La batteria ripetibile per la valutazione dello stato Neuropsicologico (RBANS): Utilità nel rilevamento e caratterizzazione del deterioramento cognitivo lieve a causa della malattia di Alzheimer†

Abstract

Gli attuali criteri diagnostici per il deterioramento cognitivo lieve (MCI) a causa della malattia di Alzheimer (AD) richiedono test standardizzati in grado di misurare una gamma di capacità neurocognitive in individui anziani sani e sensibili per rilevare il cambiamento nel tempo. Attualmente non esiste un “gold standard” chiaramente stabilito per questo scopo. La batteria ripetibile per la valutazione dello stato neuropsicologico (RBANS) è una batteria di test neuropsicologici ampiamente utilizzata per la diagnosi clinica/monitoraggio della demenza anche recentemente incorporata negli studi clinici di nuovi farmaci sperimentali per il trattamento dell’AD. Il RBANS ha una serie di caratteristiche di progettazione che suggeriscono possibile utilità nella diagnosi/monitoraggio di MCI. Ottantuno pazienti con MCI hanno completato gli RBAN e i loro punteggi sono stati confrontati con 81 controlli sani demograficamente abbinati. I punteggi totali della scala RBANS in entrambi i gruppi sono stati normalmente distribuiti, non dimostrando effetti pavimento / soffitto. Il gruppo MCI era più compromesso sull’indice di memoria ritardata (DMI). Le analisi delle caratteristiche operative del ricevitore riflettevano una buona discriminazione, con un’area sotto la curva di 0,88 per il punteggio totale della scala e 0,90 per il punteggio DMI. Il profilo delle prestazioni per il gruppo MCI è stato simile a quello riportato in precedenza per i pazienti con AD lieve. Gli RBAN possono essere una batteria neurocognitiva adatta per il rilevamento e il tracciamento di MCI presumibilmente dovuti ad AD.

Introduzione

La revisione Istituto Nazionale su Invecchiamento e la malattia di Alzheimer Association (NIA-BIS), del gruppo di lavoro criteri per la diagnosi clinica di mild cognitive impairment (MCI) a causa di malattia di Alzheimer (AD) richiedono sia l’osservazione di un declino cognitivo (in genere nel dominio della memoria anterograda) e la documentazione di valore di cognizione, preferibilmente via standardizzate neurocognitivo test (Albert et al., 2011). Inoltre, i pazienti non devono presentare menomazioni di entità sufficiente a costituire una demenza, che è definita da una menomazione “significativa” nel funzionamento sociale o professionale. L’evidenza di un profilo di menomazioni cognitive simile a quello osservato nella demenza dovuta all’AD è di supporto alla diagnosi clinica di base di MCI, così come la prova della progressione delle menomazioni nel tempo.

Ci sono, tuttavia, una serie di ostacoli nell’arrivare alla diagnosi clinica di MCI, così come nella definizione di MCI ai fini della ricerca (ad esempio, studi clinici). Ciò è chiaramente illustrato dal fatto che in molti studi prospettici, solo una piccola percentuale di pazienti inizialmente diagnosticati come progressi MCI alla demenza su base annuale. Ad esempio, nello studio clinico InDDEX con rivastigmina per MCI, solo circa il 5% dei pazienti nel braccio placebo dello studio è progredito a AD su base annuale (Feldman et al., 2007). I tassi di progressione (o conversione) in alcuni studi basati sulla comunità sono persino inferiori a questo, e in alcuni studi, una percentuale maggiore di soggetti con diagnosi di MCI effettivamente migliora nel tempo e “normalizza” piuttosto che progredire verso l’AD (Palmer, Wang, Backman, Winblad, & Fratiglioni, 2002; Tyas et al., 2007). Nelle popolazioni cliniche, i tassi di conversione sono leggermente più alti, tipicamente nell’intervallo 10% -20% all’anno (Bruscoli & Lovestone, 2002). Nella recente AD Neuroimaging Initiative (ADNI), circa 400 soggetti con MCI sono stati reclutati per uno studio prospettico. Il tasso di conversione in AD dopo 1 anno è stato del 16,5% (Petersen et al., 2010), con un tasso di conversione molto simile osservato nell’anno 2 (Gomar, Bobes-Bascaran, Conejero-Goldberg, Davies, & Goldberg, 2011).

L’apparente imprecisione della diagnosi clinica di MCI ha portato molti ricercatori a sostenere l’uso di biomarcatori per “arricchire” campioni di pazienti con MCI con individui che hanno maggiori probabilità di avere AD prodromica. Questo è stato anche sottolineato nelle linee guida rivedute NIA-AA di cui sopra (seeAlbert et al., 2011). In queste linee guida rivedute, la probabilità che l’MCI sia dovuta all’AD è classificata come “improbabile”, “intermedia” o “alta”, in base alle prove del biomarcatore. Il valore predittivo dei biomarcatori per identificare gli individui che potrebbero progredire verso la demenza nel prossimo futuro non è stato ancora confermato. Il confronto diretto dei dati neuropsicologici e biomarcatori ha suggerito che i dati neuropsicologici potrebbero effettivamente essere superiori ai dati del biomarcatore nel predire la conversione da MCI a AD (Gomar et al., 2011; Schmand, Eikelenboom,& van Gool, 2012). Inoltre, la modellazione delle strategie di arricchimento dei biomarcatori per gli studi clinici ha concluso che queste potrebbero non migliorare significativamente l’arruolamento di pazienti appropriati e che i rapporti costi-benefici potrebbero essere inaccettabilmente alti (Lorenzi et al., 2010; Schneider, Kennedy,& Cutter, 2010).

Anche se è probabile che le valutazioni cliniche rimangano critiche per la diagnosi di MCI (e possibilmente per predire la progressione / conversione), non vi è consenso su quali test, o batteria di test, siano più adatti a questo scopo. Studi clinici multinazionali hanno tentato di utilizzare la sezione AD Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog; Rosen, Mohs, & Davis, 1984), ma questa scala è altamente insensibile all’MCI. In uno studio clinico che ha coinvolto 2.000 pazienti con MCI, Winblad e colleghi (2008) hanno riferito che la maggior parte dei soggetti aveva punteggi basali di 0 (nessuna compromissione) su 9 degli 11 subtest ADAS-Cog. Inoltre, il gruppo placebo in questo studio non ha mostrato alcun calo dell’ADAS-Cog nel corso dello studio. Al contrario, sono effettivamente “migliorati” sull’ADAS-Cog in un periodo di 2 anni, nonostante il peggioramento della scala di valutazione della demenza clinica (una misura ampiamente utilizzata dello stato funzionale). Questo apparente effetto di pratica è stato riportato anche in uno studio di 48 settimane di donepezil in MCI (Doody et al., 2009), dove i pazienti nel braccio placebo sono migliorati leggermente durante la durata dello studio sull’ADAS-Cog.

In contrasto con la ricerca di studi clinici, la valutazione neuropsicologica clinica di MCI comporta in genere la somministrazione di più misure standardizzate di memoria, linguaggio, attenzione, visuospaziali e altri domini neurocognitivi. Comunemente utilizzati test includono misure noti per essere sensibili a MCI/ANNUNCIO mite, comprese le misure di memoria anterograda che coinvolgono in ritardo di richiamo e riconoscimento, le misure di fluenza semantica, e misure di velocità di elaborazione cognitiva (De Jager, Hogervorst, Combrinck, & si Mosse, 2003; Devanand, Folz, Gorlyn, Moeller, & Stern, 1997; Howieson et al. Nel 2008, Wilson, Leurgans, Boyle, & Bennett, 2011). I test impiegati nelle valutazioni di routine di questa natura sono, tuttavia, selezionati dal neuropsicologo esaminatore e non esiste una batteria “standard” che viene somministrata in tutte le località. Inoltre, questi test non sono per la maggior parte co-standardizzati o co-normati e l’interpretazione dei risultati richiede una buona dose di esperienza. Poiché questi test sono stati tipicamente progettati per scopi diagnostici e non per la misurazione del monitoraggio/risultato, la maggior parte mancano anche forme alternative. Forme alternative sono necessarie per prevenire gli effetti della pratica, che possono oscurare la progressione della malattia di base e prevenire la rilevazione di vero declino. Infine, una tipica batteria di test neuropsicologici clinici utilizzata nella diagnosi di MCI non genera un singolo punteggio globale e i punteggi globali sono utili per le comunicazioni peer-to-peer sulla gravità della malattia, per la caratterizzazione di campioni per la ricerca e per il monitoraggio dei risultati negli studi clinici.

La batteria ripetibile per la valutazione dello stato neuropsicologico (RBANS; Randolph, 1998) è uno strumento clinico specificamente progettato sia per scopi diagnostici che per il monitoraggio dei risultati. Uno degli obiettivi chiave di progettazione della batteria era quello di rilevare e caratterizzare la demenza molto lieve. Il RBANS ha i vantaggi aggiuntivi di essere relativamente breve (min 25 min) per amministrare, ha quattro forme alternative equivalenti, e ci sono attualmente oltre 25 traduzioni convalidate linguisticamente e culturalmente. È anche portatile, che richiede solo un libretto di stimolo e un modulo di registrazione da amministrare, e non richiede che il soggetto sia alfabetizzato, aumentando l’applicabilità interculturale e la generalizzabilità dei risultati. Il RBANS è attualmente ampiamente usato per gli scopi diagnostici clinici ed recentemente è stato distribuito nelle prove cliniche multinazionali dei composti sperimentali per ANNUNCIO. Il RBANS genera punteggi di indice per cinque domini neurocognitivi, nonché un punteggio di indice di scala totale. Queste caratteristiche progettuali degli RBAN suggeriscono che potrebbe essere uno strumento adatto per diagnosticare e monitorare i pazienti con MCI.

Ulteriori dati a supporto della potenziale utilità degli RBAN in questo contesto provengono da diversi rapporti che i pazienti con AD hanno un profilo distinto di compromissione attraverso i punteggi dell’indice RBANS, in contrasto con le demenze di altre eziologie (Beatty et al. nel 2003, Randolph, Tierney, Mohr, & Chase, 1998). L’utilità degli RBAN nella diagnosi della demenza da AD è stata ben consolidata (Duff et al., 2008), e il RBANS è predittivo della capacità funzionale nei pazienti con AD (Freilich & Hyer, 2007). Il RBANS inoltre è stato segnalato per essere predittivo della capacità funzionale (cioè, guidare) in pazienti con MCI (Badenes Guia, Casas Hernanz, Cejudo Bolivar, & Aguilar Barbera, 2008). Il RBANS correla con tutti e sei i domini della Clinica di Demenza Scala di Valutazione in pazienti con MCI e AD (Hobson, Sala, Humphreys-Clark, Schrimsher, & O’Bryant, 2010), e il RBANS ha dimostrato la correlazione con AD biomarcatori, compresi i dati di neuroimaging funzionale in pazienti con AD (Forster et al., 2010; Wilson et al., 2009). Infine, gli RBAN hanno dimostrato di essere sensibili al rilevamento del miglioramento cognitivo nell’addestramento al computer progettato per aumentare il funzionamento della memoria negli adulti più anziani non dementi (Mahncke et al., 2006) e in un piccolo studio clinico in MCI (Kotani et al., 2006). Pertanto, sembra che gli RBAN possano soddisfare molti dei criteri necessari per una batteria neurocognitiva” gold standard ” per la diagnosi, il monitoraggio e la misurazione dei risultati degli studi clinici in MCI.

Sebbene l’utilità degli RBAN nella diagnosi di AD sia ben consolidata, ci sono meno dati sulla sensibilità / specificità degli RBAN in MCI. Duff, Hobson, Beglinger e O’Bryant (2010) hanno recentemente pubblicato un articolo su questo argomento suggerendo che la specificità degli RBAN era molto buona, ma che la sensibilità era solo moderata. Questi autori hanno riportato analisi delle caratteristiche operative del ricevitore (ROC) con valori di area sotto la curva (AUC) di 0,78 sia per l’indice di memoria ritardata RBANS (DMI) che per il punteggio totale della scala. La specificità variava da 0,8 a 0,986 per vari tagli su ciascuna di queste misure, ma la sensibilità non era superiore a 0,566 (con corrispondente specificità di 0,829).

I soggetti per lo studio di Duff sono stati reclutati dalla comunità, tuttavia, e sono stati selezionati sulla base delle prestazioni su compiti di screening telefonici che erano indicativi di MCI. Successivamente sono stati classificati come MCI o “normali”sulla base delle prestazioni sulle prove di richiamo ritardato del Test di apprendimento verbale Hopkins-Revised (HVLT-R; Brandt & Benedict, 2001) e Brief Visuospatial Memory Test-Revised (BVMT-R; Benedict, 1997). Se un soggetto ha ottenuto una prestazione pari o inferiore al 7 ° percentile (≥1.5 SD) di normale in media di questi due punteggi e aveva anche una denuncia soggettiva (soggetto, fonte collaterale o entrambi) di problemi di memoria, quel soggetto sarebbe classificato come MCI. Se un soggetto ha ottenuto un punteggio superiore al 7 ° percentile su questo punteggio, quel soggetto è stato classificato come normale, indipendentemente dal fatto che il soggetto avesse o meno disturbi della memoria.

Le analisi statistiche in questo studio sono state fatte con attenzione e le dimensioni del campione erano abbastanza grandi (MCI = 72, controlli = 71), ma questo metodo di selezione del soggetto non riflette il modo in cui MCI viene diagnosticato clinicamente e introduce un pregiudizio di accertamento. Nessuno dei soggetti era stato indirizzato per una valutazione clinica di sospetta perdita di memoria e nessuno di loro era stato clinicamente diagnosticato con MCI. La dipendenza da un punteggio scarso composto dalla media di soli due punteggi subtest come tecnica di classificazione è discutibile e suggerisce anche la possibilità di regressione alla media su altre misure di memoria, inclusi gli RBAN. In effetti, la performance media del gruppo” MCI “sul DMI degli RBAN (SS = 92.4) era nel normale intervallo medio basso e non suggerisce una compromissione sostanziale, nonostante fosse significativamente inferiore a quella del gruppo” normale” (SS = 101.4) in questo studio. Poiché il DMI RBANS è un punteggio composito da quattro sottotest ed è scalato in base al norming basato sulla popolazione (a differenza di HVLT-R o BVMT-R), i punteggi sugli RBAN riflettono più probabilmente la capacità di memoria “vera”. Altri studi che hanno incluso soggetti basati sulla clinica hanno riportato punteggi medi RBANS DMI che erano più in linea con le aspettative per una popolazione disordinata della memoria (ad esempio, Hobson et al., 2010; Kotani et al., 2006).

L’obiettivo dell’attuale studio era esaminare le prestazioni RBANS in un gruppo di pazienti a cui era stata diagnosticata clinicamente MCI e confrontarle con un gruppo di soggetti del database normativo RBANS, con una precisa corrispondenza demografica dei due gruppi. Sebbene non siamo in grado di tracciare il cambiamento utilizzando questo approccio trasversale, questo approccio è stato considerato una metodologia più adatta per esaminare la sensibilità/specificità degli RBAN in questa popolazione di pazienti. Abbiamo ipotizzato che i punteggi RBANS in questo campione clinico sarebbero sostanzialmente inferiori rispetto allo studio Duff e collega e più coerenti con altri studi che hanno riportato su campioni basati sulla clinica.

Metodi

Partecipanti

I pazienti sono stati identificati da casi valutati prospetticamente nell’arco di 2 anni dai database raggruppati di due centri clinici affiliati accademicamente. Tutti i pazienti sono stati diagnosticati con MCI a causa di ANNUNCIO (o “amnesici MCI” prima della pubblicazione della revisione delle linee guida), sulla base di (a) diminuzione osservata da un informatore in memoria nel corso dell’anno precedente; (b) evidenze oggettive di performance di seguito previsto premorbose livelli di memoria anterograda standardizzata neuropsicologica batterie, a giudizio dell’esame di neuropsicologo (SK e CR); e (c) relativa conservazione di indipendenza rispetto alla maggior parte delle attività della vita quotidiana. In ogni centro, il tipico standard di cura ha coinvolto anche la revisione dei dati di neuroimaging e dei laboratori standard necessari per escludere eziologie strutturali, metaboliche o infettive per il deterioramento cognitivo, sebbene tali dati non siano stati raccolti per la segnalazione qui. Questa metodologia differisce in qualche modo dall’approccio diagnostico clinico utilizzato in alcuni campioni di ricerca, poiché era necessaria un’osservazione basata sull’informatore (anziché basarsi sull’auto-relazione del soggetto come equivalente) e non vi era alcun punteggio di taglio definito per stabilire “compromissione”.”Inoltre, la diagnosi è stata fatta da un neuropsicologo clinico, che ha escluso altre potenziali eziologie (ad esempio depressione, disturbo somatoforme) per i reclami segnalati e le menomazioni osservate. Mentre questo approccio è un po ‘ più rigoroso di quanto richiesto dalle linee guida NIA-AA riviste, questo era il protocollo standard per la diagnosi in ciascun centro durante questo lasso di tempo.

Come evidenziato nella Tabella 1, si trattava di un campione di pazienti relativamente funzionante, con capacità intellettuali generali medie (valutate dalla Scala abbreviata di intelligenza di Wechsler o dalla Forma abbreviata della Scala di intelligenza di Wechsler ) che rientravano solidamente nell’intervallo medio. Anche le prestazioni su tutte le altre misure non di memoria erano entro i limiti normali (Tabella 1).