresso su cellule T, compete con CD28 nel legame CD80 e / o CD86, espresso su cellule che presentano l’antigene, modulando l’ampiezza dell’attivazione delle cellule T e mostrando attività immunosoppressiva.86-88 Ciò si traduce in immunosoppressione con downmodulazione dell’attività delle cellule T helper e miglioramento delle cellule regolatrici.
PD-1, espresso a bassi livelli di cellule T attivate cellule natural killer, cellule B, monociti, linfociti immaturi l’Istiocitosi a cellule e cardiomiociti, e il suo ligando PD-L1, costitutivamente espresso a bassi livelli, sia professionale e non professionale cellule presentanti l’antigene, come pure sulla non-cellule ematopoietiche gioca un ruolo fondamentale nel mantenimento della tolleranza periferica e la prevenzione delle malattie autoimmuni.89 anticorpi Monoclonali targeting CTLA-4 (ipilimumab), PD-1 (nivolumab, pembrolizumab) e PD-L1 (atezolizumab, avelumab, durvalumab) blocco di questi immunitario inibitori checkpoint e ripristinare la risposta immunitaria antitumorale, leader di un tumore delle cellule morte attraverso il rilascio di citolitica molecole, come il fattore di necrosi tumorale-alfa, granzyme B e interferone-gamma (Figura 3).18 Tuttavia, i checkpoint immunitari svolgono un ruolo centrale nel mantenimento dell’auto-tolleranza. Pertanto, il blocco di queste vie può portare a squilibri nella tolleranza immunologica che si traduce in eventi avversi immuno-correlati.90 Questi effetti collaterali sono comuni, ma fortunatamente nella maggior parte dei casi sono reversibili e non gravi. Includono principalmente manifestazioni cutanee, come prurito, eruzione cutanea e vitiligine nel 43-45% dei pazienti, ma anche eventi epatici e gastrointestinali che possono verificarsi 6-7 settimane dopo l’inizio del trattamento. Maggiore preoccupazione è espressa sulle endocrinopatie, osservate in circa il 6-8% dei pazienti. Sono gli unici eventi avversi immuno-correlati con un alto rischio di tossicità irreversibile e derivano dall’infiltrazione immunitaria nella tiroide o nelle ghiandole pituitarie, causando rispettivamente tiroidite o ipofisite.91-93
Quando le ICI sono state introdotte come trattamenti per il cancro, è stata prestata poca attenzione agli effetti collaterali cardiaci. Quindi, casi isolati di miocardite fulminante (Figura 3) e altri disturbi cardiovascolari (pericardite, vasculite e blocchi AV) sono stati riportati da diversi gruppi indipendenti.19,94-97 Lo studio 2018 di Mahmood et al. è significativamente più grande rispetto ai rapporti precedenti.98 Gli autori presentano una revisione retrospettiva e multicentrica della miocardite in 35 pazienti e mostrano che la miocardite si è presentata precocemente, con una presentazione mediana di oltre 30 giorni dopo l’inizio dell’ICIs e l ‘ 81% entro 3 mesi dall’inizio del trattamento. Ciò suggerisce l’importanza di un protocollo di sorveglianza, specialmente nelle fasi iniziali della terapia quando può avere il maggior impatto. Gli stessi autori hanno dimostrato che la troponina sierica era anormale nel 94% dei casi, evidenziando un possibile ruolo nella diagnosi precoce di CT CTX. Invece, la misurazione di EF può essere meno utile per la sorveglianza, perché EF con miocardite era normale nella metà dei casi. In effetti, un EF conservato non è rassicurante nella miocardite IC, a differenza di altri tipi di miocardite in cui un EF normale è tradizionalmente considerato relativamente benigno e autolimitante.99
Lo sviluppo di miocardite in pazienti trattati con ICIs ha una solida base biologica. Nel 2001, un documento seminale di Nishimura et al. dimostrato che i topi carenti per gli assi CTLA-4 e PD-1 presentavano miocardite autoimmune e cardiomiopatia dilatativa, dimostrando che queste molecole possono prevenire l’autoimmunità.100 Inoltre, l’assenza di PD-L1, o la sua inibizione, può peggiorare la sopravvivenza dalla miocardite, suggerendo un ruolo per PD-1/PD-L1 e CTLA–4 nella limitazione della miocardite autoimmune mediata dalle cellule T. È interessante notare che PD-1 e PD-L1 sono stati osservati per essere aumentati nei cardiomiociti da cuori di ratto sottoposti a ischemia-riperfusione.100,101
Prospettive future
La cardio-oncologia è un campo di ricerca in continua espansione. In questo articolo abbiamo discusso solo gli studi condotti su farmaci ANTs anti-HER2 e farmaci anti-VEGF, ma diversi altri farmaci (agenti alchilanti, antimetaboliti, inibitori del proteasoma, altri, inibitori della tirosina chinasi, agenti antimicrotubuli) possono generare disfunzione ventricolare sinistra.17 Una stretta collaborazione tra cardiologi e oncologi si sta sviluppando rapidamente.102,103
Le immunoterapie sono state introdotte più recentemente, e in considerazione del fatto che la miocardite autoimmune indotta da ICIs ha una progressione fulminante, inclusi gli immunologi in questa collaborazione cardio-oncologica sembra necessaria per una migliore gestione di CT CTX.104 Al momento, al di là di ICIs, nuovi anticorpi monoclonali mirati a diversi checkpoint immunitari e nuove terapie per il cancro, come le cellule T ingegnerizzate, i vaccini antitumorali e gli inibitori PI3K sono in fase di studio e sviluppo.105-108 Un’approfondita collaborazione cardio-immuno-oncologica sembra fondamentale, per la valutazione delle potenziali tossicità dei farmaci attuali e nuovi, sia nella ricerca clinica che in quella di base, anche considerando che questi farmaci sono spesso combinati, aumentando così il loro potenziale cardiotossico.99,109
Inoltre, nuovi dati indicano una relazione diretta tra cancro e cuore. Infatti, il cancro e l’HF condividono meccanismi comuni, fattori di rischio e comorbidità, mentre diversi studi hanno suggerito che la cachessia del cancro può innescare una disfunzione cardiaca e che la salute cardiovascolare può predire la mortalità per tutte le cause nei pazienti oncologici.8.110-117 Più recentemente, studi sperimentali condotti da Rudolf de Boer hanno elegantemente dimostrato che l’HF stimola la crescita tumorale da fattori circolanti.118 Lo studio dei meccanismi e dei percorsi che collegano l’HF al cancro è un campo di ricerca nuovo, ma molto promettente, che mira a rispondere a domande entusiasmanti sul fatto che l’HF promuova tumori maligni.111