LETTERA AL direttore
Necrolytic migratori eritema associato con glucagonoma: un rapporto di 2 casi
Renata Câmara Teixeira; Marcello Menta Simonsen Nico; Anelise Casillo Ghideti
Dipartimento di Dermatologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – São Paulo/SP, Brasile. [email protected]
INTRODUZIONE
La sindrome di glucagonoma è una malattia rara che è associata solitamente con un tumore neuroendocrino sottostante. L’eritema migratorio necrolitico (NME) è stato associato a disturbi da malassorbimento intestinale, cirrosi epatica, pancreatite cronica, malattia infiammatoria intestinale e neoplasie non pancreatiche, ma potrebbe non essere sempre associato a glucagonoma. Nel 1979, Mallinson e colleghi hanno coniato il termine sindrome glucagonoma per descrivere i tumori pancreatici a cellule alfa associati a una caratteristica eruzione cutanea erosiva, definita Eritema migratorio necrolitico da Wilkinson. NME è caratterizzato da un’eruzione anulare irregolare con bordi avanzanti serpiginosi, erosione e croste, con conseguente aspetto scottato. L’eruzione ha una natura ciclica con lesioni concomitanti a diversi livelli di guarigione.
Qui riportiamo due pazienti con NME associati a iperglucagonemia e tumore neuroendocrino.
CASO 1
Questo caso ha coinvolto un uomo brasiliano di 66 anni con una storia di otto anni di lesioni cutanee ricorrenti.
La chirurgia addominale è stata eseguita a causa del cancro del colon otto anni prima della denuncia dermatologica. Ha anche menzionato una significativa storia di alcol. L’esame fisico ha rivelato eritematosi, squamature erosive e macchie incrostate sulla zona genitale e inguinale (Figura 1). Ha anche presentato lesioni simili nelle aree periorali e perioculari associate a cheilite angolare e una lingua rossa depapilata e brillante (Figura 2). Il paziente ha negato i sintomi intestinali e la perdita di peso.
I test di laboratorio hanno mostrato anemia normocitica normocromatica e livelli leggermente elevati di amilasi e lipasi. Il paziente aveva livelli normali di zinco sierico, acido folico, vitamina B12, albumina, globuline, alanina e aspartato tranferasi. Le sierologie dell ‘epatite B e C e dell’ HIV sono risultate negative. È stato osservato un livello elevato di glucosio nel sangue (125 mg/ml). Il livello plasmatico di glucagone del paziente era superiore a 1.280 pg / ml (range di normalità: <60 pg/ml).
Una tomografia computerizzata addominale (CT) ha rivelato un tumore ipervascolarizzato che misura 6,1 x 3,8 cm nel corpo e nella porzione caudale del pancreas e un’assenza di metastasi epatiche. Il paziente è stato quindi sottoposto a una pancreatectomia e le lesioni cutanee sono scomparse una settimana dopo l’intervento.
CASO 2
Un uomo brasiliano di 62 anni è stato indirizzato al nostro dipartimento di dermatologia lamentando due anni di pelle erosa. L’eruzione ha avuto un modello ciclico, con periodi di risoluzione.
Durante un’indagine sulla perdita di peso sei mesi prima, è stata eseguita una TAC e è stato confermato un tumore pancreatico con metastasi epatiche. La rimozione chirurgica del tumore non è stata possibile. Il paziente ha avuto un episodio di trombosi venosa profonda associata ad embolia polmonare due mesi prima di essere indirizzato al nostro reparto in precedenza, e stava prendendo marevan.
L’esame fisico ha rivelato squamature eritematose e placche incrostate, con esulcerazione sui bordi delle lesioni, che coinvolgono l’inguine e le aree genitali (Figura 3) e l’area periorbitale (Figura 4). Ha anche presentato lesioni bollose tese con contenuto purulento e placche eczematose pellagroidi sulla superficie anteriore delle gambe e dei piedi, associate a porpora ed edema (Figura 5). Erano presenti anche cheilite angolare e una lingua rossa depapilata. Oltre ai cambiamenti della pelle, il paziente si lamentava di perdita di peso e diarrea acquosa.
i test di Laboratorio hanno rivelato normocitica normochromic anemia, ipoalbuminemia e aumento dei livelli di amilasi, lipasi, fosfatasi alcalina, gamma-glutamil transferasi, alanina e aspartato transferasi. I livelli plasmatici di glucosio e zinco erano normali. Il livello di glucagone plasmatico a digiuno del paziente è stato di 1.280 pg / ml (range di normalità: < 60 pg / ml) e i livelli di aminoacidi sono diminuiti.
È stata eseguita una biopsia con ago a ultrasuoni di una lesione epatica e l’esame istopatologico e l’immunoistochimica hanno rivelato un tumore neuroendocrino.
L’esame istopatologico di una lesione cutanea purpurica ha mostrato eritrociti extravasati sul derma superficiale e trombo ialino sul lume vascolare di sul derma profondo. Questi risultati sono stati attribuiti al farmaco assunto dal paziente.
È stato proposto un trattamento palliativo con interferone alfa e octreotide LAR, ma il paziente ha presentato un’eruzione eritematosa che è stata attribuita all’interferone alfa. Pertanto, il farmaco incriminato è stato sospeso. L’octreotide LAR, 20 mg / mese, è stato continuato con la completa risoluzione delle lesioni cutanee. Il paziente è stato dimesso e prescritto chemioterapia ambulatoriale.
DISCUSSIONE
Glucagonoma deriva dalle cellule alfa delle isole pancreatiche di Langerhans e può apparire come un adenoma benigno, localizzato delle cellule alfa, o un tumore maligno metastasizzante a crescita lenta. Glucagonoma è associato a manifestazioni cliniche sistemiche sorprendenti, denominate “Sindrome di Glucagonoma.”Le manifestazioni sistemiche della sindrome sono numerose e comprendono diabete mellito, anemia, trombosi venosa, eruzione cutanea (NME), perdita di peso, glossite, cheilite, diarrea, steatorrea e disturbi psichiatrici.
La causa dei cambiamenti cutanei in NME non è chiara. Glucagone di per sé non è stato trovato per essere la causa diretta perché ci sono pazienti che presentano con NME senza tumori neuroendocrini o iperglucagonemia. Tuttavia, la normalizzazione della concentrazione di glucagone mediante chirurgia o analoghi della somatostatina si traduce quasi invariabilmente in una rapida risoluzione delle lesioni cutanee. Inoltre, c’è una recente segnalazione di un caso di NME iatrogena dopo somministrazione endovenosa di glucagone per il trattamento dell’ipoglicemia persistente13 a causa di un insulinoma. Questo caso supporta l’ipotesi del glucagone che porta alle lesioni cutanee. Zinco, acidi grassi essenziali e carenze di aminoacidi sono tutti considerati possibili cause di NME. Tuttavia, non tutti i pazienti con lesioni cutanee presentano questi cambiamenti metabolici e non tutti i pazienti con questi cambiamenti metabolici presentano una risoluzione delle lesioni cutanee dopo l’integrazione di zinco, acidi grassi essenziali o aminoacidi.14
NME è una dermatosi rara che è associata solitamente con un tumore pancreatico sottostante delle cellule dell’isoletta. L’eruzione cutanea può essere la prima manifestazione della malattia e il suo riconoscimento può portare a una diagnosi, come nel caso 1. L’eruzione ha una natura ciclica, con periodi di risoluzione della lesione cutanea, come osservato in entrambi i nostri casi. Le lesioni sono costituite da squamature eritematose e macchie di croste più frequentemente osservate in aree di trauma, come l’inguine, le aree interglutee e genitali. Possono verificarsi lesioni bollose. Cheilite e glossite sono manifestazioni mucose molto comuni. Si osserva comunemente che questi pazienti presentano una storia di trattamenti antibiotici o antifungini senza miglioramenti delle loro condizioni cutanee prima che venga fatta la diagnosi corretta.
Le caratteristiche istopatologiche di NME sono aspecifiche e possono essere osservate in pellagra, eritema acrale necrolitico o carenza di zinco. Le cellule epidermiche vacuolate, pallide, gonfie e la necrosi dell’epidermide superficiale sono caratteristiche (Figura 6). I campioni bioptici dai bordi delle lesioni attive hanno più probabilità di mostrare la caratteristica necrosi epidermica superiore; tuttavia, molti campioni bioptici non hanno caratteristiche tipiche, o addirittura suggestive, di NME. Pertanto, si raccomandano biopsie multiple quando si sospetta questa diagnosi.
I criteri diagnostici della sindrome di glucagonoma sono stati proposti da Stacpole e includono la dimostrazione di un tumore che produce livelli aumentati di glucagone, come rivelato da una colorazione speciale e da un aumento dei livelli circolatori di glucagone. Inoltre, il paziente deve soddisfare almeno uno dei seguenti criteri: (1) eruzione cutanea, (2) diabete mellito e (3) ipoaminoacidemia.
I glucagonomi mostrano prove significative di ipervascolarità, quindi le arteriografie selettive celiache e mesenteriche superiori sono i modi più affidabili per rilevare la neoplasia primaria se la TAC addominale non rivela il tumore. La conferma istopatologica del glucagonoma avviene tramite immunoistochimica, analisi al microscopio elettronico e ibridazione in situ dell’RNA messaggero del glucagone. L ‘assenza di immunoreattività per i trascritti del glucagone o dell’ RNA messaggero del glucagone in un focolaio metastatico può essere dovuta all ‘ eterogeneità tumorale poiché il glucagone non può essere espresso in tutti i focolai metastatici. Questo potrebbe spiegare l’immunoistochimica negativa per il glucagone nel caso 2. Di solito, gli antigeni utilizzati per valutare la differenziazione neuroendocrina dei tumori sono sinaptofisina e cromogranina. Ormoni come insulina, glucagone, polipeptide vasointestinale, somatostatina e polipeptide pancreatico vengono utilizzati per determinare l’ormone predominante prodotto dai tumori. In alcuni casi, i tumori producono più di un ormone.
La prognosi della malattia varia notevolmente in base allo stadio in cui viene diagnosticato il tumore. Al momento della diagnosi, il 50-100% dei pazienti già presenti con malattia metastatica, e una cura è spesso impossibile, come nel caso 2. Il tumore è resistente alla chemioterapia e la malattia metastatica spesso non è suscettibile di resezione chirurgica9. Tuttavia, poiché questo tumore a cellule insulari è a crescita lenta, è possibile una sopravvivenza prolungata (più di 20 anni) e nella malattia metastatica, la maggior parte delle cause di morte sembra non essere correlata al tumore.17
È possibile un trattamento palliativo di successo con analoghi della somatostatina a lunga durata d’azione,22,26 e/o interferone alfa. L’integrazione con zinco, aminoacidi e acidi grassi essenziali sembra essere utile in alcuni casi.12,14
Il paziente nel caso 1 era una sfida diagnostica. Al momento della diagnosi erano presenti solo lesioni cutanee e alterazioni della mucosa. In questo caso, il dermatologo era responsabile della diagnosi del tumore pancreatico nella fase curabile della malattia.
Nel caso 2, non è stato possibile eseguire una resezione chirurgica del tumore, quindi solo un miglioramento delle lesioni cutanee era fattibile.
Descriviamo due casi che hanno illustrato buoni risultati di lesioni cutanee in due diverse situazioni: il caso 1 era un paziente con una diagnosi precoce e una malattia curabile e il caso 2 era un paziente con un tumore metastatico. Entrambi i pazienti hanno presentato una risoluzione delle lesioni cutanee dopo l’inizio del trattamento.
1. Kovacs RK, Korom I, Dobozy A, Farkas G, Ormos J, Keminy L. Eritema migratorio necrolitico. J Cutan Pathol. 2006;33:242-5.
2. Echenique-Elizondo M, Lizarduy IM. Glucagonoma and necrolytic migratory erythema. Rev Esp Enferm Dig. 2005;6:455-7.
3. Schanz S, Schaefer J, Fierlbeck G. Image of the month. Gastroenterology 2005;129:1816.
4. Technau K, Renkl A, Norgaeur J, Ziemer M. Necrolytic migratory erythema with myelodysplastic syndrome without glucagonoma. Eur J Dermatol. 2005;15:110-2.
5. Marco PB, Miljkovic J, Zemljic TG. Necrolytic migratory erythema associated with hyperglucagonemia and neuroendocrine hepatic tumor. Acta Dermatoven APA. 2005;14:161-6.
6. Kitamura Y, Sato M, Hatamochi A, Yamazaki S. Necrolitc eritema migratorio senza glucagonoma associato all’epatite B. Eur J Dermatol. 2005;15:49-51.
7. Nofal AA, Nofal E, Attwa E,El-Assar O, Assaf M. Eritema acrale necrolitico: una variante dell’eritema migratorio necrolitico o un’entità distinta? International Journal of dermatology 2005; 44: 916-21.
8. Pujol RM, Wang CYE, el-Azhary RA, Su WPD, Gibson LE, Schroeter L. Eritema migratorio necrolitico: studio clinico-patologico di 13 casi. Rivista internazionale di Dermatologia. 2004;43:12-8.
9. van Beek AP, Haas ERM, van Vloten WA, Lips CJM, Roijers JFM, Dijk MRCv. La sindrome glucagonoma e l’eritema migratorio necrolitico: una rassegna clinica. European journal of endocrinology. 2004;151:531-7.
10. Echenique-Elizondo M, Valls AT, Orue JLE, Lizarduy IM, Aguirre JI. Sindrome di glucagonoma e pseudoglucagonoma. Giornale del pancreas, 2004; 5: 179-85.
11. Alexander EK, Robinson M, Staniec M, Dluhy RG. Infusione periferica di aminoacidi e acidi grassi per il trattamento dell’eritema migratorio necrolitico nella sindrome di glucagonoma. Endocrinologia clinica. 2002;57:827-31.
12. Mullans EA, Cohen PR. nechema migratorio necrolitico iatrogeno: un caso clinico e una revisione dell’eritema migratorio necrolitico associato a nonglucagonoma. Rivista dell’Accademia Americana di Dermatologia. 1998; 38:866-73.
13. Sinclaie SA, Reynolds NJ. Eritema migratorio necrolitico e deficit di zync. Rivista britannica di Dermatologia.1997;136:783-85.
14. Delaporte E, Catteau B, Piette F. Eruzione necrolitica migratoria simile all’eritema in carenza di zinco associata a malattia epatica alcolica. Rivista britannica di Dermatologia. 1997;137:1027-28.
15. Wermers RA, Fatourechi V, Kvols LK. Spettro clinico di iperglucagonemia Associatocon tumori neuroendocrini maligni. Mayo Clin Proc. 1996;71:1030-38.
16. Wern \ mers RA, Fatourechi V, Wynne AG, Kvols LK, Lloyd RV. La sindrome di Glucagonoma. Caratteristiche cliniche e patologiche in 21 pazienti. Medicina. 1996;75:53-63.
17. el Darouty M, Abu el Ela M. Eritema migratorio necrolitico senza Glucagonoma in pazienti con malattia epatica. J Am Acad Dermatol. 1996;1092-3.
18. Bencini PL, Vigo GP, Caputo R. Eritema migratorio necrolitico senza glucagonoma in un paziente dipendente dall’eroina. Dermatologia. 1994;189:72-4.
19. I nostri servizi sono a vostra disposizione. Eritema migratorio necrolitico senza glucagonoma: il ruolo degli acidi grassi essenziali alimentari. Rivista britannica di Dermatologia.1992;125:460-62.
20. Wilkinson SM, Carthwright PH, Allen C, Reeves S, Alexander L, Byrne JPH. Eritema migratorio necrolitico: associazione con tumore neuroendocrino con secrezione predominante di insulina. Rivista britannica di Dermatologia. 1990;123:801-05.
21. Rosenbaum A, Flourie B, Chagnon S, Blery M, Modigliani R. Octreotid (SMS201-995) nel trattamento del glucagonoma metastatico: Relazione di un caso e revisione della letteratura. Digestione. 1989;42:116-20.
22. Govea JR, Holm A, Aldrete JS. Risposta dei glucagonomas all’escissione chirurgica e alla chemioterapia. Relazione di due casi e revisione della letteratura. Il chirurgo americano. 1989;55:523-27.
23. van der Loss TLJM, Lambrecht ER, Lambers JCCA. Trattamento efficace dell’eritema migratorio necrolitico correlato a glucagonoma con dacarbazina. Rivista dell’Accademia Americana di Dermatologia. 1987;16:468-72.
24. Vandersteen PR, Scheithauer BW. Glucagonoma syndrome. A clinicopathologic, immunocytochemical, and ultrastructural study. Journal of the American Academy of Dermatology. 1985;12:1032-39.
25. Elsborg L, Glenthoj A. Effect of Somatostatin in Necrolytic Migratory Erythema of Glucagonoma. Acta Med Scand. 1985;218:245-9.
26. Doyle JA, Schroeter AL, Rogers RS 3rd. Hyperglucagonemia and necrolotic migratory erythema in cirrhosis-possible pseudoglucagonoma syndrome. Br J Dermatol. 1979;100:581-7.
27. Il suo nome deriva dal latino “Higgins GA”, “Higgins GA”, “Ortega LG”, et al. Eritema migratorio necrolitico, che si presenta come candidosi, a causa di un glucagonoma pancreatico. Cancro.1979;44:558-63.