OMIM Entry – # 158000 – MONILETHRIX; MNLIX

TESTO

Un segno numerico (#) viene utilizzato con questa voce a causa di prove che monilethrix è causato da mutazione eterozigote nei geni cheratina corteccia dei capelli KRTHB1 (KRT81; 602153), KRTHB6 (KRT86; 601928), e KRTHB3 (KRT83; 602765).

Gli individui con monilethrix hanno capelli normali alla nascita, ma entro i primi mesi di vita sviluppano capelli fragili e fragili che tendono a fratturarsi e producono vari gradi di alopecia distrofica. Nelle forme più lievi, sono coinvolte solo le regioni occipitali del cuoio capelluto; tuttavia, nelle forme gravi possono essere coinvolte anche le sopracciglia, le ciglia e i capelli sessuali secondari. L’ipercheratosi follicolare con predilezione per il cuoio capelluto, la nuca e le superfici estensori del braccio e delle cosce è anche un risultato caratteristico in questi pazienti. L’esame microscopico leggero è diagnostico e rivela nodi ellittici di spessore normale e costrizioni intermittenti (internodi) in cui i capelli si rompono facilmente. Ci può essere un miglioramento spontaneo con il tempo, specialmente durante la pubertà e la gravidanza, ma la condizione non si risolve mai completamente (riassunto di Zlotogorski et al., 2006).

Una forma autosomica recessiva di ipotricosi congenita simile a monilethrix (vedi 607903) è causata dalla mutazione nel gene DSG4 (607892). Il quadro clinico della monilethrix autosomica recessiva è più grave della forma dominante, con alopecia più estesa del cuoio capelluto, del corpo e degli arti e un’eruzione papulare che coinvolge le estremità e la regione periumbilicale (Zlotogorski et al., 2006).

Il termine monilethrix deriva dalla parola latina per collana e dal greco per capelli (Schweizer, 2006).

Salamon e Schnyder (1962) hanno esaminato i risultati clinici in 4 famiglie svizzere precedentemente segnalate che segregavano monilethrix autosomica dominante.

L’ipotricosi può essere la manifestazione presentante. Il grado di ipotricosi è variabile da paziente a paziente e di volta in volta nello stesso individuo. L’ipercheratosi perifollicolare è una caratteristica costante. Microscopicamente, i capelli sono in rilievo. La bordatura è il risultato di un restringimento periodico dell’albero con nodi separati di circa 0,7 mm (It et al., 1984).

L’espressione di monilethrix è variabile; nei casi lievi, i capelli distrofici possono essere confinati all’occipite, ma gli individui più gravemente colpiti hanno una perdita di capelli quasi totale. In alcuni casi, la perdita di capelli persiste per tutta la vita; in altri, la ricrescita di capelli apparentemente normali può verificarsi nell’adolescenza o, temporaneamente, in gravidanza. Healy et al. (1995) ha esaminato il fenomeno della bordatura in questo disturbo. Era stato dimostrato che la periodicità non è diurna e che non è sincrona nei follicoli indipendenti. Nei casi lievi, è necessaria un’attenta ispezione per confermare la presenza di alcuni tipici peli di perline. Cheratosi follicolare e, in alcune famiglie (Heydt, 1963), sono associati difetti delle unghie. Gli studi al microscopio elettronico di alberi di capelli colpiti hanno mostrato difetti nella struttura microfibrillare della corteccia del fusto del capello e ciuffi amorfi di materiale ricco di cisteina in entrambe le regioni nodali e internodali. Quindi, i geni per le proteine strutturali del fusto del capello sono stati considerati candidati per difetti causali in monilethrix. Le principali proteine strutturali dei capelli sono le cheratine “dure” relativamente ricche di cisteina, che si trovano anche nell’unghia.

Winter et al. (2000) ha riportato una famiglia francese di 3 generazioni con ereditarietà autosomica dominante di monilethrix. Il probando ha mostrato ipotricosi diffusa e onicodistrofia a partire dai 2 mesi di età. L’esame microscopico dei capelli ha mostrato capelli distrofici tipicamente in rilievo o corti. Aveva anche cheratosi pilaris. All’età di 11 anni, aveva ancora ipotricosi con ricrescita parziale. Suo padre affetto aveva ipotricosi moderata con meno capelli perline. I membri della famiglia più colpiti hanno avuto ipotricosi dopo lo spargimento dei capelli iniziali e quindi hanno sviluppato una crescita dei capelli variabile individualmente. L’analisi genetica ha identificato una mutazione eterozigote nel gene KRT86 (601928.0006).

Van Steensel et al. (2015) ha riportato un fratello e una sorella olandesi (pazienti 3 e 4) e un ragazzo belga (paziente 5) che avevano monilethrix e mutazioni nel gene KRT81 (vedi GENETICA MOLECOLARE). Il fratello di 27 anni aveva capelli fragili e alopecia e si lamentava di “pelle ruvida” sulle braccia e sulle gambe fin dall’infanzia. L’esame dermoscopico ha mostrato evidenti bordature di fusti di capelli, che è stato confermato dalla microscopia ottica. Aveva ipercheratosi follicolare del collo, braccia, gomiti e cosce. Sua sorella minore aveva un fenotipo più lieve che coinvolge calvizie occipitale con bordatura dei suoi capelli rimanenti, così come una leggera ipercheratosi follicolare sui gomiti. I loro genitori riferito avevano i capelli normali, ma non erano disponibili per l ” esame, e la loro nonna materna è stato detto di aver avuto i capelli piuttosto corti. Il ragazzo belga di 2 anni, la cui madre e sua sorella gemella erano anche colpite, aveva alopecia occipitale con capelli corti e fragili rimanenti, e mostrava anche ipercheratosi follicolare. L’esame dermoscopico del ragazzo e di sua madre ha rivelato bordatura coerente con la diagnosi di monilethrix.

Spence et al. (1979) ha pubblicato un riassunto dei dati di collegamento da 30 membri testati di 1 famiglia. I casi più noti sono di origine europea, ma un pedigree indiano (Bajaj et al., 1978) e un pedigree arabo (Schaap et al., 1982) sono stati descritti. Quest’ultimo pedigree conteneva una parentela con entrambi i genitori colpiti. Dei 8 fratelli interessati, alcuni potrebbero essere omozigoti, ma ‘ discriminazione di 2 fenotipici distinti groups…is non ovvio.’

Renwick e Izatt (1988) hanno analizzato 2 parenti scozzesi non correlati. L’unico punteggio lod positivo è stato con il locus Ig (0.42 a theta = 0.15). Spence et al. (1979) ha trovato punteggi lod debolmente positivi con PI (107400), che è strettamente legato a Ig (147100) su 14q.

Come le citocheratine (vedi 139350), le cheratine dei capelli hanno forme acide e basiche. (Le cheratine accoppiate formano eterodimeri, che a loro volta si condensano per formare filamenti intermedi.) Almeno una cheratina acida dei capelli umani (601077) mappa al cluster del gene della cheratina di tipo I a 17q12-q21 e almeno una cheratina di base dei capelli (148040) mappa al cluster di tipo II corrispondente a 12q13 (Rogers et al., 1995).

In 2 famiglie con monilethrix autosomica dominante, Healy et al. (1995) ha escluso il legame con il cluster di geni della cheratina di tipo I su 17q, ma ha dimostrato che il disturbo è strettamente legato al cluster di cheratina di tipo II su 12q, dove si trovano i geni per le cheratine di base dei trichociti. Il punteggio lod massimo combinato per il collegamento a D12S96 era 12.27 a theta = 0.0. Gli autori hanno notato che questa era la prima mappatura di un disturbo primario dei capelli umani e la prima evidenza che implicava un difetto delle cheratine “dure” di capelli e unghie nella malattia. Una famiglia studiata da Healy et al. (1995) è stata una famiglia scozzese segnalato più volte dal 1910 (Cranston Low, 1910; Tomkinson, 1932; Alexander e Grant, 1958). La seconda famiglia era apparentemente non correlata e di origine irlandese. Cheratosi follicolari erano presenti sull’occipite e, in alcuni casi, sugli arti. Inoltre, 5 casi avevano unghie distrofiche, tra cui koilonychia, scissione lamellare e fragilità.

Utilizzando marcatori microsatelliti che fiancheggiano i cluster del gene della cheratina a 17q12-q21 e 12q11-q13, Stevens et al. (1996) ha dimostrato il legame in un pedigree monilethrix alla regione del cromosoma 12 contenente il cluster di cheratina di tipo II. In 2 nuove famiglie, Birch-Machin et al. (1997) similmente ha mappato monilethrix al tipo II ammasso del gene della cheratina a 12q13. In una delle famiglie, la malattia è stata espressa in 4 casi su 12 solo come cheratosi follicolare del collo, dei gomiti e delle ginocchia, senza evidenza clinica o storica di anomalie dei capelli; nonpenetrance in un vettore obbligato è stata osservata anche in quel parente.

Winter et al. (1997) ha identificato una mutazione glu413-to-lys (E413K; 601928.0001) nel gene della cheratina della corteccia dei capelli di tipo II hanno chiamato HB6 in una famiglia britannica di 4 generazioni con monilethrix precedentemente collegato a 12q13, così come in 3 pazienti monilethrix isolati non correlati. In una famiglia francese di 3 generazioni con monilethrix di un fenotipo più mite e variabile, hanno rilevato un’altra mutazione puntuale eterozigote nello stesso codone di acido glutammico di HB6 (E413D; 601928.0002). Queste mutazioni sono state la prima prova diretta per il coinvolgimento delle cheratine dei capelli nella malattia dei capelli.

Winter et al. (1998) ha dichiarato che un sondaggio delle 5 famiglie monilethrix e 4 singoli pazienti studiati nel loro laboratorio ha rivelato che i pazienti portatori della mutazione HB6 più prevalente, E413K (601928.0001), hanno invariabilmente sviluppato ipotricosi distrofica e ipercheratosi follicolare nella regione occipitale e nella nuca entro il primo anno dopo la nascita. Di norma, queste condizioni persistevano nell’età adulta e un miglioramento essenziale della crescita dei capelli rappresentava una scoperta insolita. In tutti i casi, i capelli moniliformi potrebbero essere facilmente diagnosticati con un esame microscopico leggero. Al contrario, è stata osservata una marcata variazione fenotipica intrafamiliare della malattia in quei pedigree in cui i membri affetti mostravano la mutazione HB6 E413D, la mutazione HB1 E413K (602153.0001) o la mutazione HB1 E402K (602153.0002).

Van Steensel et al. (2005) ha studiato 3 pazienti con monilethrix, identificando una mutazione in KRTHB3 in 1 (E407K; 602765.0001), una mutazione in KRTHB6 in un altro (E402K; 601928.0003) e nessuna mutazione in KRTHB1, KRTHB3 o KRTHB6 nel terzo paziente. Gli autori hanno notato che il residuo interessato in KRTHB3, glu407, è equivalente a glu402 nei geni KRTHB1 e KRTHB6 (vedere 602153.0002 e 601928.0003, rispettivamente), che è un hotspot per le mutazioni che causano monilethrix.

In una famiglia consanguinea turca con monilethrix, inclusi 11 membri affetti da oltre 3 generazioni, Celep et al. (2009) ha eseguito un’analisi del linkage e ha ottenuto un punteggio lod massimo di soli 1,7 (theta = 0,0) al marcatore D12S390, rispetto al massimo previsto calcolato per i genotipi simulati di 4,6. Lo screening dell’esone 7 del gene KRTHB6 ha rivelato eterozigosi per la mutazione E402K (601928.0003) in tutti i membri della famiglia affetti. Gli autori hanno sottolineato le difficoltà di mappare un disturbo eterozigote in un paese con un alto tasso di consanguineità.

In una famiglia olandese (pazienti 3 e 4) e in una famiglia belga (paziente 5) con monilethrix, van Steensel et al. (2015) ha analizzato i geni KRT81, KRT83 e KRT86 e ha identificato l’eterozigosi per la mutazione E407K precedentemente riportata in KRT83 (602765.0001) in membri affetti della famiglia belga, così come una diversa mutazione missense nel gene KRT83 nei sibs olandesi colpiti (E418K; 602765.0002). Notando che la variazione di E418K in KRT83 è equivalente alle mutazioni associate a monilethrix precedentemente riportate nei geni KRT86 (E413K; 601928.0001) e KRT81 (E413K; 602153.0001), gli autori hanno concluso che la variante E418K era probabilmente patogena. Van Steensel et al. (2015) ha anche analizzato i geni 3 in una grande famiglia venezuelana di 4 generazioni (pazienti 1 e 2) con monilethrix e ha identificato mutazioni in 2 dei geni: una sostituzione L409P nel gene KRT86 che si è segregata completamente con la malattia, così come una variante R408C di significato poco chiaro in KRT81 che è stata trovata in 2 individui affetti e in 2 individui non affetti. Inoltre, gli autori hanno identificato una mutazione de novo L410P nel gene KRT86 in un ragazzo francese di 5 anni affetto (paziente 6).