Il modello matematico Alverhag y Martin è un sistema dinamico non lineare costituito da quattro cluster subsystems9. I sottosistemi sono rappresentazioni compartimentali del corpo umano, in cui ogni compartimento rappresenta un organo o un tessuto in cui viene effettuato un importante processo di scambio di massa. I compartimenti sono interconnessi attraverso il flusso sanguigno. Quindi, mediante un bilancio di massa nei compartimenti, ciascuno dei sottosistemi quantifica la concentrazione di un soluto (cioè glucosio, insulina, glucagone o incretine). Una spiegazione dettagliata del sistema e la sua nomenclatura può essere trovato le informazioni supplementari.
Il sistema è un insieme di 28 ODI composto da funzioni continue non lineari. Pertanto, ne consegue che la soluzione del sistema (x(t)) esiste in un dominio \(\mathbb {D}\) finché le condizioni iniziali sono in \(\mathbb {D}\). Come un approccio metodologico in questo lavoro, la soluzione del sistema è rappresentato da uno stato-teoria spazio come il vector:
dove \(x(t)=(x_1(t), x_2(t), \ldots , x_{28}(t))\in \mathbb {D}\subset \mathbb {R}^{28}\) è semidefined positivo, il che significa che non appartiene all’insieme \(\mathbb {R}^{28}_{+}\). Utilizzando la definizione di stato in Eq. (1) , il sistema è definito come:
in cui il campo vettoriale \(F(x(t);\pi , \eta ): \rightarrow \mathbb {R}^{28}\) determina l’evoluzione nel tempo di x(t) a partire condizione iniziale (\(x_{0}\)) nel primo tempo (\(t_{0})\) e \(\pi \in \Pi \subset \mathbb {R}^{46}\) contiene i parametri nelle funzioni di rappresentanza hemodynamical processi, mentre \(\eta \in \)A\(\subset \mathbb {R}^{67}\) contiene i parametri nelle funzioni che rappresenta il tasso metabolico del sistema. I valori dei parametri del sistema in Eq. (2) può essere trovato nelle informazioni supplementari.
Modello di simulazione e inizializzazione
Il modello matematico in Eq. (2) simula con successo la dinamica del glucosio nel sangue di un corpo umano sano dopo infusione endovenosa di glucosio e assunzione orale di glucoso9. Per quanto sopra, un input al sistema è considerato contenente: i) una velocità di infusione endovenosa continua di glucosio (\(r_{IVG}\)), che viene introdotta nel sistema come una velocità di insulina in mg \ (\cdot \)(dL\(\cdot \)min)\(^{-1}\), e (ii) un’assunzione orale di glucosio (\(OGC_{0}\)), che viene introdotta nel sistema in mg ed è collegata al processo di svuotamento gastrico (vedere le informazioni supplementari). L’output del sistema (y) è considerato come \(x_6=G_{PV}\) e \(x_{14}=I_{PV}\), il cui significato riguarda rispettivamente la concentrazione vascolare di glucosio e insulina nei tessuti periferici. L’evoluzione temporale di y viene utilizzata per confrontare la simulazione del modello con i dati clinici in cui le concentrazioni di glucosio e insulina vengono prelevate da un campione di sangue dell’avambraccio del paziente durante un test. Per tutte le simulazioni, il modello in Eq. (2) è stato risolto numericamente utilizzando un passo variabile nella funzione ode45 (Dormand-Prince) di MATLAB18. Il tempo di simulazione è stato definito come la durata dello studio clinico.
Per l’inizializzazione del modello, le condizioni basali \(x^B\) e \(x_0\) sono state calcolate dalle concentrazioni di soluto nello stato di digiuno dei pazienti. La condizione \(x ^ B\) è determinata come la concentrazione media di glucosio a digiuno e insulina dai campioni di sangue raccolti in diversi giorni, questo è \(x_6^B\) e \(x_{14}^B\), rispettivamente. La condizione \(x_0\) è determinata come le concentrazioni di glucosio e insulina a digiuno da un campione di sangue al tempo zero del test clinico; questo è \(x_6(0)\) e \(x_{14}(0)\), rispettivamente. Matematicamente, lo stato di digiuno ha una corrispondenza fisiologica con lo stato stazionario del sistema (\(x^*\)) in Eq. (2), questo è:
quindi, poiché le concentrazioni interstiziali, arteriose e venose sono le stesse allo steady-state, i dati vascolari periferici per \(x^B\) e \(x_0\) sono calcolati dai dati arteriosi o venosi. I restanti 26 componenti di \(x^B\) e \(x_0\) sono ottenuti dalla soluzione dell’Eq. (3).
Tassi metabolici del modello
I sottosistemi descritti nelle informazioni supplementari sono accoppiati dalle funzioni che rappresentano i tassi metabolici del glucosio, dell’insulina, del glucagone e delle incretine. Questi tassi metabolici sono matematicamente modellati come funzioni costanti o lineari dell’accumulo di massa nei compartimenti; o funzioni moltiplicative del tasso basale metabolico. In particolare, i tassi metabolici nel glucosio e nei sottosistemi glucagone sono funzioni moltiplicative con la seguente forma generale:
dove \(r^B\) rappresenta il valore basale del tasso metabolico r, e ogni M è isolato effetto normalizzata concentrazione di glucosio (\(M^G\)), insulina (\(M^I\)) e glucagone (\(M^{\Gamma }\)) normalizzata tasso metabolico (\(r^N=r/r^B\)). Quanto sopra implica che \(M ^ G=M ^ I = M ^ \ Gamma = 1\) quando il glucosio, l’insulina e il glucagone sono basali, quindi \(r=r^B\). Rappresentare le caratteristiche non linearità sigmoidali delle correlazioni di dati biologici, ad eccezione degli effetti isolati che sono stati del sistema in Eq. (2) (cioè, \(M_ {HGP}^I\) e \(M_{HGU}^I\)), tutti gli effetti isolati sono funzioni tangenti iperboliche di alcuni componenti normalizzati dello stato, questo è:
dove \(x^N_i=x_i/x_i^B\) per \(i\in {\{1, 2, \ldots 28\}}\) e \(\eta _{j_1}, \eta _{j_2}, \ldots ,\eta _{j_4} \in H\) con \(j_1, j_2 \ldots j_4 \in \mathbb {N} \le 67\) sono parametri adimensionali. Un elenco contenente i valori nominali dei parametri \ (\eta\) è disponibile nelle informazioni supplementari. Utilizzando questi valori, il sistema in Eq. (2) simula la dinamica del glucosio nel sangue dopo un’infusione endovenosa di glucosio o un’assunzione orale di glucosio in un corpo umano sano9. Per la modellazione matematica della dinamica della glicemia di T2DM, la fisiopatologia di T2DM deve essere emulata modificando il valore dei parametri delle funzioni che rappresentano i tassi metabolici responsabili della caratteristica iperglicemia. Quanto sopra sarà descritto in “Curve fitting”.
Curve fitting
Per decenni, diversi studi hanno identificato i problemi metabolici associati alla progressione di T2DM in esseri umani sani19,20. È stato riscontrato che questi problemi sono legati al metabolismo dei grassi e dei carboidrati19, 20. Il metabolismo di quest’ultimo è l’oggetto di studio in questo lavoro.
Principalmente, la fisiopatologia del T2DM è caratterizzata da19: i) insulino-resistenza, definita come un effetto alterato dell’insulina sull’assorbimento del glucosio da parte dei tessuti periferici, ii) eccessiva produzione di glucosio epatico, dovuta ad una gluconeogenesi accelerata e iii) disfunzione delle cellule \(\beta\), rappresentata da un ridotto rilascio di insulina pancreatica. Quindi, le funzioni matematiche del sistema in Eq. (2) modellando i suddetti tassi metabolici sono: l’effetto dell’insulina nell’assorbimento periferico del glucosio(cioè, \(M_{PGU}^I\)), l’effetto del glucosio, dell’insulina e del glucagone sulla produzione epatica di glucosio (cioè, \(M_{HGP}^{G}\), \(M_{HGP}^{I_{\infty }}\) e \(M_{HGP}^{\Gamma _0}\), rispettivamente), e il rilascio di insulina pancreatica (cioè, \(r_{PIR}\)). Poiché una piccola variazione dei parametri dei tassi metabolici successivi determina una variazione delle concentrazioni di soluto nel modello, nelle sezioni seguenti verrà adottata la terminologia dell’analisi di sensibilità di Khalil21. Pertanto, i tassi metabolici di cui sopra saranno chiamati tassi metabolici sensibili.
In quanto segue, i tassi metabolici sensibili sono stati selezionati per adattarsi ai dati clinici dei pazienti con T2DM. Esplicitamente, il montaggio di \(r_ {PIR}\) è supportato da diversi test clinici in cui viene mostrata una diminuzione della prima fase del rilascio di insulina pancreatica in pazienti con T2DM 22,23,24. Quanto sopra è coerente con la proposta iniziale di indurre una parziale compromissione del rilascio di insulina dal compartimento labil, al fine di ridurre la prima fase del rilascio di insulina nei pazienti con T2DM25. A causa di quanto sopra, le funzioni che rappresentano la prima fase del rilascio di insulina (X e \(P_\infty \)), e la variazione della quantità di labile insulina pronto per essere rilasciato, sono stati studiati da un’analisi di sensibilità, come in Khalil21 per selezionare i parametri che mostra un importante contributo per la sensibilità di una soluzione \(x(t;\eta\pi _0)\). I parametri selezionati sono stati identificati dai dati clinici dei pazienti con T2DM. Il resto dei parametri è rimasto invariato.
Approccio di montaggio statico e dinamico
Per risolvere il problema del montaggio dei parametri, sono necessarie due cose:
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Un insieme di dati clinici in pazienti con T2DM.
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Un metodo matematico per adattare tali dati alla funzione che rappresenta i tassi metabolici sensibili.
La serie di dati clinici utilizzati per il fitting degli effetti isolati è stata ottenuta da test clinici selezionati su pazienti con T2DM. Le condizioni di ciascuno degli articoli selezionati sono coerenti con quelle originariamente considerate per la modellazione matematica in Ref.10. Queste condizioni sono riportate nella Tabella 1. Negli articoli selezionati, i dati clinici sono stati presi da un set \(n_p\) di individui con nessuna altra storia medica significativa rispetto a T2DM. Tuttavia, per il montaggio delle curve, abbiamo utilizzato il valore medio riportato della risposta tessuto/organo ai cambiamenti locali nella concentrazione di soluto dei soggetti \(n_p\). Originariamente, per modellare matematicamente il tasso metabolico \(r_{PIR}\), Grodsky ha ottenuto dati da una risposta graduale del glucosio con il pancreas perfuso isolato in rats25. Poiché è impossibile ottenere questi dati dall’uomo, i parametri selezionati di questo tasso metabolico sono stati identificati utilizzando i dati clinici di un approccio input–output del sistema, in Eq. (2). I dati sono stati presi da un OGTT in DeFronzo et al.26, dove il glucosio plasmatico e la risposta insulinica all’assunzione orale sono stati misurati in nove soggetti T2DM dopo il consumo di 1 g/kg di peso corporeo di glucosio orale.
Il metodo matematico utilizzato per adattare le funzioni ai dati clinici è il minimo quadrato (LSM). In generale, il LSM si trova che la seguente relazione è fulfilled27:
dove z e \(\bar{y}\) sono vettori contenenti n osservazioni, e \(\theta \in \mathbb {R}^{p \times 1}\) è un vettore di p i parametri incogniti del sensibile il tasso metabolico. Per stimare \(\theta\) i valori n di g sono calcolati per tutti z. Quindi, \(\hat {\theta}\) è la stima del vettore di parametri corrispondenti a \(\theta\) che minimizza la somma residua dei quadrati di una funzione oggettiva\(Q (\theta)\) su alcuni possibili vettori di parametri \(\theta \ge 0 \sottoinsieme \Theta\). Gli effetti isolati dei tassi metabolici sensibili sono stati adattati ai dati clinici con un approccio statico del LSM. Successivamente, è stato utilizzato un approccio dinamico dell’LMS per identificare i parametri della funzione \(r_{PIR}\). In quello che segue, verranno descritti entrambi gli approcci.
Nell’approccio statico, i parametri sconosciuti dall’Eq. (5) sono raggruppati come \(\theta =^T\). Il vettore \(\hat{\theta }\) è stimato con un processo iterativo che utilizza la seguente funzione obiettivo:
dove \(y_k\) è dati clinici dei media normalizzata tasso metabolico in pazienti T2DM rispetto il suo valore basale nel Rif.9, e \(z_k\) sono i dati clinici della media della concentrazione di soluto normalizzata prelevata dall’avambraccio. La minimizzazione della funzione obiettivo in Eq. (7) è stato numericamente risolto con la funzione lsqcurvefit del toolbox di ottimizzazione di MATLAB18. L’algoritmo iterativo utilizzato per trovare \ (\hat {\theta}\) era ‘trust-region reflective’ proposto in Li28. Dopo il montaggio, (\(z_k\),\(y_k\)) vengono confrontati graficamente con le funzioni degli effetti isolati montati. Quindi, i valori dei parametri in \(\theta\) sono stati sostituiti dai valori in \(\hat{\theta }\).
Nell’approccio dinamico i parametri selezionati da \(r_{PIR}\) sono stati raggruppati come \(\theta = ^T\) con \(l_1, l_2, \ldots l_6 \in \mathbb {N} \le 67\). Il vettore \(\hat {\theta}\) è stato stimato con un processo iterativo utilizzando la seguente funzione obiettivo:
dove \(y_{1k}\) e \(y_{2k}\) sono i dati clinici ottenuti dalla media di glucosio e di insulina concentrazioni, rispettivamente, preso a \(z_k\) il tempo, pesi \(w_1\) e \(w_2\) sono la media del glucosio basale, e concentrazioni di insulina, rispettivamente; e \(f_1 = x_6(z_k,\theta)\), \(f_2=x_{14} (z_k,\theta )\) sono stati ottenuti dalla simulazione del modello. I dati clinici di cui sopra sono stati presi da DeFronzo et al.26. Il problema LSM in Eq. (8) è stato risolto numericamente utilizzando la funzione fmincon del toolbox di ottimizzazione di MATLAB18 con l’algoritmo iterativo ‘interior-point’. Dopo l’identificazione dei parametri di \(r_ {PIR}\), i valori in \(\theta\) (dall’approccio statico e dinamico) sono stati sostituiti da \(\hat{\theta }\) per emulare la fisiopatologia di T2DM. Di seguito, il modello risultante è chiamato modello T2DM.
Confronto del modello T2DM con dati clinici
Il modello T2DM è stato simulato numericamente per il confronto con un test clinico in T2DM in cui la dinamica della glicemia viene osservata dopo diversi stimoli. Considerando che la via di ingresso del glucosio nel corpo svolge un ruolo essenziale omeostasi globale del glucoso26, il modello T2DM è stato simulato per il seguente test: (i) un programma classificato al glucosio per via endovenosa in infusione test (PGIGI) in considerazione della rapida risposta delle infusioni endovenose, e (ii) un OGTT considerando una dose di 50 g di glucosio (50 g-OGTT), e una dose di 75 g di glucosio (75 g-OGTT) per conto di glucosio nel sangue variazioni dovute al processo di svuotamento gastrico, e gli effetti delle incretine.
I dati clinici utilizzati per confrontare il modello DMT2 con un test PGIGI sono stati ottenuti da Carperntier et al.29. In questo test, il glucosio è stato somministrato per via endovenosa in un totale di 7 soggetti con DMT2(cioè, \(n_p = 7\)). Matematicamente, questo è che il glucosio è stato fornito attraverso \(r_ {IVG}\) mentre \(OGC_0 = 0\). La durata del test è stata di 270 min distribuita come segue: un periodo di campionamento basale è stato considerato come \ (r_ {IVG} = 0\) da 0 a 30 min, dopo questo, i passaggi dell’infusione endovenosa di glucosio sono stati introdotti come \(r_ {IVG}=1, 2, 3, 4, 6\), e 8 mg (dL min)\(^{-1}\) per un periodo di 40 min ciascuno. Le condizioni per la simulazione del modello erano\ (G_{PV}^B=G_{PV} (0)=157.5\) mg dL\ (^{-1}\) e\ (I_ {PV}^B=I_{PV} (0)=13.02\) mU \(\hbox {L}^{-1}\).
I dati clinici utilizzati per confrontare il modello DMT2 con un OGTT sono stati ottenuti da Firth et al.30, e Mari et al.31. In questi test, 50 e 75 g di glucosio orale sono stati consumati da un totale di 13 e 46 soggetti con DMT2, rispettivamente (cioè, \(n_p=13\) o \(n_p = 46\)). Matematicamente, questo è che il glucosio è stato fornito attraverso\ (OGC_0\) mentre \ (r_ {IVG} = 0\). Per l’OGTT, la durata della simulazione è stata di 180 min. Le condizioni per la simulazione del modello erano \ (OGC_0=\) 50.000 mg, \(G_{PV}^B=G_{PV}(0)=185\) mg dL\(^{-1}\), e \(I_{PV}^B=I_{PV}(0)=14\) mU L\(^{-1}\), per il 50 g-OGTT. Inoltre, le condizioni per la simulazione del modello erano \ (OGC_0=\) 75.000 mg, \(G_{PV}^B=G_{PV}(0)=176\) mg dL\(^{-1}\), e \(I_{PV}^B=I_{PV}(0)=11.2\) mU L \(^{-1}\), per il 75 g-OGTT.
La differenza tra i dati clinici, e il modello di simulazione è stato quantificato con le seguenti statistiche espressione:
dove \(S_e=\sum _{i=1}^n(x_6(t_s)-G(t_s))^2\), e G è la concentrazione di glucosio preso dal diabete di tipo 2 pazienti al momento \(t_s\). Tutti i test clinici erano diversi da quelli utilizzati per il montaggio dei parametri.