Le fotografie della guerra del Vietnam e del movimento per i diritti civili americani lo hanno ispirato a diventare un fotografo. Mentre si insegnava fotografia, ha lavorato come camionista e come apprendista redattore di notizie.
Nel 1980, dopo aver lavorato per diversi anni come fotografo di giornali nel New Mexico, si trasferisce a New York per iniziare una carriera come fotografo di riviste freelance. Il suo primo incarico all’estero fu quello di coprire i conflitti civili in Irlanda del Nord nel 1981 durante lo sciopero della fame dell’IRA. Da allora, Nachtwey si è dedicato a documentare guerre, conflitti e questioni sociali critiche, fotografando la gente comune nella causa della storia. Ha lavorato su una vasta fotografica saggi in El Salvador, Nicaragua, Guatemala, Libano, cisgiordania e Gaza, Israele, Indonesia, Thailandia, India, Sri Lanka, Afghanistan, Filippine, Corea del Sud, Somalia, Sudan, Ruanda, Sud Africa, Russia, Bosnia, Cecenia, Kosovo, Romania, Brasile e Stati Uniti.
James Nachtwey è fotografo a contratto con la rivista Time dal 1984. È stato associato alla Black Star dal 1980 al 1985 ed è stato membro della Magnum tra il 1986 e il 2001. Nel 2001, è diventato uno dei membri fondatori dell’agenzia fotografica VII. Ha ricevuto numerosi premi tra cui due premi World Press Photo of the Year, cinque medaglie d’oro Robert Capa, l’ICP Infinity Award e il W. Eugene Smith Grant in Humanistic Photography. È membro della Royal Photographic Society e ha un dottorato onorario di Belle Arti dal Massachusetts College of Art.