JOP. Gazzetta del Pancreas

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Keywords

cetuximab; Terapia farmacologica; Fattore di Crescita Epidermico; erlotinib; Neoplasie Pancreatiche; panitumumab; Inibitori della Proteina Chinasi; il Recettore del Fattore di Crescita Epidermico

Abbreviazioni

ADL: attività della vita quotidiana; BSA: l’area della superficie corporea; CTC: criteri comuni di tossicità; CTCAE: criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi; CTG: Studi Clinici di Gruppo; HR: hazard ratio; NCI: National Cancer Institute degli stati UNITI Istituto nazionale di Salute; NCIC: National Cancer Institute of Canada; SPF: scottature solari con un fattore di protezione

Conflitto di interessi

Gli autori non hanno alcun potenziale conflitto di interesse

INTRODUZIONE

Con circa 37,680 nuovi casi e 34,290 decessi stimati nel 2008, adenocarcinoma del pancreas rappresenta la quarta causa di decessi per cancro negli Stati Uniti . Al momento della diagnosi, l ‘ 80% dei pazienti presenta una malattia localmente avanzata, non resecabile o metastatica, che rappresenta un significativo dilemma terapeutico . La chirurgia è l’unico trattamento curativo per il cancro del pancreas, ma anche allora la sopravvivenza a lungo termine è inferiore al 20%, suggerendo la necessità di un trattamento adiuvante (chemioterapia o/e radioterapia). Gemcitabina, un analogo nucleosidico, ha dimostrato modesto beneficio in termini di sopravvivenza globale e il controllo dei sintomi , mentre l’aggiunta di un secondo agente citotossico (5-FU, cisplatino, oxaliplatino) ha dimostrato un vantaggio significativo in termini di tassi di risposta e di sopravvivenza libera da progressione, ma non ha ancora prodotto un significativo vantaggio di sopravvivenza .

Recentemente, lo studio di fase III del National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG) ha mostrato un beneficio di sopravvivenza statisticamente significativo della combinazione di gemcitabina più l’inibitore erlotinib del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) rispetto alla sola gemcitabina . Il braccio di trattamento combinato ha dimostrato una riduzione del 18% del rischio di morte o un miglioramento complessivo del 22% della sopravvivenza rispetto al braccio con la sola gemcitabina, ed è risultato statisticamente superiore nella sopravvivenza ad 1 anno (23,8% vs. 19,4%; P=0,028) e nella sopravvivenza mediana (6,4 vs. 6,0 mesi) . Sulla base di questi dati, la Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti ha concesso l’approvazione per erlotinib da somministrare in combinazione con gemcitabina per il trattamento del cancro pancreatico avanzato.

Erlotinib è un inibitore della tirosina chinasi del recettore del fattore di crescita epidermico altamente specifico (HER1/EGFR). Inibisce il legame dell’ATP alla tirosin chinasi HER1 / EGFR nelle cellule normali e tumorali. Diverse neoplasie umane sono associate all’espressione aberrante del recettore del fattore di crescita epidermico. Quest’ultimo è stato correlato a chemoresistenza e prognosi infausta . La tirosina chinasi HER1 / EGFR è un potenziale bersaglio per l’intervento terapeutico nei tumori ovarici, della testa, del collo, del polmone, della mammella, della vescica e di altri tumori a cellule squamose .

L’effetto indesiderato più comune nei pazienti trattati con erlotinib è l’eruzione cutanea, come discusso di seguito, e la diarrea. Altri effetti collaterali segnalati hanno incluso la malattia polmonare interstiziale, specialmente dopo la terapia con gemcitabina ed erlotinib, probabilmente dovuta all’interazione farmacologica .

L’eruzione cutanea è l’effetto indesiderato più comune della somministrazione di erlotinib nei pazienti con carcinoma pancreatico metastatico, che a volte porta all’interruzione di questo trattamento potenzialmente benefico. Inoltre, il trattamento di questo particolare gruppo di pazienti è principalmente palliativo e la conservazione della qualità della vita dovrebbe essere la priorità principale del medico curante. L’eruzione cutanea spesso ostacola in modo significativo la qualità della vita e quindi necessita di una gestione insistente. In questo manoscritto esaminiamo i dati esistenti riguardanti la patogenesi dell’eruzione cutanea indotta da erlotinib e forniamo linee guida per la sua gestione

ERUZIONE CUTANEA INDOTTA da ERLOTINIB

Incidenza

L’eruzione cutanea è stata documentata come una delle reazioni avverse più comuni nei pazienti trattati con erlotinib e altri inibitori dell’EGFR che si verificano in almeno il 79% dei pazienti trattati con erlotinib . Infatti c’è un’alta incidenza di rash nei pazienti trattati con inibitori dell’EGFR, che vanno dal 50 al 100% . Rash di grado 3-4 (gli autori hanno utilizzato i criteri terminologici comuni v2.0 (CTC) classificazione del National Cancer Institute (NCI), U. S. National Institute of Health: https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4-30-992.pdf) è stata documentata nel 9% dei pazienti trattati con erlotinib che hanno richiesto una riduzione della dose nel 6% e la sospensione nel 1% dei pazienti . Risultati simili (5%) si sono verificati nello studio sul cancro del pancreas, con riduzione della dose nel 2% dei pazienti e interruzione del trattamento nell ‘ 1% .

La patogenesi dell’eruzione cutanea indotta da Erlotinib

La patogenesi alla base dell’eruzione cutanea associata a erlotinib rimane incompletamente compresa, ma l’interferenza con la via di segnalazione della crescita epidermica follicolare e interfollicolare è considerata un ruolo importante. L’eruzione cutanea si sviluppa già tre giorni dopo l’inizio della terapia con erlotinib, con insorgenza mediana di otto giorni . Assomiglia ad acne ed è stato descritto macroscopicamente pure demarcated papulopustular eritematoso con le lesioni che variano dalla perno-testa alla dimensione della lenticchia. Sono state notate anche croste e prurito , a volte simili alla dermatite seborroica o alla follicolite di Pityrosporum. Sebbene l’eruzione cutanea sia comunemente indicata come” acneiforme”, non è acne e non deve essere trattata come acne. Le aree comunemente colpite includono il viso, il collo e il torace superiore . A livello microscopico, perifolliculite linfocitica o follicolite superficiale suppurativa secondaria alla rottura follicolare è stata visualizzata da Busam et al. .

l’interferenza con la via di segnalazione della crescita epidermica follicolare e interfollicolare è considerata un ruolo importante. L’eruzione cutanea si sviluppa già tre giorni dopo l’inizio della terapia con erlotinib, con insorgenza mediana di otto giorni . Assomiglia ad acne ed è stato descritto macroscopicamente pure demarcated papulopustular eritematoso con le lesioni che variano dalla perno-testa alla dimensione della lenticchia. Sono state notate anche croste e prurito , a volte simili alla dermatite seborroica o alla follicolite di Pityrosporum. Sebbene l’eruzione cutanea sia comunemente indicata come” acneiforme”, non è acne e non deve essere trattata come acne. Le aree comunemente colpite includono il viso, il collo e il torace superiore . A livello microscopico, perifolliculite linfocitica o follicolite superficiale suppurativa secondaria alla rottura follicolare è stata visualizzata da Busam et al. .

Oltre a stimolare la crescita epidermica, inibendo la differenziazione, EGFR svolge anche un ruolo critico nella protezione contro i danni indotti dai raggi UV, inibendo l’infiammazione e accelerando la guarigione delle ferite. L’EGFR è noto per essere espresso nei cheratinociti epidermici, nelle ghiandole sebacee ed eccrine e nell’epitelio del follicolo pilifero, e la massima espressione si verifica nei cheratinociti proliferanti e indifferenziati, che si trovano negli strati basali e soprabasali dell’epidermide e nella guaina radice esterna del follicolo pilifero. Si ritiene che l’inibizione dell’EGFR indotta da farmaci alteri la proliferazione, la differenziazione, la migrazione e l’attaccamento dei cheratinociti, e questo può aiutare a spiegare la reazione papulopustolare e la xerosi.

Erlotinib inibisce la crescita epidermica factordependent proliferazione cellulare a concentrazione nanomolare e blocca anche la proliferazione del ciclo cellulare . Questi cambiamenti sono accompagnati in vitro dal rilascio di chemioattrattanti cellulari infiammatori che reclutano leucociti che portano all’apoptosi dei cheratinociti e successivamente alla tenerezza, alle papulopustole e all’infiammazione periunguale. Questi cambiamenti possono anche favorire la crescita eccessiva batterica, esacerbando così l’infiammazione. I modelli murini suggeriscono che l’eruzione cutanea è transitoria e scompare con un trattamento prolungato, forse a causa del blocco del recettore EGFR. Mitra e Simcock hanno dimostrato che l’eruzione cutanea indotta da erlotinib ha risparmiato la pelle nel campo irradiato precedente. Infatti Lacouture et al. hanno spiegato che la radioterapia porta alla distruzione dei follicoli piliferi sani e delle ghiandole sebacee. Quindi gli inibitori dell’EGFR non influenzano le aree precedentemente irradiate. Al contrario, la radiazione acuta può portare all’infiammazione dell’area bersaglio a causa della proliferazione delle cellule staminali derivate dalle cellule della pelle che sono radiosensibili. Infine, Harari et al. hanno suggerito che erlotinib può agire come un radiosensibilizzatore: eruzione papulopustulare si è verificata in un sito irradiato di recente dopo l’inizio del trattamento con erlotinib. La quantità di radiazioni necessarie per indurre l’eruzione cutanea non è chiara. In conclusione, sembra che il lasso di tempo tra l’irradiazione e la somministrazione di erlotinib sia cruciale nello sviluppo dell’eruzione cutanea nelle aree irradiate.

Manifestazione di rash

Negli studi registrativi, la gravità di rash è stata valutata secondo i criteri NCI-CTC versione 2.0 (https://ctep.cancer.gov/forms/CTCv20_4- 30-992.pdf) prima del 2006, e poi secondo i criteri NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione 3.0 (https://ctep.cancer.gov/forms/ CTCAEv3.pdf) (Figura 1, Tabella 1). Tuttavia, questo criterio è progettato principalmente come strumento di sorveglianza e il suo utilizzo per selezionare gli interventi e prevederne l’efficacia non è chiaro. Inoltre, le eruzioni associate agli inibitori dell’EGFR sono generalmente

pancreas-erlotinib-induced-grade

Figura 1. Eruzione cutanea di grado 2 indotta da Erlotinib in pazienti affetti da cancro apancreatico. L’eruzione cutanea è stata graduata secondo il National Cancer Institute: CommonTerminology Criteria for Adverse Events (NCICTCAE)versione 3.0 .

Tabella

confinata al viso e al tronco superiore e può essere di elevata gravità in tali siti anatomici. Inoltre, scolorimento, vaiolatura, e ridging associati con grado 1 modifiche delle unghie non si verificano in risposta al trattamento inibitore EGFR. Per superare queste limitazioni, è stato proposto un sistema di classificazione più semplice e più focalizzato sugli inibitori dell’EGFR (Tabella 2).

Tabella

Significato clinico

È stato suggerito che l’eruzione cutanea potrebbe essere utilizzata come risposta oggettiva alla terapia e possibilmente essere associata a una sopravvivenza prolungata. Studi con diversi agenti EGFR mostrano correlazione tra eruzione cutanea ed efficienza clinica. L’eruzione cutanea sembra essere un marker surrogato del beneficio clinico .

Nello studio NCIC-CTG, la maggior parte dei pazienti (81%) ha sviluppato rash di grado 2. I pazienti trattati con erlotinib e che hanno sviluppato un rash cutaneo hanno mostrato una sopravvivenza mediana di 7,1 mesi (grado 1) o 11,1 mesi (grado 2) in contrasto con 3.3 mesi in pazienti che non hanno sviluppato rash durante l’assunzione di erlotinib. Lo sviluppo di rash è stato collegato alla sopravvivenza globale e libera da progressione e queste correlazioni sono aumentate con il grado (grado 1 vs. nessun rash: hazard ratio (HR) 0,47, P<0,001; grado 2 o più vs. nessun rash: HR 0,29; P<0,001) . Tuttavia, l’eruzione cutanea era presente anche nel 18% dei pazienti trattati con placebo con sopravvivenza mediana 8,2 mesi. I pazienti trattati con placebo che non hanno sviluppato rash hanno avuto una sopravvivenza mediana di 4,7 mesi. Nel braccio di trattamento combinato (gemcitabina più erlotinib) l ‘ 81% dei pazienti ha sviluppato un rash, rispetto al 30% dei pazienti nel gruppo di controllo.

I risultati sono difficili da analizzare, poiché la stessa gemcitabina è nota per indurre eruzioni cutanee. L’eruzione cutanea sembrava essere correlata con risposta completa, risposta parziale e malattia stabile (rash di grado 2 o più vs nessun rash HR 0,47, P<0,001) . I pazienti trattati con erlotinib e gemcitabina hanno mostrato una sopravvivenza mediale crescente di 10,8 mesi (rash cutaneo di grado 2), 5,7 mesi (grado 1) e 5,4 mesi (nessun rash). Pérez-Soler et al. hanno riportato che l’eruzione cutanea è stata avvertita da tutti i pazienti con una risposta obiettiva a erlotinib, nonché nel 95% dei 22 pazienti con malattia stabile, in contrasto con il 54% dei 28 pazienti con malattia progressiva . Infine, eruzioni cutanee sono state descritte anche durante il trattamento con altri inibitori dell’EGFR come cetuximab e panitumumab e sono state collegate a una migliore sopravvivenza.

È stato suggerito che l’eruzione migliora clinicamente con il proseguimento del trattamento. Tuttavia, lo sviluppo di rash grave può essere una causa determinante della sospensione del trattamento da parte dei pazienti in trattamento con erlotinib al di fuori degli studi clinici. Se lo sviluppo di rash è infatti un marker surrogato per il successo del trattamento, i pazienti che interrompono il trattamento potenzialmente interrompono un trattamento che prolunga la vita. Questo è il motivo per cui è fondamentale sfruttare tutti i mezzi disponibili nel trattamento dell’eruzione cutanea indotta da erlotinib, al fine di scoraggiare i pazienti dal fermarlo.

Aumento della dose

Una domanda importante è se l’aumento della dose di erlotinib può indurre rash o aumentare la gravità dell’eruzione cutanea in quei pazienti che non sviluppano rash alla dose iniziale prescritta. La dose di erlotinib come singolo agente e in studi combinati nel carcinoma polmonare non a piccole cellule è di 150 mg al giorno. Nello studio registrativo NCIC, 23 pazienti sono stati trattati con una dose iniziale di 150 mg di erlotinib, di cui 11 hanno richiesto riduzioni della dose prescritte dal protocollo per la tossicità, suggerendo che questa potrebbe essere una dose iniziale troppo alta . La farmacocinetica di erlotinib ha mostrato una variabilità significativa in studi precedenti con tassi di clearance e area sotto la curva variabili fino a sette volte. È possibile che possa essere utile un aumento della dose di erlotinib oltre 100 mg in pazienti che non presentano tossicità.

Polimorfismo EGFR

Sorge una domanda sul motivo per cui alcuni pazienti sviluppano eruzioni cutanee e altri non seguono erlotinib. Le possibili spiegazioni possono includere, ma non limitate alle differenze individuali nell’esposizione al farmaco, l’integrità del sistema immunitario o i polimorfismi EGFR. Come descritto in precedenza che l’eruzione cutanea di solito si sviluppa entro 2 settimane dall’inizio della terapia , l’eruzione cutanea può essere utilizzata come biomarcatore in studi futuri poiché dopo il periodo di piombo, i pazienti potrebbero essere stratificati in base al fatto che l’eruzione si sia verificata e randomizzati a diverse terapie o dosi di erlotinib.

Gestione

Poiché i dati suggeriscono che lo sviluppo di rash nei pazienti che sviluppano rash dopo erlotinib è indicativo di efficacia, è importante sviluppare strategie efficaci per gestire il rash mentre si continua la terapia con erlotinib. La gestione ottimale dell’eruzione cutanea nei pazienti in trattamento con erlotinib rimane alquanto controversa, ma deve essere adottato un approccio proattivo per consentire ai pazienti di continuare a ricevere la terapia senza interruzione della dose o interruzione del farmaco. È anche importante consigliare i pazienti sugli aspetti positivi dello sviluppo di eruzioni cutanee su erlotinib come parte della gestione clinica di questo effetto indesiderato.

Linee guida generali

Cura della pelle. Tutti i pazienti devono essere fortemente incoraggiati a utilizzare un emolliente denso senza alcool per prevenire e alleviare la secchezza della pelle .

Protezione dalla luce solare. I pazienti possono ridurre al minimo l’entità o l’intensità dell’eruzione evitando di prendere il sole o diretta, forte luce solare, alto calore o umidità durante il trattamento . Utilizzare la protezione solare del fattore di protezione dalle scottature (SPF) 15 o superiore.

Problemi relativi al trucco. L’eruzione cutanea può essere coperta con il trucco. Un dermatologoapproved cover-up può essere utilizzato anche se qualsiasi tipo di fondazione può essere utile. Il trucco deve essere rimosso con un detergente liquido ipoallergenico (adatto alla pelle).

Terapia locale. La maggior parte della terapia locale ha coinvolto l’uso di antibiotici topici (clindamicina gel o lozione) e steroidi topici. Rapporti aneddotici di beneficio dai preparati antinfiammatori topici (acne) sono stati ripubblicati. Gli antibiotici topici sono usati solitamente quando le pustole sono presenti o circa svilupparsi. Uso o benefici di steroidi topici è controverso. I produttori di cetuximab (Bristol-Myers Squibb, Co. I nostri servizi sono sempre disponibili., New York, NY, USA) sconsiglia l’uso di steroidi topici a causa del potenziale di causare complicazioni infettive. Ma altre istituzioni hanno usato agenti ad alta potenza come clobetasol propionato in rash di grado 1 o 2 per combattere l’infiammazione e prevenire l’infezione . Anche idrocortisone valerato topico steroide crema o unguento è stato utilizzato in eruzione precoce con buon risultato. Patologia di eruzione cutanea causata da inibitori EGFR differiscono da acne vulgaris quindi farmaci per l’acne vulgaris come il perossido di benzoile non deve essere utilizzato. In un istituto, il lavaggio dell’acne, come il perossido di benzoile prima di coricarsi, è stato utilizzato e ha aiutato a controllare l’eruzione correlata a cetuximab, ma ha portato alla pelle secca e una sensazione di bruciore e non è stato efficace come le creme steroidee e gli antibiotici topici . Non esistono dati di questo tipo per erlotinib.

Terapia sistemica. Terapia sistemica tali steroidi (per diminuire il disagio) e antibiotici per via orale è stato utilizzato in grado 3 o 4 eruzione cutanea al fine di rivivere i sintomi o trattare la complicazione di eruzione cutanea. Se l’infezione è sospettata dall’eruzione è sospettata gli antibiotici orali quali le tetracicline (minociclina) possono essere usati per trattare l’infezione. La tetraciclina ha deboli effetti antinfiammatori e un’attività ragionevolmente buona contro lo Staphylococcus aureus.

Trattamento dell’eruzione rispetto allo stadio

Se i pazienti sviluppano un’eruzione correlata a erlotinib, sono suggeriti i seguenti interventi, in base alla gravità della reazione (Tabella 3, Figura 2) .

Tabella

algoritmo di gestione del pancreas

Figura 2. Algoritmo di gestione per erlotinibassociatedrash (adattato da ).

Tossicità lieve

Il dosaggio di erlotinib non deve essere modificato per tossicità lieve. Può essere considerato l’uso di idrocortisone topico (crema 1% o 2,5%) o clindamicina (gel 1%).

Tossicità moderata

Il dosaggio di erlotinib deve essere modificato in base al giudizio clinico. Le opzioni di trattamento possono includere:

• idrocortisone (2,5% crema);

• clindamicina (1% gel);

• pimecrolimus (1% crema);

• doxiciclina (100 mg, po due volte al giorno);

• minociclina (100 mg, po due volte al giorno).

Tossicità grave

La dose di erlotinib deve essere ridotta. L’intervento concomitante è lo stesso che per le tossicità moderate, tuttavia, l’aggiunta del pacchetto della dose del metilprednisolone può essere presa in considerazione. Se l’eruzione cutanea non si risolve entro 2-4 settimane, nonostante il trattamento, si raccomanda l’interruzione della terapia con erlotinib.

Prospettive future

I dati attuali suggeriscono che almeno un rash di grado 2 è necessario per il beneficio di sopravvivenza per i pazienti con cancro al pancreas. Ancora molti problemi rimangono irrisolti, come l’effetto della gemcitabina sullo sviluppo dell’eruzione cutanea, la correlazione dello stato di EGFR o la presenza di mutazioni di EGFR con la presenza dell’eruzione cutanea. È di particolare interesse valutare se, aumentando la dose di erlotinib fino allo sviluppo di rash, si possa determinare un aumento del beneficio clinico. La specificità dell’inibizione per quanto riguarda altri recettori della tirosina chinasi non è stata ancora completamente caratterizzata. Non è stato ancora completamente compreso il motivo per cui i pazienti trattati con placebo hanno sviluppato rash cutaneo e hanno mostrato una sopravvivenza prolungata. Ulteriori studi devono valutare il tipo di pazienti che possono sviluppare rash. Il genotipo dei pazienti che sviluppano rash e rispondono al trattamento potrebbe svolgere un ruolo significativo nel progresso del trattamento.

CONCLUSIONE

In conclusione, l’eruzione cutanea indotta da erlotinib deve essere gestita il più intensamente possibile, al fine di continuare un trattamento potenzialmente benefico. Sono necessari ulteriori studi per identificare quali pazienti hanno una maggiore probabilità di sviluppare rash e se aumentare la dose di erlotinib e quindi il potenziale di sviluppo di rash offrirebbe un beneficio clinico.

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