Malattie genetiche: Sindrome di Alport e membrana basale sottile

Questo paziente ha la sindrome di Alport?

Questa domanda sorge quando un ragazzo di una famiglia con sindrome di Alport si trova ad avere ematuria, sia microscopica – rilevata su un’analisi delle urine di routine – o un episodio di ematuria macroscopica. La sindrome di Alport è una malattia ereditaria che nella sua forma più tipica è caratterizzata da diversi maschi in una famiglia con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) prima dell’età di 30 anni accompagnata da peggioramento della perdita dell’udito e anomalie oculari. Questo scenario descrive la forma più comune di sindrome di Alport che viene trasmessa in modo X-linked. Tradizionalmente l’ereditarietà X-linked è stata riportata per l ’80-85% delle famiglie con sindrome di Alport e ereditarietà autosomica recessiva per il 10-15%; si pensava che la trasmissione autosomica dominante fosse rara, che si verificava solo nell’ 1-5%. Più recentemente, con l’avvento di test genetici più diffusi utilizzando tecniche più avanzate, la forma autosomica dominante è stata riconosciuta più spesso e può interessare fino al 20% delle famiglie di sindrome di Alport. Poiché la forma autosomica dominante ha un fenotipo più mite e variabile anche all’interno delle famiglie, spesso non viene diagnosticata o può essere diagnosticata erroneamente nella pratica di routine.

La storia familiare può essere indicativa della sindrome di Alport, ma è spesso negativa, in particolare nel caso indice di malattia autosomica recessiva, in quanto entrambi i genitori sono solitamente portatori asintomatici (sebbene possano avere ematuria microscopica su ulteriori indagini). La storia familiare è anche negativa quando la sindrome di Alport legata all’X deriva da una nuova mutazione, che si stima si verifichi nel 10-15% dei casi, e può essere vaga nella malattia autosomica dominante.

Nella sindrome di Alport legata all’X, gli uomini sono in genere più gravemente colpiti rispetto alle donne. Se un maschio è affetto, sua madre è eterozigote tranne nei casi di mutazioni de novo. Precedentemente definiti “portatori”, le donne hanno tipicamente segni della malattia, di solito ematuria microscopica (95% delle femmine), e una percentuale significativa sviluppare proteinuria e malattia renale progressiva che porta a ESRD. Pertanto, il termine “portatore” è entrato in discussione e queste donne dovrebbero essere considerate affette dalla sindrome di Alport legata all’X, tuttavia, con un decorso variabile e solitamente più lieve a causa dell’inattivazione casuale del cromosoma X. Le donne con malattia legata all’X esprimono il cromosoma X normale in circa il 50% delle cellule e la malattia che porta il cromosoma X nell’altro 50% delle cellule. Tuttavia, queste proporzioni possono essere significativamente distorte e le femmine possono essere gravemente colpite se il 90% delle loro cellule renali esprime il cromosoma X mutante. Si stima che dal 15 al 30% delle femmine alla fine sviluppino ESRD, di solito dopo i 40 anni.

Nella malattia autosomica recessiva sia i maschi che le femmine sono ugualmente colpiti. In genere, gli uomini e le donne affetti sviluppano ESRD prima dei 30 anni. La perdita dell’udito e i risultati degli occhi sono comuni. La diagnosi della sindrome di Alport autosomica recessiva nel caso indice di una famiglia richiede un alto indice di sospetto, e spesso è una diagnosi inaspettata rivelata dalla biopsia renale o dai test genetici (vedi sotto).

La sindrome autosomica dominante di Alport è probabilmente più comune di quanto si pensasse in precedenza. Colpisce i membri della famiglia nelle generazioni successive, equamente distribuiti tra uomini e donne. Il corso è altamente variabile tra e all’interno delle famiglie, con ESRD che si verificano già all’età di 19 anni, ma più comunemente dopo l’età di 40-60 anni. Le difficoltà uditive e le manifestazioni oculari sono meno comuni nella malattia dominante, con età avanzata all’inizio e alta variabilità interindividuale.

La sindrome di Alport è un disturbo della membrana basale glomerulare con conseguente ematuria glomerulare. L’ematuria microscopica è solitamente presente dalla nascita e gli episodi di ematuria macroscopica possono svilupparsi nei bambini dopo infezioni respiratorie.

Vari gradi di proteinuria si sviluppano nei bambini maschi e negli adolescenti con malattia legata all’X e nei pazienti con malattia autosomica recessiva, spesso a partire dall’infanzia. La proteinuria può progredire verso la sindrome nefrosica, il che implica una prognosi peggiore. La sindrome nefrosica che si verifica nei fratelli può essere la prima presentazione della sindrome di Alport autosomica recessiva in una famiglia e può essere diagnosticata erroneamente come FSGS familiare (glomerulosclerosi segmentale focale). Le femmine con sindrome di Alport X-linked e gli individui con la forma autosomica dominante possono anche sviluppare proteinuria, ma in genere in età avanzata, e la progressione è molto più lenta.

L’ipertensione è solitamente associata a un progressivo declino della funzionalità renale, che nei pazienti gravemente colpiti inizia nell’adolescenza e si traduce in ESRD prima dei 30 anni di età. L’ESRD si sviluppa in tutti i maschi affetti da malattia legata all’X, ma può essere ritardata fino a dopo i 50 anni di età in alcune famiglie con mutazioni lievi (di solito missense). L’ESRD si verifica anche in tutti i pazienti con malattia autosomica recessiva, spesso prima dei 30 anni di età, nel 15-30% delle donne portatrici di malattia legata all’X, di solito dopo i 40 anni di età, e fino all ‘ 80% dei soggetti con malattia autosomica dominante di età superiore ai 60 anni.

L’ipoacusia neurosensoriale diventa spesso rilevabile nell’adolescenza; non è mai presente dalla nascita. Può progredire verso la sordità in parallelo al decorso della malattia renale, o talvolta molti anni dopo. La perdita dell’udito non è universale e l’assenza di anomalie dell’udito non esclude la diagnosi della sindrome di Alport in un paziente o in una famiglia.

In diversi studi, solo il 50-80% dei maschi con malattia legata all’X e il 20-30% delle femmine eterozigoti hanno riportato perdita dell’udito. Nella sindrome autosomica dominante di Alport la perdita dell’udito è altamente variabile, che si verifica nel 20-68% dei pazienti in diversi rapporti, spesso dopo i 40 anni di età. ma occasionalmente nei bambini. La perdita dell’udito non è specifica per la sindrome di Alport.

È stata riportata una vasta gamma di anomalie oculari, ma le più frequenti e distintive sono il lenticono anteriore e la retinopatia a “punti e macchie”. Le anomalie oculari di solito non sono presenti nei bambini, ma si sviluppano negli adolescenti e nei giovani adulti. La retinopatia consiste in macchie gialle o bianche intorno alla macula, così come cambiamenti pigmentari più periferici, bianchi o scuri. Non influenzano l’acuità visiva.

La retinopatia si trova nel 50-90% degli uomini e circa il 15% delle donne con sindrome di Alport legata all’X, fino al 90% dei pazienti con malattia autosomica recessiva e raramente nella forma autosomica dominante. La retinopatia “Dot and fleck” e il lenticono anteriore, quando presenti, sono considerati patognomonici per la sindrome di Alport.

Il lenticono anteriore è una sporgenza conica dell’aspetto anteriore della lente a causa dell’indebolimento della capsula della lente e può portare a gravi disturbi visivi che richiedono la sostituzione della lente. Il lenticono anteriore si sviluppa nel 20-40% degli uomini con malattia legata all’X e fino all ‘ 80% dei soggetti con malattia autosomica recessiva, ma è raro nelle donne eterozigoti con la forma legata all’X; solo recentemente (nel 2015) è stato riportato in un paziente con sindrome di Alport autosomica dominante.

La malattia aortica può essere una caratteristica della sindrome di Alport grave. Nel 2010 Kashtan et al. ha riportato una serie di cinque maschi con malattia legata all’X e ESRD per età 20 anni che hanno avuto complicanze aortiche in tenera età: Due hanno subito dissezione aortica toracica all’età di 25 e 32 anni, uno ha rotto un aneurisma aortico ascendente all’età di 32 anni, uno ha richiesto la sostituzione della radice aortica e della valvola a causa di grave insufficienza aortica all’età di 23 anni e uno ha avuto una dilatazione asintomatica dell’aorta ascendente e discendente all’età di 21 anni. Ci sono anche casi di rottura dell’aneurisma dell’aorta addominale all’età di 36 anni e rottura dell’aneurisma intracranico all’età di 14 anni in due maschi con sindrome di Alport legata all’X.

Sono state segnalate diverse famiglie con sindrome di Alport legata all’X associata a ipertrofia muscolare e leiomiomi dell’esofago. Le femmine in queste famiglie possono anche avere ipertrofia del clitoride e della vulva. La perdita dell’udito e la cataratta precoce sono comuni in questo disturbo, chiamato sindrome di Alport-leiomiomatosi. È causato dalla delezione contigua delle estremità adiacenti 5 ‘ dei geni alfa-5 e alfa-6 del collagene di tipo 4 (vedi sotto).

Le principali diagnosi differenziali in un bambino con ematuria glomerulare (globuli rossi dismorfici nelle urine) sono la nefropatia sottile della membrana basale (precedentemente chiamata ematuria familiare benigna), la glomerulonefrite postinfettiva e la nefropatia da IgA. La glomerulonefrite postinfettiva si presenta tipicamente come una malattia acuta, che si verifica da 1 a 3 settimane dopo un’infezione da streptococco (anche dopo stafilococco o virale) ed è caratterizzata da ematuria, proteinuria, ipertensione marcata e rapido sviluppo di vari gradi di insufficienza renale. Questo corso è chiaramente diverso dal decorso prolungato della sindrome di Alport.

La nefropatia da IgA può presentarsi nei bambini o negli adolescenti con episodi ricorrenti di macroematuria 1-3 giorni dopo un’infezione delle vie respiratorie superiori o come ematuria microscopica asintomatica con o senza proteinuria, che possono anche essere manifestazioni della sindrome di Alport. La storia familiare è generalmente negativa con la nefropatia da IgA (sono stati riportati alcuni casi familiari) ma spesso positiva con la sindrome di Alport. Come detto sopra, circa il 10-30% dei pazienti con sindrome di Alport non ha membri della famiglia colpiti, sia perché sono il caso indice di malattia autosomica recessiva o perché hanno una nuova mutazione. Una biopsia renale con immunofluorescenza e microscopia elettronica può essere necessaria per differenziare tra IGA-nefropatia e sindrome di Alport (vedi sotto).

Il disturbo più comune nella diagnosi differenziale è la nefropatia della membrana basale sottile (TBMN), che è caratterizzata clinicamente da ematuria microscopica persistente, proteinuria minima o assente, funzione renale stabile e assenza di segni o sintomi extrarenali. Si stima che la TBMN colpisca l ‘ 1% della popolazione generale ed è trasmessa come tratto autosomico dominante. Ematuria microscopica asintomatica si trova in circa il 50% dei membri della famiglia nelle generazioni successive, ma in genere non vi è alcuna storia familiare di ESRD. Tuttavia, sono state segnalate diverse famiglie che hanno sviluppato proteinuria, ipertensione ed ESRD più tardi nella vita; queste famiglie sono ora considerate con sindrome di Alport autosomica dominante.

Quali test eseguire?

Il primo passo nella valutazione di un bambino con ematuria positiva all’astina di livello è l’esame del sedimento urinario da parte del medico. L’affidamento sui risultati dell’astina di livello delle urine è inadeguato perché l’eme dell’astina di livello può essere falso positivo o falso negativo. Se ci sono cinque o più globuli rossi su esame ripetuto, ulteriore workup dipende dal fatto che ci sia una storia familiare di sindrome di Alport confermata e il probando si inserisce in un modello di trasmissione X-linked o autosomica recessiva. Ad esempio, se il probando è un ragazzo con ematuria glomerulare persistente e parenti maschi con sindrome di Alport confermata da parte di sua madre, di solito non sono necessari ulteriori test per stabilire la diagnosi.

Se la storia familiare è vaga o negativa e il probando è un bambino con ematuria asintomatica, le cause non glomerulari di ematuria dovrebbero essere escluse dall’ecografia e dalla raccolta delle urine di 24 ore (o dal rapporto tra calcio e creatinina nelle urine) per cercare l’ipercalciuria. Un rapporto calcio-creatinina di > 0,2 (mg / mg) in un campione di urina spot indica ipercalciuria, che può causare ematuria in assenza di calcoli. Altre cause di ematuria non glomerulare sono la malattia renale policistica (autosomica dominante o recessiva) e la malattia a cellule falciformi o tratto.

Se il probando è un adolescente maschio o un giovane adulto con ematuria, proteinuria e ridotta funzionalità renale ma nessuna o una vaga storia familiare di ESRD, un esame oftalmologico può rivelare retinopatia “a punti e a macchie” e / o lenticono anteriore, che sono considerati specifici per la sindrome di Alport. Tuttavia, un normale esame oculistico non esclude la diagnosi. La perdita dell’udito è suggestiva, ma può verificarsi con altre malattie renali ereditarie e quindi non è diagnostica. L’assenza di perdita dell’udito in famiglia non esclude la diagnosi.

Le nuove linee guida raccomandano test genetici per le mutazioni del collagene di tipo 4 per tutti i pazienti in cui la diagnosi di sindrome di Alport è una possibilità, per facilitare l’identificazione precoce dei bambini e degli adolescenti affetti e dei loro familiari, con l’obiettivo di un trattamento precoce per ritardare la progressione verso l’insufficienza renale. Ciò richiede un alto indice di sospetto, poiché la presentazione della malattia può essere atipica, con storia familiare negativa (vedi sopra), assenza di manifestazioni extrarenali e manifestazione iniziale con sindrome nefrosica piuttosto che ematuria isolata.

La diagnosi molecolare mediante analisi del DNA è offerta da laboratori clinici e di ricerca e rileva l ‘ 80-90% delle mutazioni, ma è costosa. La mancata identificazione di una mutazione non esclude la diagnosi. I pannelli genetici sono in fase di sviluppo per analizzare molti geni contemporaneamente utilizzando la tecnica del “sequenziamento di prossima generazione”, che ridurrà notevolmente i tempi e i costi dei test genetici. Una volta che una mutazione è stata identificata in una famiglia, i test dei membri della famiglia asintomatici e la diagnosi prenatale sono relativamente facili. Il test del DNA può anche fornire informazioni sulla prognosi, perché le mutazioni missense provocano un fenotipo meno grave rispetto a grandi delezioni o mutazioni troncanti.

Se il test genetico non è disponibile e si sospetta la sindrome di Alport legata all’X in un ragazzo, è possibile eseguire una biopsia cutanea con colorazione immunofluorescenza per la catena alfa-5 del collagene di tipo 4. La catena alfa-5 è assente dalla membrana basale epidermica in circa l ‘ 80% dei maschi con sindrome di Alport legata all’X. Circa il 20% dei pazienti maschi di Alport, di solito quelli con mutazioni missense o puntiformi, macchia positiva per la catena alfa-5. Pertanto, la colorazione positiva non esclude la sindrome di Alport, ma l’assenza di colorazione è diagnostica.

La biopsia cutanea con immunofluorescenza è spesso non diagnostica nelle pazienti di sesso femminile e quindi di scarso valore nelle donne. La biopsia cutanea è sempre normale nella sindrome autosomica recessiva di Alport, perché le catene di collagene che portano mutazioni nella sindrome recessiva di Alport (cioè le catene alfa-3 e alfa-4) non sono espresse nell’epidermide.

Se i test di cui sopra sono inconcludenti, una biopsia renale che combina la microscopia ottica con l’immunofluorescenza e la microscopia elettronica consentirà una diagnosi definitiva nella maggior parte dei casi. I risultati della microscopia ottica sono di solito normali nei bambini, ma la glomerulosclerosi focale e l’atrofia tubulare (risultati non specifici) si sviluppano negli adolescenti e nei giovani adulti. Tuttavia, la microscopia elettronica mostra tipicamente aree alternate di assottigliamento e ispessimento della membrana basale glomerulare (GBM), con scissione longitudinale e lamellazione della lamina densa e un contorno esterno irregolare del GBM.

La scissione longitudinale della lamina densa è considerata diagnostica della sindrome di Alport, ma può essere assente nei bambini con malattia precoce. I bambini piccoli possono mostrare solo diradamento diffuso del GBM, con i risultati tipici in via di sviluppo come il GBM si deteriora con l’età.

Se il diradamento diffuso del GBM è l’unico risultato anormale in un campione di biopsia renale, la diagnosi differenziale è tra la sindrome di Alport precoce e la nefropatia sottile della membrana basale (TBMN), due disturbi con prognosi molto diverse. TBMN è spesso una condizione benigna. La colorazione immunofluorescente con anticorpi monoclonali per le catene alfa-3 e alfa-5 del collagene di tipo 4 consentirà spesso la diagnosi corretta: le catene alfa-3 e alfa-5 sono normalmente espresse in TBMN ma sono assenti dal GBM nella maggior parte dei pazienti con sindrome di Alport legata all’X e autosomica recessiva.

I risultati della biopsia renale ultrastrutturale sono variabili nelle donne con malattia legata all’X e vanno dal normale al diradamento diffuso del GBM, all’alternanza di segmenti sottili e spessi, o al fenotipo completo di scissione longitudinale e lamellazione. La scissione diffusa fa presagire una prognosi infausta.

I pazienti con diagnosi accertata di sindrome di Alport e microematuria isolata devono essere monitorati almeno annualmente per lo sviluppo di proteinuria poiché ciò predice la progressione della malattia renale. Un rapporto proteina urina rispetto creatinina > 0,3 indica proteinuria palese. Una volta sviluppata la proteinuria franca, diventa necessario un monitoraggio regolare della pressione arteriosa e della creatinina sierica. Queste raccomandazioni si applicano anche alle donne con malattia legata all’X e agli individui che sono eterozigoti per malattia autosomica recessiva. L’udito e la valutazione oftalmologica devono essere eseguiti al primo segno dei sintomi.

Anche le persone con diagnosi di TBMN in assenza di test genetici devono essere monitorate per lo sviluppo di proteinuria, ipertensione e diminuzione della funzionalità renale, in particolare dopo i 40 anni, perché la TBMN non è sempre benigna e può rappresentare una sindrome di Alport autosomica dominante mal diagnosticata.

Come devono essere gestiti i pazienti con SA?

Fino a poco tempo fa non esistevano linee guida o raccomandazioni specifiche per la gestione dei pazienti con sindrome di Alport. Ciò è cambiato con la pubblicazione nel 2012 di un rapporto del Registro europeo di Alport, che ha raccolto dati su 283 pazienti con sindrome di Alport confermata (maschi con malattia legata all’X o soggetti omozigoti con malattia recessiva) per più di due decenni. Nefrologi pediatrici in Europa hanno trattato pazienti con sindrome di Alport con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI) non appena è stata rilevata proteinuria e talvolta anche nella fase di ematuria isolata, sebbene i bambini fossero di solito normotesi. I dati sono stati presentati al Registro di Alport e la loro analisi ha rivelato un effetto piuttosto drammatico: 109 pazienti non sono stati trattati a causa di una diagnosi ritardata; la loro età media all’inizio della dialisi era di 22 anni, il che è coerente con altri rapporti in letteratura. Se il trattamento con ACEI è stato iniziato per proteinuria franca mentre la funzionalità renale era ancora normale (n = 115), l’ESRD è stato ritardato a un’età mediana di 40 anni e anche l’aspettativa di vita è stata significativamente migliorata. Nessun paziente trattato con ematuria isolata o microalbuminuria (n = 33) ha sviluppato ESRD finora, dopo 1-14 anni di trattamento. Ci sono stati pochissimi effetti indesiderati, sebbene la maggior parte dei soggetti non avesse ipertensione al basale. I risultati di questo studio osservazionale sono rafforzati dal fatto che l’anno di nascita dei pazienti non trattati non era significativamente diverso da quello dei pazienti trattati e l’analisi delle coppie di fratelli con la stessa mutazione ha confermato i risultati complessivi.

Basato su questo ampio studio (310 centri) con lungo follow-up (> 20 anni), la Sindrome di Alport Ricerca Collaborativa, ha emesso la raccomandazione per il trattamento di bambini e adolescenti con sindrome di Alport e proteinuria franca (> 300 mg/giorno) con ACEI (o bloccanti del recettore dell’angiotensina in caso di ACEI intolleranza) per ridurre la proteinuria, per quanto possibile. Il trattamento deve essere preso in considerazione anche per i bambini con microalbuminuria se presentano gravi mutazioni o una storia familiare di ESRD ad esordio precoce. Uno studio randomizzato controllato con placebo è stato condotto in più centri in Germania per valutare gli effetti della terapia ACEI (ramipril), iniziata nella fase di ematuria isolata o microalbuminuria, sulla progressione a proteinuria palese, così come eventuali effetti avversi (ClinicalTrials.gov NCT 01485978). Questo processo dovrebbe essere completato in agosto 2019.

Anche le donne con malattia legata all’X e gli individui eterozigoti per malattia autosomica recessiva devono essere trattati con ACEI o bloccanti del recettore dell’angiotensina se presentano proteinuria pari o superiore a 300 mg / die, ipertensione o ridotta funzionalità renale, sulla base delle osservazioni del Registro europeo di Alport secondo cui questo trattamento può ritardare la progressione a ESRD.

I casi clinici che mostrano un beneficio della ciclosporina non hanno potuto essere confermati da altri studi. A causa del rischio di nefrotossicità l’uso di ciclosporina non è raccomandato per il trattamento della sindrome di Alport.

Gli apparecchi acustici sono utili per i pazienti con perdita dell’udito. I farmaci ototossici devono essere evitati in tutti i pazienti con sindrome di Alport.

La retinopatia Lenticonus e “dot and fleck” sono spesso asintomatiche, ma il lenticonus grave porta a compromissione visiva e può essere necessaria la sostituzione della lente.

Per i pazienti con trapianto renale ESRD è il trattamento di scelta. La sopravvivenza del paziente e del trapianto è simile o migliore rispetto ai pazienti con ESRD a causa di altre cause. La sindrome di Alport non si ripresenta nell’allotrapianto, tuttavia una piccola percentuale (3-5%) dei riceventi dell’allotrapianto svilupperà glomerulonefrite anti-GBM a causa di anticorpi contro la catena alfa-3 o alfa-5 del collagene di tipo 4 del donatore. Questa glomerulonefrite anti-GBM è spesso resistente al trattamento, portando alla perdita dell’innesto nell ‘ 80-90% dei casi. Il rischio di recidiva nei trapianti successivi è molto alto (93% in un rapporto di sintesi). Non è noto il motivo per cui solo pochi pazienti sviluppano questa complicazione, né è possibile prevedere chi ne sarà affetto.

Cosa succede ai pazienti con AS?

La sindrome di Alport è una malattia rara che si verifica in tutto il mondo. Le stime di prevalenza vanno da 1 su 5.000 a 1 su 50.000 nati vivi. È una malattia della membrana basale glomerulare (GBM) causata da mutazione omozigote o eterozigote in uno o, raramente, 2 dei 3 geni che codificano 3 diverse catene alfa di collagene di tipo 4. Questi 3 geni sono COL4A3, COL4A4 e COL4A5.

La TBMN è un disturbo comune con una prevalenza stimata dell ‘ 1% della popolazione generale. È ereditato come tratto autosomico dominante e in molte famiglie, ma non tutte, causato da una mutazione eterozigote in COL4A3 o COL4A4. Non è sempre benigno e l’utilità di questo termine è stata recentemente messa in discussione. Esiste un continuum nella gravità della malattia da TBMN all’estremità più mite, alla sindrome di Alport autosomica dominante e alla sindrome di Alport eterozigote X-linked nel mezzo, alle forme più gravi dello spettro, alla sindrome di Alport autosomica recessiva e X-linked negli uomini.

Fisiopatologia

Il collagene di tipo 4 è un costituente importante delle membrane basali ed è composto da 6 diverse catene proteiche, da alfa-1 a 6. I rispettivi geni sono da COL4A1 a COL4A6. Le catene alfa si autoassemblano in 3 tipi di molecole triple elicoidali, chiamate protomeri di collagene: α1, α1, α2; α3,α4,α5; e α5,α5,α6. Diversi protomeri diventano reticolati per formare la rete di collagene. I protomeri α1, α1, α2 si trovano in tutte le membrane basali, incluso il GBM durante lo sviluppo fetale. I protomeri α3, α4, α5 sono limitati al GBM maturo e ad alcune membrane basali dell’orecchio interno, del polmone, della retina e della lente dell’occhio.

I podociti del glomerulo producono le catene alfa 3-5 per l’incorporazione nel GBM. i protomeri α5, α5, α6 si trovano nelle membrane basali dell’epidermide, nella capsula di Bowman, nei tubuli renali distali e nelle cellule muscolari lisce dell’esofago.

Nei pazienti con sindrome di Alport una mutazione in uno qualsiasi dei 3 geni COL4A3-5 impedisce l’assemblaggio della rete α3,α4,α5. Pertanto la rete α1,α1,α2 fetale persiste nelle membrane basali del glomerulo, dell’orecchio interno, della lente e della retina. La rete di collagene α3,α4,α5 matura è più fortemente reticolata rispetto alla rete α1, α1, α2 e quindi più resistente alla degradazione da proteasi e / o stress meccanico e ossidativo. Questo può spiegare perché il GBM, la coclea e la lente si deteriorano con l’età nella sindrome di Alport. Alcune mutazioni provocano l’accumulazione delle catene difettose o misfolded dell’alfa all’interno dei podociti piombo direttamente alla disfunzione ed al danno del podocyte.

COL4A5 si trova sul cromosoma X e, quando mutato, causa la sindrome di Alport legata all’X. Si trova testa a testa con il gene COL4A6, e quindi grandi delezioni che coinvolgono sia i geni COL4A5 e COL4A6 rappresentano la sindrome di Alport-leiomiomatosi. COL4A3 e COL4A4 si trovano testa a testa sul cromosoma 2. La sindrome recessiva di Alport deriva da mutazioni che coinvolgono entrambi gli alleli di entrambi i geni; queste mutazioni possono essere omozigoti o eterozigoti composti. Sono stati riportati diversi pazienti che hanno mutazioni o varianti in più di uno dei 3 geni collagene-4.

Singole mutazioni eterozigoti in COL4A3 o COL4A4 sono state trovate in molte famiglie con nefropatia sottile della membrana basale (TBMN) ma anche in famiglie con sindrome autosomica dominante di Alport. Non è del tutto chiaro cosa distingue queste mutazioni.

Il background genetico individuale e / o i geni modificatori possono essere responsabili di diversi fenotipi associati a mutazioni eterozigoti di COL4A3 e COL4A4. TBMN è solitamente una condizione benigna e confinata al rene; tuttavia, sono state segnalate alcune famiglie che hanno sviluppato proteinuria, ipertensione ed ESRD in età avanzata (>50 anni). La sindrome autosomica dominante di Alport si distingue dalla TBMN per lamellazione del GBM e sviluppo più comune di ESRD e problemi di udito, anche se spesso in età avanzata rispetto alle forme X-linked e recessive. È importante riconoscere che TBMN a causa di mutazioni COL4A3 e COL4A4 rappresenta lo stato portante per la sindrome di Alport autosomica recessiva. Se tutti i casi di TBMN siano causati da queste mutazioni del gene del collagene non è del tutto chiaro.

Prognosi

Non trattata, l’ESRD è inevitabile per i maschi con sindrome di Alport legata all’X e per tutti i pazienti con malattia autosomica recessiva. L’età in cui ESRD si sviluppa è variabile, ma di solito coinvolge i giovani adulti. Circa il 70% di questi pazienti raggiunge ESRD prima dell’età di 30 anni e il 90-95% prima dell’età di 40 anni (dati provenienti da vari studi di storia naturale, in assenza di trattamento precoce con ACEI). Occasionalmente ESRD si verifica nei bambini o è ritardata fino a dopo i 50 anni di età. L’ESRD ad esordio tardivo si verifica in famiglie con mutazioni missense non troncanti, che provocano un’espressione proteica residua (le loro biopsie renali possono mostrare una colorazione positiva, sebbene ridotta per le catene α3, α4 e α5).

L’ipoacusia, quando presente, diventa evidente per la prima volta nella tarda infanzia e spesso progredisce in parallelo con la malattia renale, ma a volte la sordità non si sviluppa fino a molti anni dopo l’inizio della ESRD.

La prognosi è variabile per le donne con sindrome di Alport legata all’X e per i pazienti con malattia autosomica dominante. La maggior parte delle donne ha ematuria microscopica e, mentre molte rimangono asintomatiche durante la loro vita, fino al 30% sviluppa proteinuria ed ESRD, di solito dopo i 40 anni. La prognosi delle giovani donne non è prevedibile e non è correlata alla gravità della malattia nei parenti maschi affetti. Pertanto questi pazienti hanno bisogno di monitoraggio per lo sviluppo di proteinuria, ipertensione e diminuzione della funzionalità renale, meglio da un nefrologo, per tutta la vita. Questa raccomandazione si applica anche ai pazienti con sindrome di Alport autosomica dominante, ai portatori eterozigoti di malattia autosomica recessiva e agli individui con diagnosi di TBMN senza test genetici.

Come utilizzare team care?

La necessità di consultazioni specialistiche è dettata dalle manifestazioni della malattia. Tutti i pazienti hanno bisogno della cura di un nefrologo, di solito dal momento della diagnosi. I pazienti con problemi di udito devono essere indirizzati a uno specialista ORL (orecchio, naso, gola) e quelli con sintomi visivi indirizzati a un oftalmologo.

I pazienti con una storia familiare di sindrome di Alport devono essere indirizzati per una consulenza genetica prima di considerare la gravidanza in modo che siano pienamente informati sui rischi di avere bambini affetti e sulla possibilità di una diagnosi preimpianto, in particolare se la mutazione specifica nella famiglia è nota.

Nella malattia legata all’X non c’è trasmissione padre-figlio, ma ogni figlia di un maschio affetto sarà influenzata in modo variabile. Ogni prole di una donna affetta ha una probabilità di 50% di ereditare il cromosoma X che causa la malattia. Pertanto, ogni figlio di una femmina “portatrice” ha una probabilità del 50% di avere una malattia legata all’X e ogni figlia ha una probabilità del 50% di essere influenzata in modo variabile.

Nella sindrome autosomica recessiva di Alport la malattia è presente nei fratelli; entrambi i genitori sono eterozigoti per la mutazione e hanno TBMN. Ogni bambino in famiglia ha una probabilità del 25% di avere la sindrome di Alport grave a causa di una mutazione omozigote, una probabilità del 50% di essere eterozigote con TBMN e una probabilità del 25% di avere 2 alleli normali.

Tutti i familiari di pazienti con diagnosi di sindrome di Alport dovrebbero essere incoraggiati a sottoporsi a valutazione al fine di identificare ulteriori soggetti affetti e “portatori”, con l’obiettivo di istituire un trattamento precoce e una consulenza.

La consulenza dietetica è indicata per i pazienti con proteinuria pesante o con funzione renale decrescente, simile ai pazienti con malattia renale in generale. La consulenza e la formazione professionale sono importanti per tutti gli adolescenti e i giovani adulti con malattia progressiva. Il rinvio tempestivo a un centro di trapianto di rene per il trapianto renale preventivo e la selezione appropriata del donatore è obbligatoria per ottenere risultati ottimali.

Esistono linee guida di pratica clinica per informare il processo decisionale?

Le raccomandazioni sulla pratica clinica sono state pubblicate online nel marzo 2012 dalla Alport Syndrome Research Collaborative (pubblicata in Pediatric Nefrology 28:5-11, 2013; DOI 10.1007 / s00467-012-2138-4). Gli autori raccomandano di trattare tutti i pazienti con proteinuria franca (> 300 mg/die) con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEI) indipendentemente dal livello di pressione sanguigna e considerando il trattamento per individui con mutazioni gravi anche prima, cioè dal momento della diagnosi indipendentemente dall’albuminuria. Incoraggiano anche i professionisti a riferire dati de-identificati su trattamenti e risultati al Registro della sindrome di Alport.

Linee guida più complete su test diagnostici, consulenza genetica, monitoraggio di pazienti e familiari, trattamento con ACEI o bloccanti del recettore dell’angiotensina (ARB), trapianto renale e donazione di reni (da portatori) sono stati pubblicati da un gruppo di esperti internazionali nel Journal of the American Society of Nephrology 24:364-375; 2013. In questo articolo gli autori discutono 18 raccomandazioni specifiche, tra cui l’uso di test genetici, quando possibile, come il gold standard per la diagnosi della malattia, la valutazione e il nefrologo di monitoraggio di tutti i pazienti e i vettori dal momento della diagnosi, il trattamento dei maschi con X-linked malattia e tutti i pazienti con malattia autosomica recessiva con ACEI non appena proteinuria franca viene rilevato e, eventualmente, in microalbuminuria palco, e il trattamento di le femmine eterozigoti con X-linked malattia con ACEI se hanno proteinuria o ipertensione. Gli autori mettono anche in guardia contro la donazione di reni da parte di individui eterozigoti a causa del loro rischio di perdita della funzione renale. Se dopo un’accurata valutazione e consulenza una persona eterozigote decide di donare un rene, sia il donatore che il ricevente devono essere trattati con ACEI o ARB dal momento dell’intervento.

Studi clinici e studi

• L’Università del Minnesota mantiene un registro dei trattamenti e degli esiti della sindrome di Alport (ASTOR), che sta reclutando fino a 1000 partecipanti di qualsiasi età con una storia familiare e individuale di sindrome di Alport confermata e funzione renale normale (ClinicalTrials.gov identificatore: NCT00481130, aggiornato a gennaio 2017). L’obiettivo di questo registro è condurre studi di storia naturale e studi terapeutici in bambini e adolescenti con sindrome di Alport. Contatto: Kristi Rosenthal, telefono 612-626-6135, e-mail: [email protected]. L’investigatore principale è il Dr. Clifford Kashtan presso l’Università del Minnesota, Dipartimento di Pediatria. Il sub-investigatore e ‘ la dottoressa Michelle Rheault.

• Un altro studio osservazionale, sponsorizzato da Regulus Therapeutics Inc. attualmente sta reclutando presso più centri negli Stati Uniti, Canada, Australia, Francia, Germania e Regno Unito (ClinicalTrials.gov NCT02136862, aggiornato a maggio 2017). Obiettivo è quello di caratterizzare il tasso di declino della funzione renale nei pazienti con sindrome di Alport confermata età 12 anni o più con EGFR basale 45-90 ml/min./ 1,73 m2. Contatto e-mail è [email protected].

• L’Europeo di Alport Terapia del Registro di sistema è uno studio osservazionale attualmente utilizzati farmaci (ACE-inibitore, AT1-inibitori, statine, spironolattone, paricalcitol) reclutamento di individui di qualsiasi età, con comprovata sindrome di Alport così come portatori di eterozigoti X-linked o autosomica recessiva mutazioni (ClinicalTrials.gov NCT02378805, aggiornamento ottobre 2016). Il ricercatore principale è il Dr. Oliver Gross presso l’Università di Goettingen, Germania. Email di contatto: [email protected]; telefono + 49-551-39 ext 6331.

• Lo studio CARDINAL è uno studio interventistico randomizzato di fase 2/3 che esamina l’efficacia e la sicurezza di Bardoxolone nei pazienti con sindrome di Alport (ClinicalTrials.gov NCT03019185, aggiornato a maggio 2017). Sponsorizzato da Reata Pharmaceuticals Inc., questa prova sta reclutando a siti multipli negli Stati Uniti così come internazionalmente fino a 210 pazienti invecchiano 12-60 anni con sindrome di Alport provata, eGFR 30-90 ml / min / 1.73 m2 e albumina di urina a rapporto di creatinina < 3500 mg / g. Il trattamento randomizzato sarà per 48 settimane e la sicurezza sarà valutata attraverso 100 settimane. Contatto: Hanh Nguyen, telefono 469-442-4754; e-mail [email protected].

• Altri studi clinici possono essere trovati a ClinicalTrials.gov, un database accessibile al pubblico fornito dal National Institutes of Health degli Stati Uniti.

Altre considerazioni

Il codice di diagnosi ICD-10 per la sindrome di Alport è. Q87. 81. I codici per le fasi di malattia renale cronica1 attraverso 5 sono N18. 1 attraverso N18.5. Il codice per la malattia renale allo stadio terminale è N18. 6.