Mutazione germline BAP1 e tumori melanocitici inattivati BAP1

Che cos’è la proteina-1 associata a BRCA1?

La proteina-1 associata a BRCA1 (BAP1) è una proteina nucleare codificata dal gene soppressore del tumore BAP1 situato sul cromosoma 3 (locus 3p21.1). La proteina BAP1 agisce come un enzima deubiquitinante-rimuovendo l’ubiquitina, un regolatore della degradazione delle proteine-ed è coinvolta in molte funzioni cellulari chiave tra cui:

• Riparazione del DNA
• Deubiquitinazione degli istoni (proteine che “impacchettano” il DNA nei cromosomi)
• Rimodellamento della cromatina (il processo che apre le bobine del DNA per consentire l’espressione genica)
• Trascrizione (il processo che copia il DNA nell’RNA per produrre proteine)
• Regolazione del ciclo cellulare .

Per ulteriori informazioni sui geni associati al melanoma, vedere le pagine DermNet su geni e melanoma, Genetica del melanoma e test genetici per il melanoma.

Chi ottiene la mutazione germline BAP1?

La prevalenza delle mutazioni germinali di BAP1 nella popolazione generale non è nota. Almeno 215 individui affetti da 87 famiglie sono stati riportati in letteratura fino ad oggi (a settembre 2018) .

Che cosa causa la mutazione germline BAP1?

Le mutazioni germinali di BAP1 sono ereditate in un modello autosomico dominante, significante che soltanto un genitore deve portare il gene mutato affinchè il loro bambino erediti la circostanza. Ogni cellula somatica della prole colpita porta un allele mutante BAP1 e un normale allele wild-type. Un’ulteriore mutazione somatica deve essere acquisita nell’allele wild-type affinché la cellula perda la funzione soppressore tumorale BAP1.

L’esatta correlazione genotipo–fenotipo tra la posizione e il tipo di mutazione e il rischio di cancro non è nota . Sono stati riportati alcuni meccanismi di mutagenesi, la maggior parte dei quali si traduce in una proteina troncata .

Non tutte le mutazioni sono dannose per la funzione proteica. Mutazioni significative di BAP1 sono quelle che influenzano la sequenza di localizzazione nucleare, con conseguente ritenzione della proteina nel citoplasma, o il dominio catalitico dell’idrolasi carbossi-terminale dell’ubiquitina, influenzando l’attività deubiquitinizzante .

Quali condizioni sono associate alla mutazione germline BAP1?

Nel 2011 è stata proposta una sindrome da predisposizione ereditaria al cancro in associazione alla mutazione germinale BAP1 . I portatori della mutazione hanno un’alta frequenza di quattro tumori maligni principali; questi sono:

• Mesotelioma maligno (pleurico e peritoneale)
• Melanoma uveale (oculare)
• Melanoma cutaneo
• Carcinoma a cellule renali.

In associazione alla mutazione è stata riportata una vasta gamma di altri tumori, tra cui una maggiore incidenza di:

• Carcinoma basocellulare
• Carcinoma mammario
• Colangiocarcinoma
• Meningioma
• Tumori neuroendocrini
• Carcinoma tiroideo.

Sebbene abbia un sito di legame con la proteina BRCA1, le mutazioni nel gene BAP1 non sono comuni nel cancro al seno associato a BRCA1. Ulteriori studi sono necessari per la conferma.

Il rischio per tutta la vita di sviluppare il cancro in quelli con una mutazione germinale nociva non è noto. Sono necessari ampi studi sulla popolazione per stimare la vera incidenza del cancro in quelli con la mutazione. Nei 215 casi riportati, 60 individui (28%) hanno sviluppato melanoma uveale, 48 mesoteliomi (22%), 38 (18%) melanoma cutaneo e 20 (9%) carcinoma a cellule renali . Tuttavia, le mutazioni germline BAP1 rappresentano solo una piccola percentuale di questi tumori nel complesso; circa l ‘1,6% al 4% dei melanomi uveali, l’ 1-2% del mesotelioma maligno, 0.da 01% a 0,63% del melanoma cutaneo e 1,2% dei carcinomi a cellule renali.

Il cancro nei portatori di mutazione BAP1 è riportato in un’età mediana di esordio più giovane e ha un significato prognostico variabile rispetto alla popolazione generale (tabella 1). Sia la perdita somatica che germinale di BAP1 è associata ad un fenotipo più aggressivo nel melanoma uveale e nel carcinoma a cellule renali , possibilmente più breve sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza specifica del melanoma nel melanoma cutaneo , ma una migliore sopravvivenza globale nel mesotelioma .

Tabella 1: Germinale BAP1 mutazione associata a tumori

Tipo di Cancro	età Mediana di insorgenza di germinale BAP1 mutante (gamma)	età Mediana di insorgenza (popolazione generale)	Frequenza (%) in una coorte di 215 germinale BAP1 positivo alla mutazione pazienti	Prognosi di germinale BAP1 tumori associati
melanoma Uveale	51 (16-72)	62	28	Peggio
mesotelioma Maligno	53 (34-85)	74	22	Migliore
melanoma Cutaneo	45 (21 o 25-72)	58	18	Forse peggio
carcinoma a cellule Renali	47 (36-72)	64	9	Peggio

che Cosa è un BAP1-inattivato melanocitario tumore?

Il tumore melanocitico inattivato da BAP1 è un raro tipo di nevo melanocitico ed è una delle prime e più comuni manifestazioni cliniche della mutazione germinale BAP1. Il tumore è caratterizzato da perdita di espressione di BAP1 sulla colorazione immunoperossidasi; questo è stato descritto per la prima volta da Thomas Wiesner nel 2011 . I tumori melanocitici inattivati BAP1 si verificano in circa il 67-75% dei portatori di BAP1 germinali, in genere dopo la seconda decade di vita . Questi tumori sono stati inizialmente classificati istologicamente come tumori atipici di Spitz a causa delle caratteristiche sovrapposte tra Spitz naevi e melanoma spitzoide, ma a livello molecolare, la perdita di BAP1 e la mutazione BRAF non sono visibili nella maggior parte dei tumori atipici di Spitz.

Nella classificazione OMS dei tumori della pelle dell’Organizzazione Mondiale della Sanità 2018, BAP1-inattivato (4th Ed, 2018), i tumori melanocitici inattivati BAP1 sono classificati come naevus inattivato BAP1 e melanocitoma inattivato BAP1 (se ci sono caratteristiche atipiche) .

Altri nomi includono BAP-oma, Wiesner naevus, tumore intradermico atipico mutante melanocitico BAP1 e proliferazione melanocitica simile al melanoma naevoide.

BAP1-i tumori melanocitici inattivati possono essere sporadici in individui senza la mutazione BAP1 o la sindrome familiare germinale BAP1 .

Quali sono le caratteristiche cliniche del tumore melanocitico inattivato BAP1?

BAP1-i tumori melanocitici inattivati compaiono dalla seconda alla terza decade di vita. Sono papule circoscritte di colore rosa, arancione, marrone chiaro o color pelle, con una dimensione media di 5 mm. Altre caratteristiche includono:

• Una forma a cupola o morfologia peduncolata
• Una somiglianza clinica con nevi dermici
• Da cinque a 50 lesioni per individuo
• Una posizione tipica sul cuoio capelluto e sul tronco.

Tumore melanocitico inattivato BAP1

Quali sono le caratteristiche dermoscopiche del tumore melanocitario inattivato BAP1?

La dermoscopia del tumore melanocitico inattivato da BAP1 non è ben descritta (solo casi riportati).

• Può esserci un’area centrale rosa, senza struttura, con una distribuzione variabile di globuli pigmentati periferici.
• Ci possono essere vasi polimorfi centralmente .
• Alcune lesioni presentano un pattern multicomponente asimmetrico centrale con pattern globulare reticolare periferico, che può riflettere la componente naevus comune adiacente da cui il tumore può evolvere .
• Altre lesioni presentano un’area centrale priva di struttura e biancastra con macchie o macchie irregolari grigio-brunastre e vasi periferici irregolari e lineari .

Dermoscopia del tumore melanocitico inattivato BAP1

Quali sono le caratteristiche istologiche del tumore melanocitario inattivato BAP1?

Un tumore melanocitico inattivato da BAP1 è prevalentemente basato nel derma (figura a), ma può essere combinato con un’area giunzionale adiacente più piccola che ha cellule naevoidi più regolari (che rappresenta una componente comune di naevus).

• I tumori melanocitici inattivati BAP1 sono composti principalmente da grandi melanociti epitelioidi (o spitzoidi) con copioso citoplasma eosinofilo e grandi nuclei vescicolari (figura b, che mostra anche melanociti regolari più piccoli circostanti, e figura c).
• Le caratteristiche dello spitzoide includono una marcata atipia citologica con pleomorfismo nucleare, ipercromatismo e nucleoli predominanti — tuttavia, questi tumori mancano dei corpi Kamino e dei melanociti a forma di fuso, che sono tipicamente osservati nello Spitz naevi .
• Per riflettere lo spettro di atipia dimostrato da tumori cutanei inattivati da BAP1, la terminologia OMS classifica quelli con cellule naevoidi benigne e atipie minime come naevi inattivati da BAP1 e quelli con cellule epitelioidi di grandi dimensioni altamente atipiche e pleomorfismo marcato come melanocitomi BAP1 .
• Vi è una bassa attività mitotica e spesso sono presenti linfociti infiltranti il tumore.

Un tumore melanocitico inattivato da BAP1 è BAP1 negativo (perdita biallelica) e presenta melanociti. Nota c’è una perdita di espressione BAP1 su immunoistochimica (IHC) di melanociti epitelioidi più grandi, mentre i melanociti regolari mantengono l’espressione BAP1 (figura d).

Figura 1. Istopatologia del tumore melanocitico inattivato BAP1

Lesione carente di BAP1. Maschio 14, indietro con una lesione peduncolata. Immagini fornite dal professor Richard Scolyer.

Qual è il potenziale maligno del tumore melanocitico inattivato da BAP1?

La storia naturale del tumore melanocitico inattivato da BAP1 o le caratteristiche fenotipiche o istologiche del melanoma cutaneo primario in questa coorte è molto poco conosciuta. Nonostante l’elevata conta delle lesioni nei pazienti con tumori melanocitici inattivati da BAP1, vi è un basso tasso di melanoma cutaneo . La perdita BAP1 biallelica e la mutazione BRAF non sono sufficienti per lo sviluppo del melanoma . Ci sono state alcune segnalazioni della trasformazione di un tumore melanocitico inattivato da BAP1 a melanoma . A seconda del grado di atipia, le lesioni possono essere classificate come aventi un potenziale maligno incerto. In genere hanno un corso indolente .

Come viene gestito un tumore melanocitico inattivato da BAP1?

Non esistono linee guida prescrittive per la gestione del tumore melanocitico inattivato con BAP1. Qualsiasi tumore melanocitico identificato con BAP1 inattivato deve essere seguito attentamente con imaging dermoscopico digitale sequenziale e asportato se si verifica un cambiamento. Se vengono asportati, l’escissione completa con margini istologicamente chiari è obbligatoria. Si dovrebbe prendere in considerazione la discussione di lesioni con potenziale maligno incerto in una riunione multidisciplinare sul melanoma.

Chi deve essere preso in considerazione per lo screening genetico?

Le indicazioni per i test genetici includono una forte storia personale o familiare delle quattro principali neoplasie maligne, accoppiata a più nevi melanocitici simili a tumori melanocitici inattivati da BAP1 o tumori epitelioidi atipici con caratteristiche spitzoidi sulla patologia .

I pazienti devono essere indirizzati per una consulenza genetica prima della decisione di testare la mutazione genetica. Quando viene chiamato per il test, il medico deve tenere presente che attualmente non esistono piani di sorveglianza del cancro formalizzati per i pazienti diagnosticati come positivi per la mutazione germinale BAP1.

Come viene diagnosticata la mutazione germline BAP1?

Il test per la mutazione comporta il sequenziamento diretto (Sanger) del sangue o del DNA salivare e il sequenziamento diretto del tessuto tumorale. Il tessuto tumorale melanocitico inattivato BAP1 o altro tessuto tumorale può essere sottoposto a screening per la perdita di colorazione nucleare BAP1 su IHC, in quanto è altamente sensibile e specifico . Tuttavia, c’è il rischio di falsi negativi. La perdita di due alleli BAP1 è necessaria affinché il test mostri una completa mancanza di espressione BAP1. Melanocytic naevi in germline BAP1-gli individui mutanti non possono essere carenti di BAP1 sulla colorazione di IHC mentre conservano un allele selvaggio tipo. Le cellule con inattivazione monoallelica avranno colorazione nucleare, ma possono anche mostrare colorazione citoplasmatica per BAP1 se la sequenza di localizzazione nucleare è influenzata . La selezione di un naevus simile a un tumore melanocitico inattivato da BAP1 o un controllo interno positivo può ridurre questo rischio.

Si noti che i naevi carenti di BAP1 possono essere presenti in individui senza la mutazione germinale (a causa di una causa somatica con due colpi limitati al tessuto tumorale). Il test genetico formale è sempre necessario per diagnosticare la mutazione germinale.

Qual è la gestione per il paziente germline BAP1-positivo?

Non esistono linee guida formali o evidence-based per la sorveglianza del cancro per i pazienti con la mutazione germline BAP1. Le raccomandazioni di sorveglianza attualmente proposte includono lo screening per il melanoma uveale, il melanoma cutaneo, il carcinoma a cellule renali e il mesotelioma .

Melanoma uveale

Si raccomanda una revisione annuale con un oculista specializzato nel melanoma uveale, a partire dai 16 anni di età (un’età più giovane può essere presa in considerazione se a un membro della famiglia è stato diagnosticato un melanoma uveale precoce). Alcuni suggeriscono di iniziare lo screening a 11 anni di età, che è di cinque anni più giovane del primo melanoma uveale associato a BAP1 . Lo screening oftalmico semestrale è raccomandato dai 30 anni. L’esame dovrebbe consistere in oftalmoscopia indiretta con pupilla ben dilatata, fotografia del fondo ad ampio campo e ecografia oculare.

Melanoma cutaneo

Un esame cutaneo completo biennale deve essere effettuato da un dermatologo specializzato in melanoma, che comporta una revisione sistematica della fotografia total body a partire dai 18 anni. Si raccomanda l ‘esame dermoscopico digitale sequenziale o l’ escissione di qualsiasi lesione melanocitica simile a un tumore di lieve entità irregolare o inattivata da BAP1. Va inoltre sottolineata la protezione solare.

Carcinoma a cellule renali e mesotelioma

Lo screening annuale deve iniziare tra i 30 e i 55 anni con un esame clinico addominale e respiratorio alla ricerca di masse addominali, distensione, ascite o segni di versamento pleurico.

• Il paziente può avere la possibilità di indagare i sintomi o la sorveglianza dell’imaging asintomatica ogni due anni. L’imaging comporta l’ecografia del torace e del tratto renale e la considerazione della risonanza magnetica (MRI) per indagare sulla malattia pleurica o peritoneale.
• Dopo i 55 anni, considerare l’aggiunta di tomografia computerizzata addome / torace (CT) con contrasto ogni due anni come alternativa alla risonanza magnetica.
• Prendere in considerazione di seguire il protocollo stabilito per la malattia di von Hippel–Lindau, che prevede ecografia addominale / renale annuale e TC o RM ogni due anni .
• Il fumo e l’esposizione all’amianto devono essere evitati.

Quali sono le future opzioni di trattamento per i tumori avanzati correlati a BAP1?

Il beneficio terapeutico dei farmaci mirati a diverse parti del percorso BAP1 è in fase di studio per i tumori mutanti BAP1. Attualmente ci sono studi clinici di fase II e III dell’inibitore dell’istone deacetilasi (HDACi) vorinostat e del potenziatore degli inibitori zeste homolog 2 (EZH2) (ad esempio, tazemetosat) per pazienti con mesotelioma pleurico avanzato e melanoma uveale metastatico. La perdita di BAP1 conduce all’ubiquitinazione anormale dell’istone H2A e all’eccessiva espressione di EZH2, che HDAC ed EZH2 possono contrastare, rispettivamente .

Ringraziamenti

Vorremmo ringraziare la genetista clinica Dr Annabel Goodwin, A / Prof R Max Conway, e Dr Rony Kapoor per la loro discussione su incidenza del cancro e problemi di sorveglianza in questa coorte, e co-autore sulla recente proposta di sorveglianza BAP1 .