Irisin, Due anni dopo

Boström e colleghi hanno dimostrato che l’irisina ha potenti effetti sulla doratura di alcuni tessuti adiposi bianchi, sia in coltura che in vivo. Quindi, quando hanno applicato FNDC5 agli adipociti bianchi sottocutanei primari durante la differenziazione, è stato osservato un grande aumento del consumo di ossigeno che suggerisce un maggiore dispendio energetico. Inoltre, l’aumento della respirazione disaccoppiata è stato accompagnato da un’importante induzione dell’mRNA UCP1 e di altri geni noti del grasso bruno. Tuttavia, i geni caratteristici di WAT sono stati downregulated. Sorprendentemente, FNDC5 non ha mostrato quasi alcun effetto sulle classiche cellule di grasso bruno isolate dal deposito interscapolare .

Questa evidenza ha aperto alcune domande sul ruolo fisiologico dell’irisina. Nello stesso studio, in vivo, è stato dimostrato che l’iniezione endovenosa di vettori adenovirali che esprimono Fndc5 a lunghezza intera ha determinato un aumento dell’mRNA Ucp1 nel deposito sottocutaneo. Inoltre, un moderato aumento dei livelli ematici di irisina ha causato un significativo miglioramento del dispendio energetico, del peso corporeo e della resistenza all’insulina nei topi alimentati con una dieta ricca di grassi. Infine, è stato dimostrato che l’irisina era necessaria per l’effetto dell’esercizio nella doratura del grasso bianco sottocutaneo e ha concluso che l’aumento dell’irisina è mediato da concentrazioni aumentate di PGC1a nel muscolo, mentre il PPAR-α (recettore attivato dal proliferatore perossisoma-α) agisce come bersaglio a valle di questo ormone .

2.2. Interazione con altre Miochine

Esiste una vasta letteratura su diversi segnali correlati all’esercizio che possono regolare l’espressione e / o la secrezione delle diverse miochine . In questo contesto, è stato recentemente pubblicato che esiste una stretta interazione tra irisina e miostatina. La miostatina, oltre ad essere un inibitore autocrino/paracrino critico della crescita muscolare scheletrica, ha dimostrato di svolgere un ruolo importante nel metabolismo . Infatti, è stato descritto come topi miostatina-knockout () che mostrano un aumento della massa muscolare e una concomitante riduzione della massa grassa. Inoltre, questi topi mostrano WAT con caratteristiche di BAT, un effetto mediato dalla via AMPK-PGC1a-FNDC5 nel muscolo .

Altri studi hanno cercato di chiarire il ruolo dell’irisina e di altre miochine in diverse condizioni fisiologiche. Quando i ratti maschi sono stati sottoposti a restrizione calorica (CR; 60% ad libitum) non ci sono state significative differenze legate alla dieta nei livelli plasmatici di myonectin, myostatin o irisin, sebbene ci siano stati cambiamenti significativi nella massa grassa e magra e anche nella resistenza all’insulina . Questi risultati possono indicare che le alterazioni della concentrazione plasmatica di queste proteine non sono essenziali per il miglioramento della sensibilità all ‘ insulina correlato alla CR nei ratti; tuttavia, non esclude che queste proteine plasmatiche possano essere rilevanti per alcuni degli effetti metabolici della restrizione calorica. D’altra parte, Sánchez e collaboratori hanno studiato i possibili effetti degli acidi grassi liberi (FFA) da soli e combinati con adrenalina e AICAR (un attivatore di AMPK che agisce come un precursore mimetico dell’esercizio) nella produzione delle miochine IL6, IL15 e irisina nelle cellule muscolari di topo in vitro . Hanno osservato che FFA, adrenalina e AICAR hanno una grande influenza nell’espressione e nella secrezione di IL6, un piccolo effetto inibitorio sull’espressione di IL15 e quasi nessun effetto sull’espressione di FNDC5. In effetti, gli autori hanno scoperto solo che FNDC5 aveva la tendenza a essere ridotto con FFA e AICAR in punti temporali specifici isolati. Pertanto, sarebbe possibile che siano necessari più segnali in vivo per indurre l’espressione FNDC5. In questo senso, recenti prove con cellule di rabdomiosarcoma umano hanno dimostrato che il trattamento per 24 e 48 ore con acidi grassi omega 3 ha indotto significativamente l’espressione di irisina . Infine, è stato anche scoperto che proprio come FNDC5, i peptidi natriuretici derivati dal cuore attivano programmi termogenici adiposi bianchi . Presi insieme, questi risultati possono suggerire che tessuti come muscolo scheletrico e cardiaco, coinvolti in attività ad alta energia-spesa, inviare segnali al tessuto adiposo .

2.3. Irisin è inoltre un Adipokine

I dati correnti da Roca-Rivada ed i colleghi hanno proposto che irisin non solo è secernuto dal tessuto del muscolo. Infatti, hanno dimostrato che l’irisina è una nuova adipochina con un’importante funzione autocrina ed endocrina. Inoltre, hanno dimostrato che FNDC5 / irisin ha un diverso modello di secrezione a seconda della posizione anatomica del tessuto adiposo. Pertanto, il tessuto adiposo sottocutaneo secerne più FNDC5 / irisin rispetto al tessuto adiposo viscerale, riflettendo ancora una volta che il grasso viscerale è più implicato nelle complicanze metaboliche, mentre il grasso sottocutaneo ha un possibile ruolo benefico. Hanno anche dimostrato che i periodi a breve termine di allenamento fisico inducevano la secrezione di FNDC5 da parte di WAT, che questa secrezione era significativamente ridotta negli animali a digiuno e che WAT degli animali obesi aveva una secrezione di aumento di questo ormone che suggeriva un tipo di resistenza . Un’altra caratteristica interessante, riportata anche da quegli autori, indica che FNDC5 / irisin ha un profilo di secrezione simile ad altre adipochine come la leptina. Inoltre, si suggerisce che questo ormone potrebbe essere implicato nella regolazione dei livelli circolanti di FNDC5/irisina. Infatti, i ratti obesi di Zucker senza recettore funzionale della leptina hanno mostrato livelli significativamente diminuiti, mentre i ratti DIO (dieta inducono obesità) hanno mostrato un aumento significativo. In definitiva, tutti questi risultati suggeriscono un’interazione tra interazione muscolare e tessuto adiposo un meccanismo di feedback normativo.

In questo stesso contesto, Roberts et al. ha mostrato che i ratti grassi obesi / diabetici inclini Otsuka Long-Evans Tokushima (OLETF) hanno più espressione muscolare FNDC5 rispetto a quelli magri Long Evans Tokushima Otsuka (LETO); tuttavia, i ratti LETO hanno livelli di irisina circolanti più elevati. Gli autori hanno anche osservato che l’espressione dell’mRNA tricipite FNDC5 era correlata con la massa grassa e con la leptina plasmatica; tuttavia, il trattamento con leptina in vitro non ha avuto alcun effetto sull’espressione dell’mRNA FNDC5 nei miotubi . Dato che l’effetto del trattamento con leptina dipende dai livelli endogeni di questo ormone e dallo stato fisiologico , sono ancora necessari molti studi per determinare una possibile interazione tra leptina e irisina nel cosiddetto asse muscolo-adiposo.

3. Irisina, Potenziali ruoli nel sistema nervoso centrale

Oltre all’interazione tra muscolo scheletrico e tessuto adiposo, è stato descritto che FNDC5 / irisina potrebbe avere un ruolo nel sistema nervoso centrale. Infatti, ha già descritto in precedenza che PGC1-α, un upstream di FNDC5, avvantaggia i tessuti che non hanno una funzione metabolica primaria, come il cervello . In questo contesto, studi immunoistochimici hanno recentemente rivelato che le cellule di Purkinje cerebellari di ratti e topi hanno espresso irisina e anche FNDC5 . Inoltre, gli stessi autori ipotizzano un nuovo percorso neurale, in cui l’irisina prodotta nel cervelletto potrebbe regolare il metabolismo degli adipociti attraverso diverse sinapsi intermedie nel midollo e nel midollo spinale, un’idea interessante che deve ancora essere confermata.

Sostenendo il ruolo di FNDC5 / irisin nel sistema nervoso, dovrebbe essere notato un altro studio dove è dimostrato che FNDC5 è richiesto per la differenziazione neurale adeguata delle cellule staminali embrionali del topo (mESCs) . Gli autori hanno osservato che entrambi i knockdown Fndc5 in mESCs durante la loro differenziazione dopo la formazione di progenitori postneuronali e la differenziazione neuronale sono stati ridotti. Infine, Moon et al. ha dimostrato che la neurogenesi ippocampale è regolata dall’irisina in modo dose-dipendente. Quindi, mentre le concentrazioni fisiologiche di irisina (5-10 nmol/L) non hanno avuto alcun effetto sulla proliferazione delle cellule neuronali dell’ippocampo H19-7 del topo, le concentrazioni farmacologiche (50-100 nmol/L) hanno aumentato la proliferazione quando sono state confrontate con il controllo. Questo aumento sembra verificarsi attraverso il trasduttore del segnale e l’attivatore della trascrizione (STAT) 3, ma non le vie di segnalazione della chinasi regolata dal segnale AMPK e/o extracellulare (ERK).

nel complesso questa evidenza suggerisce un ruolo centrale per irisin, A questo proposito, considerando che l’ippocampo è una delle principali regioni colpite dalla malattia di Alzheimer, e che l’esercizio provoca la neurogenesi nell’uomo, riducendo il rischio di morbo di Alzheimer , morbo di Parkinson e alcune altre malattie neurodegenerative , irisin potrebbe essere il collegamento tra l’esercizio fisico e il cervello sano. Un’altra domanda interessante che deve essere affrontata è se l’irisina può essere espressa e svolgere un ruolo in altre aree cerebrali coinvolte nella regolazione del bilancio energetico, come l’ipotalamo e il tronco cerebrale.

4. Irisina, Studi sull ‘ uomo

4.1. Gene dell’esercizio umano

Come detto sopra, l’irisina ha una funzione altamente conservata e, come nei roditori, nell’uomo questo ormone è anche prevalentemente espresso nel muscolo . Mentre i dati disponibili indicano che questa è la principale fonte di produzione, è stato anche riscontrato che sia il tessuto adiposo sottocutaneo che quello viscerale esprimevano e secernevano FNDC5/irisina . D’altra parte, l’irisina circolante è stata rilevata nel siero o nel plasma di tutti i soggetti studiati , mentre la FNDC5 circolante è stata rilevata solo in una minoranza dei soggetti, il che potrebbe essere spiegato da un diverso trattamento in un gruppo minoritario di esseri umani.

Nel corso degli ultimi due anni, diversi studi sugli esseri umani hanno cercato di chiarire il ruolo di FNDC5/irisin in condizioni fisiologiche e negli stati patologici. Il gruppo di Spielgman ha mostrato che l’allenamento di esercizio di resistenza per 10 settimane in esseri umani adulti sani ha aumentato i livelli plasmatici di irisina rispetto allo stato basale ; tuttavia, ci sono alcune discrepanze su questo. Mentre Huh et al. inoltre osservato che i livelli circolanti di irisina sono stati significativamente sovraregolati 30 min dopo l’esercizio acuto, un altro studio ha messo in discussione tali risultati. Quindi, altri studi non sono stati in grado di riprodurre l’attivazione del gene FNDC5 mediante esercizio aerobico in soggetti più giovani o in uno studio di allenamento di resistenza in 20-80 anni . Questi autori si chiedono quindi se l’irisina sia un gene umano per l’esercizio fisico. Queste discrepanze potrebbero essere spiegate in quanto un aumento dei livelli di irisina si verifica negli stati in cui è necessaria più energia, come gli individui non addestrati, mentre tra gli individui addestrati non è necessario . Nella stessa direzione, un recente studio conferma che né l’esercizio a più lungo termine né singolo aumenta notevolmente l’espressione del muscolo scheletrico FNDC5 o l’irisina sierica .

Sembra, quindi, che l’esercizio fisico potrebbe avere un effetto sui livelli di irisina a seconda delle condizioni fisiologiche. In questo senso, un nuovo studio descrive che i pazienti sottoposti a emodialisi sembrano avere irisina plasmatica inferiore rispetto ai soggetti sani e mostrano anche resistenza all’allenamento; quindi, nonostante l’aumento della massa muscolare, non hanno livelli di irisina più elevati .

4.2. Malattie metaboliche

Quando si analizza la correlazione tra l’indice massimo corporeo (BMI) e i livelli di irisina, sono state trovate anche differenze. Alcuni studi hanno osservato una correlazione positiva con il BMI, mentre altri hanno riportato una correlazione nulla o addirittura negativa . Sarebbe necessario un’indagine più approfondita in questo campo e una possibile resistenza a questa proteina dovrebbe essere caratterizzata, come suggeriscono gli studi sugli animali . Inoltre, è stato riportato che la perdita di peso indotta dalla chirurgia bariatrica diminuisce i livelli di irisina, indipendentemente dal BMI . Tuttavia, il significato funzionale di questa scoperta deve essere ulteriormente esplorato.

Allo stesso modo, è stata stabilita da alcuni gruppi una relazione tra il diabete mellito di tipo 2 (DMT2) e i livelli di irisina, sebbene sia stato anche riportato che l’espressione di irisina non è correlata allo stato del diabete nell’uomo . La maggior parte degli studi mostra livelli più bassi di irisina nei pazienti con DMT2 . Il gruppo di Fernandez-Real suggerisce che una minore produzione di irisina nel tessuto muscolare/adiposo in obesi e pazienti con DMT2 potrebbe essere responsabile degli adipociti marroni o beige inferiori associati all’obesità nel tessuto adiposo umano. Quindi, considerano l’aumento dei livelli di irisina e la doratura del tessuto adiposo come un potenziale obiettivo per il trattamento delle malattie metaboliche .

In questo stesso contesto, è stata segnalata un’altra controversia. Lo studio dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNPs) nel locus umano Fndc5, che codifica per il precursore dell’irisina, ha dimostrato che una variazione genetica comune in questo locus determina la sensibilità all’insulina . Inoltre, i dati provenienti da miotubi umani hanno rivelato un’associazione negativa tra l’espressione di FNDC5 e le misure in vivo della sensibilità all’insulina. Questo risultato sembra in conflitto con i dati del mouse di Boström et al. l’oms ha riportato una ridotta resistenza all’insulina nei topi ad alto contenuto di grassi dopo iperespressione adenovirale Fndc5 . Considerando l’associazione di DMT2 e malattie cardiovascolari, un ruolo per irisin è anche allettante da ipotizzare. In questo senso l’espressione FNDC5 in una biopsia muscolare scheletrica da pazienti con insufficienza cardiaca (HF), è stato osservato che questa espressione si riferisce alla capacità funzionale in un HF umano e che una diminuzione dell’espressione FNDC5 potrebbe ridurre le prestazioni aerobiche nei pazienti con HF .

L’irisina circolante è stata anche trovata direttamente associata ai livelli di massa muscolare ed estradiolo e inversamente associata all’età nelle donne di mezza età. Inoltre è negativamente correlato con i livelli di età, insulina, colesterolo e adiponectina, così come il contenuto di trigliceridi intraepatici negli adulti obesi . Mentre, un altro documento suggerisce che in una popolazione di donne in postmenopausa con IMC tra 24 e 45, i livelli di irisina non sono correlati con il dispendio energetico di 24 ore (EE); tuttavia, per una sottopopolazione con EE maggiore del previsto, i livelli di irisina e EE sono altamente correlati .

Analogamente all’attività fisica, i farmaci potrebbero anche aumentare i livelli di irisina e quindi influenzare il metabolismo lipidico e migliorare il rischio tra gli individui dislipidemici e / o obesi. Dati i dati recenti, tutto sembra indicare che tra questi farmaci, le statine potrebbero avere un ruolo importante in questo senso . In questo contesto, recentemente, Gouni-Berthold e collaboratori hanno descritto che la simvastatina, un farmaco ipolipemizzante membro delle statine, aumenta le concentrazioni di irisina sia in vivo che in vitro . Sebbene si possa ipotizzare che questo aumento possa essere utile, ad esempio, influenzando il metabolismo del tessuto adiposo e la resistenza all’insulina, sarà necessario determinare se i livelli di irisina sono il risultato di danni ai miociti o/e di un meccanismo di protezione da stress cellulare indotto da statine .

Un’altra malattia con dispendio energetico alterato e con alta prevalenza di squilibrio metabolico e omeostasi energetica anormale è anche la malattia renale cronica (CKD). È stato osservato che i pazienti con CKD hanno livelli più bassi di irisina a riposo, indipendentemente dai livelli di colesterolo lipoproteico ad alta densità. Il meccanismo alla base della diminuzione dell’irisina nella CKD non è noto, anche se sembra che l’indossilsolfato, che è una tossina uremica legata alle proteine, diminuisca l’espressione di FNDC5 nelle cellule muscolari scheletriche e il livello di irisina nel mezzo di coltura cellulare . Gli autori ritengono che questi risultati mostrino buone prove su come l’uremia possa influenzare i livelli di irisina. Sebbene questo studio presenti alcune limitazioni, si suggerisce che l’irisina possa essere un nuovo agente terapeutico per il trattamento delle malattie metaboliche nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica.

5. Prospettive future

Quando Böstrom e colleghi hanno descritto rapidamente irisin, si è visto il suo grande potenziale terapeutico. Irisin è stato visto come possibile trattamento per il diabete e forse anche terapia per l’obesità. Inoltre, è stata anche considerata una possibilità di trattare pazienti con Alzheimer, Parkinson e alcune altre malattie neurodegenerative. Tuttavia, nuovi studi hanno iniziato a mettere in discussione le aspettative iniziali . Pertanto, mentre sono stati riportati dati chiari nei roditori, l’effetto termogenico dell’irisina nell’uomo rimane controverso e non è chiaro se l’esercizio fisico abbia un impatto sui livelli di irisina . Infatti, recentemente, Raschke e colleghi hanno descritto che né il gene FNDC5 è attivato dalla contrazione negli esseri umani né ha effetto sulla differenziazione “brite” dei preadipociti umani ; anche loro propongono che la funzione dell’irisina per i topi sia persa negli esseri umani. Pertanto, sembra ovvio che siano necessari ulteriori studi per chiarire, in profondità, questo campo.

In primo luogo sarebbero necessari ulteriori studi per determinare quale sia il ruolo preciso delle diverse forme di FNDC5 / irisina e se esiste un diverso meccanismo di proteolisi come già suggerito . D’altra parte, è assolutamente necessario caratterizzare il recettore e la via di segnalazione, che consentirà una migliore comprensione della funzione dell’irisina. Proprio come con altri ormoni sembra essere un meccanismo di tolleranza o resistenza all’irisina . Pertanto, verrebbero definiti anche i fattori che contribuiscono alla tolleranza e/o alla resistenza all’irisina. Allo stesso modo sono attesi studi più approfonditi, con diverse coorti, che valutino le variazioni genetiche nel gene dell’irisina e le sue relazioni con l’obesità e le comorbidità associate nell’arco della vita. Un altro aspetto importante che dobbiamo considerare è che il PIPISTRELLO umano è strettamente correlato al grasso beige dei roditori, piuttosto che al PIPISTRELLO classico; quindi se vogliamo studiare l’effetto dell’irisina nel pipistrello umano, sarebbe necessario un modello di roditore con grasso beige . Sono necessari intensi sforzi di ricerca per utilizzare le BAT come organo bersaglio per il trattamento delle malattie metaboliche.

In conclusione, sebbene la ricerca attuale e futura sull’irisina sia molto promettente e al giorno d’oggi ne sappiamo già molto (Figura 2), è ancora necessario approfondire diversi aspetti al fine di chiarire il suo pieno potenziale come bersaglio farmacologico significativo negli stati patologici umani.

Figura 2

Il muscolo scheletrico rilascia alla circolazione diversi ormoni denominati miochine che agiscono come organo endocrino. Così durante l’esercizio PGC1a è attivato inducendo rilascio FNDC5 che viene scisso a irisin. L’irisina può agire su diversi tessuti, quindi il tessuto adiposo bruno attiva UCP1 nei mitocondri innescando la catena dei protoni di trasporto nella membrana mitocondriale, con conseguente aumento dell’ATP e dissipazione dell’energia sotto forma di calore. Questo processo aumenta il dispendio energetico, riduce il peso corporeo e migliora i parametri metabolici come la sensibilità all’insulina. L’irisina sul tessuto adiposo bianco stimola i cambiamenti dei fenotipi BAT-like, aumentando l’espressione di PGC1a e quindi UCP1 e il consumo di ossigeno mentre diminuisce i geni WAT, processo in cui WAT smette di comportarsi come serbatoio di energia per utilizzare il grasso come fonte di energia come in BAT, processo chiamato browning. Per tutto questo, l’irisina è stata proposta come possibile nuovo trattamento nel diabete e nell’obesità. L’altro obiettivo dell’irisina è il sistema nervoso in cui studi preliminari suggeriscono che potrebbe agire sul metabolismo degli adipociti attraverso un nuovo percorso neurale e d’altra parte l’irisina induce la proliferazione neurale e un’adeguata differenziazione neurale, quindi potrebbe anche essere un bersaglio terapeutico per malattie neurodegenerative come l’Alzheimer o il Parkinson.

Riconoscimenti

La ricerca che ha portato a questi risultati ha ricevuto finanziamenti dal Settimo Programma Quadro della Comunità Europea (7PQ/2007-2013) nell’ambito della convenzione di sovvenzione n. 281854—il progetto ObERStress European Research Council(ML) e n. 245009—il progetto Neurofast (ML e CD), e Xunta de Galicia (ML: 10PXIB208164PR e 2012-CP070), Instituto de Salud Carlos III (CIII) (ML: PI12/01814), MINECO sono stati co-finanziati dal Programma FEDER dell’UE (CD:BFU2011-29102). CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición è un’iniziativa diCIiii. I finanziatori non avevano alcun ruolo nella progettazione dello studio, nella raccolta e nell’analisi dei dati, nella decisione di pubblicare o nella preparazione del documento.