La sensibilità del sistema di attivazione comportamentale è associata alla disponibilità del recettore μ-oppioide cerebrale

Abstract

La teoria della sensibilità al rinforzo propone che i sistemi di attivazione e inibizione comportamentale (BAS e BIS, rispettivamente) La loro attività di base spiega presumibilmente le differenze individuali nelle disposizioni comportamentali quando una persona incontra segnali di ricompensa e danno. Tuttavia, le basi neurochimiche di BAS e BIS sono rimaste poco conosciute. Qui abbiamo usato in vivo la tomografia ad emissione di positroni con un ligando specifico del recettore µ-oppioide (MOR) carfentanil per verificare se le differenze individuali nella disponibilità di MOR sarebbero associate a BAS o BIS. Abbiamo scansionato 49 soggetti sani e misurato le loro sensibilità BAS e BIS utilizzando le scale BIS / BAS. La sensibilità BAS ma non BIS è stata positivamente associata alla disponibilità di MOR nella corteccia frontale, nell’amigdala, nello striato ventrale, nel tronco cerebrale, nella corteccia cingolata e nell’insula. Le associazioni più forti sono state osservate per la sottoscala BAS “Ricerca di divertimento”. I nostri risultati suggeriscono che il sistema oppioide endogeno è alla base della BAS e che le differenze nella disponibilità di MOR potrebbero spiegare le differenze interindividuali nel comportamento di ricerca della ricompensa.

Introduzione

La teoria della sensibilità al rinforzo (RST) propone che due sistemi neurofisiologicamente separabili guidino il comportamento umano durante incontri potenzialmente benefici e dannosi ( Gray, 1970 ; Gray, 1987 ). Il behavioural activation / approach system (BAS) è un sistema appetitivo–motivazionale che viene attivato dal consumo di ricompensa e dai segnali condizionati di ricompensa o non punizione, innescando il comportamento di approccio. Il sistema di inibizione comportamentale (BIS), d’altra parte, è un sistema motivazionale avversivo attivato da segnali di punizione, perdita di ricompensa, novità o incertezza, e inibisce comportamenti che potrebbero portare a risultati negativi. ( Pickering e Gray, 1999 ) Le attività relative di questi sistemi presumibilmente spiegano se gli individui si avvicinano a obiettivi potenzialmente gratificanti o se inibiscono o ritirano il loro comportamento a causa dei rischi associati (Gray, 1970 ). Studi precedenti hanno dimostrato che la sensibilità (cioè attività di base) di questi sistemi influenza ampiamente le tendenze comportamentali degli individui: le persone con alta sensibilità ai BAS cercano avidamente la ricompensa, sono socialmente estroverse e aperte a nuove esperienze, mentre la bassa sensibilità ai BAS è associata all’introversione e alla depressione ( Carver e White, 1994 ; Heubeck et al. , 1998; Kasch et al. , 2002; Caseras et al. , 2003 ). D’altra parte, l’alta sensibilità BIS è associata all’ansia e al comportamento di evitamento, e gli individui con alta sensibilità BIS spesso evitano situazioni che provocano ansia ( Carver e White, 1994 ).

I PRIMI postulati separabili ma interagenti sistemi neuroanatomici sottostanti BAS e BIS (Gray, 1987 ; Pickering e Gray, 1999 ). I circuiti di ricompensa dopaminergici del cervello, inclusa l’area tegmentale ventrale, lo striato ventrale e le loro proiezioni alla corteccia prefrontale, sono stati suggeriti per sottoservire BAS ( Gray, 1987 ; Pickering e Gray, 1999 ; Depue e Collins, 1999 ). Una maggior parte degli studi fMRI supportano questa proposizione dimostrando che la sensibilità BAS-misurata con auto-report – è positivamente associata alle risposte emodinamiche innescate dalla ricompensa nei circuiti di ricompensa (Beaver et al. , 2006; Hahn et al. , 2009; Simon et al. , 2010; Costumero et al. , 2013 ). Il substrato anatomico più importante del BIS è il sistema septo-ippocampo, costituito dall’ippocampo propriamente detto, dal giro dentato, dalla corteccia entorinale, dall’area subicolare e dalla corteccia cingolata posteriore ( Gray e McNaughton, 2000 ). Anche l’amigdala e le cortecce prefrontali e cingolate sono state implicate nella funzione BIS ( Gray, 1987 ; Gray e McNaughton, 2000 ).

Nonostante questi progressi nella comprensione dei meccanismi cerebrali funzionali associati a BAS e BIS, i meccanismi neurochimici che li servono non sono ancora chiari. Mentre la neurotrasmissione dopaminergica è spesso legata alla BAS ( Gray, 1987 ; Pickering e Gray, 1999 ), i risultati della ricerca animale e degli studi di neuroimaging molecolare umano suggeriscono che il sistema oppioide endogeno, e in particolare i recettori µ-oppioidi (MORs), potrebbe essere un altro importante percorso neurochimico che supporta le funzioni BAS. Negli animali, il sistema oppioidergico modula il comportamento di approccio e le funzioni di ricompensa ( Van Ree et al. , 2000; Papaleo et al. , 2007), entrambe caratteristiche essenziali di BAS. Gli studi di tomografia a emissione di positroni umani (PET) suggeriscono anche che le differenze individuali nel comportamento basato su BAS sono collegate al sistema MOR, poiché la disponibilità di MOR è associata all’impulsività del tratto ( Love et al. , 2009 ). Inoltre, l’alta sensibilità dei BAS può predisporre gli individui a sviluppare dipendenze ( Johnson et al. , 2003 ) e, a sua volta, entrambi gli alcolici ( Heinz et al. , 2005; Weerts et al. , 2011) e cocaina (Zubieta et al. , 1996; Gorelick et al. , 2005 ) le dipendenze sono associate ad una maggiore disponibilità di MOR nei circuiti di ricompensa. Infine, la disponibilità di MOR è anche associata alla vicinanza delle relazioni interpersonali ( Nummenmaa et al. , 2015), che si adatta all’associazione precedentemente stabilita tra BAS e prosocialità ( Carver e White, 1994; Heubeck et al. , 1998; Caseras et al. , 2003 ).

Prove limitate collegano MORs anche con BIS. In primo luogo, gli effetti ansiolitici degli oppiacei (Colasanti et al. , 2011 ) suggeriscono che l’attivazione dei circuiti oppioidergici può attenuare l’attività BIS basale. In secondo luogo, le persone che in genere evitano situazioni dannose hanno un’elevata disponibilità di MOR nella corteccia frontale ( Tuominen et al. , 2012 ). Tale comportamento è comune anche negli individui ad alto BIS (Carver e White, 1994 ), suggerendo che il BIS potrebbe essere associato a una sovraregolazione tonica.

Complessivamente, studi precedenti mostrano che la BAS influisce sull’unità per ricompensa e socialità—entrambe associate a MORs—mentre prove limitate suggeriscono anche un legame tra BIS e MORs. Tuttavia, il legame esatto tra MORs e BAS (e potenzialmente BIS) rimane sfuggente. Per indagare se la disponibilità di MOR al basale è associata a sensibilità BAS e BIS, abbiamo usato PET in vivo con ligando agonista MOR altamente selettivo carfentanil accoppiato con BAS comportamentale e scale BIS ( Carver e White, 1994 ). Sulla base del loro reciproco coinvolgimento nella ricompensa, abbiamo specificamente ipotizzato che BAS sarebbe positivamente associato alla disponibilità di MOR cerebrale nei circuiti di ricompensa del cervello.

Materiali e metodi

Partecipanti

Il protocollo di studio è stato approvato dal comitato etico del distretto ospedaliero della Finlandia sud-occidentale e lo studio è stato condotto in conformità con la Dichiarazione di Helsinki. Analisi di potenza a priori basata sulle dimensioni degli effetti in un precedente studio PET sulle associazioni tra le variabili dei tratti della personalità e la disponibilità di MOR (Tuominen et al. , 2012 ) ha suggerito che le dimensioni del campione superiori a N = 45 avrebbero una potenza superiore a 0,90 per rilevare effetti statisticamente significativi a r = 0,44. Di conseguenza, abbiamo studiato complessivamente 50 adulti sani (20 femmine, media ± SD età 32 ± 6 anni, gamma 19-58). Un soggetto è stato rimosso dal campione perché una malattia neurologica precedentemente non diagnosticata è stata rivelata dalla loro scansione MRI. I criteri di esclusione erano la mancanza di conformità, il fumo, il consumo di alcol superiore a otto dosi settimanali, l’abuso di sostanze determinato da esami del sangue e interviste, una storia di o attuale malattia psichiatrica o neurologica, attuale farmaco che colpisce il sistema nervoso centrale, così come i criteri di esclusione standard PET e MRI. I soggetti hanno firmato moduli di consenso informato approvati dal comitato etico e sono stati compensati per il loro tempo e le spese di viaggio. Questi dati sono stati originariamente raccolti negli studi clinici SleevePET2 (NCT01373892), EXEBRAIN (NCT02615756) e nel progetto PLEASUREPET. Porzioni dei dati PET non correlate al presente studio sono state pubblicate in precedenza (Karlsson et al. , 2015a, b; Nummenmaa et al. , 2015; Tuominen et al. , 2015 ).

Questionari

I partecipanti hanno completato le scale BIS / BAS ( Carver e White, 1994 ) che misurano le differenze individuali nelle sensibilità di BIS e BAS, riflettendo le risposte affettive alla ricompensa e alla punizione imminenti. Il questionario è composto da 20 domande su scala Likert ed è stato convalidato psicometricamente per produrre risultati stabili e affidabili ( Carver e White, 1994 ) in diverse culture (Leone et al. , 2001 ). Il questionario è composto da una scala BIS e tre sottoscale BAS: Unità, Reattività ricompensa e Ricerca di divertimento. Tutte le sottoscale del questionario hanno una buona affidabilità di coerenza interna ( 0,66…0,76) (Carver e White, 1994 ). Poiché i punteggi totali BIS e BAS non erano correlati (r = -0.05), sono stati entrambi utilizzati come covariate nelle analisi di regressione a volume intero (vedi sotto). Perché il sistema MOR è associato a processi legati all’umore e all’ansia ( Colasanti et al. , 2011; Lutz e Kieffer, 2013) i partecipanti hanno anche completato Beck Depression Inventory (BDI) II (Beck et al. , 1988) e State-Trait-Anxiety Inventory (STAI) (Spielberger et al. , 1983) questionari per escludere che i sintomi ansiosi o depressivi potrebbero spiegare i risultati.

PET imaging and analysis

I dati sono stati acquisiti con gli scanner Philips Ingenuity PET-MR e GE Healthcare Discovery TM 690 PET / CT nel Centro PET di Turku. La produzione di radiotraccianti è stata descritta in precedenza (Karlsson et al. , 2015a). Dopo un bolo di iniezione endovenosa di radioligando (dose mirata 250 MBq; media 251 MBq, SD = 11 MBq), la radioattività nel cervello è stata misurata con la PET camera per 51 min (con l’aumento della lunghezza del fotogramma: 1 × 3, 3 × 4, 6 × 6 min) con risoluzione in piano di 3,75 mm. I soggetti erano sdraiati in posizione supina durante gli studi. I dati sono stati corretti per tempo morto, decadimento e attenuazione fotonica misurata e le scansioni PET dinamiche sono state ricostruite con metodi MRAC e MRP standard forniti dal fornitore ( Alenius e Ruotsalainen, 1997 ).

Per correggere il movimento della testa, le immagini PET dinamiche sono state prima riallineate fotogramma per fotogramma. Le immagini anatomiche MR ad alta risoluzione (risoluzione 1 mm 3) sono state acquisite con gli scanner Philips Ingenuity PET-MR o Philips Gyroscan Intera utilizzando sequenze ponderate T1. Le singole immagini MR sono state registrate alle immagini di somma calcolate dai fotogrammi riallineati. La corteccia occipitale è stata delineata manualmente su immagini MR con il software PMOD 3.4 (PMOD Technologies Ltd., Zürich, Svizzera) e utilizzato come regione di riferimento. Il legame del recettore è stato espresso in termini di BPND , che è il rapporto tra legame specifico e non spostabile nel cervello usando la corteccia occipitale come regione di riferimento. BPND è stato calcolato per ogni voxel utilizzando il modello semplificato del tessuto di riferimento con curve di tempo-attività del tessuto di riferimento come dati di input (Gunn et al. , 1997 ). Le immagini parametriche BPND per soggetto sono state normalizzate nello spazio MNI usando le immagini MR ponderate in T1 e levigate con un kernel gaussiano di 8 mm di larghezza completa alla metà del massimo.

Gli effetti dei punteggi BAS e BIS sulla disponibilità di MOR sono stati valutati in SPM12 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/) utilizzando il modello di regressione lineare con telecamera PET come covariata. La soglia statistica è stata impostata a P < 0.05, corretto FDR a livello di cluster. Abbiamo anche condotto un’analisi complementare della regione di interesse (ROI) per dieci ROI anatomici a priori coinvolti nell’elaborazione della ricompensa e delle emozioni (corteccia cingolata anteriore, amigdala, corteccia prefrontale dorsolaterale, ippocampo, insula, nucleus accumbens, corteccia orbitofrontale, pallidum, putamen e talamo). FreeSurfer 5.3 (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/ ) è stato utilizzato per segmentare un cervello modello MNI e i segmenti generati da FreeSurfer sono stati quindi combinati per generare maschere ROI. Successivamente, le maschere sono state utilizzate per estrarre i voxel all’interno di ciascun ROI nelle immagini BPND normalizzate. Il ROI medio BPND è stato calcolato e quindi previsto con punteggi BAS e BIS utilizzando analisi di regressione lineare e regressione lineare graduale.

Risultati

L’analisi a volume intero ha rivelato un’associazione positiva tra sensibilità BAS e carfentanil BPND in un grande ammasso che si estende in entrambi gli emisferi dal lobo frontale al solco parieto-occipitale ( Figura 1 ). Associazioni significative sono state osservate anche in insula, talamo, amigdala, tronco cerebrale e cortecce temporali. Ulteriori analisi hanno rivelato che la ricerca del divertimento sottoscala BAS stava principalmente guidando l’effetto, con associazioni statisticamente significative in regioni in gran parte sovrapposte a quelle osservate nell’analisi dei punteggi BAS totali. Le altre sottoscale e BRI non sono correlate statisticamente in modo significativo con la disponibilità di MOR nell’analisi a volume intero. I risultati sono rimasti sostanzialmente invariati quando l’età del soggetto, il volume intracranico totale (derivato da immagini T1 segmentate da DARTEL), i punteggi STAI o BDI sono stati inclusi come covariate di fastidio.

Perché l’obesità patologica è associata a un BMI abbassato (Karlsson et al. , 2015a, b) abbiamo anche testato se il BMI avrebbe predetto le disponibilità MOR nel campione attuale di soggetti non obesi (BMI medio = 22.9). Tuttavia, questa analisi non ha rivelato cluster significativi. Allo stesso modo, l’inclusione del BMI come covariata all’analisi principale non ha alterato i risultati.